Дексамед и Ультибро Бризхалер

Шок различного генеза; отек головного мозга (при опухоли головного мозга, черепно-мозговой травме, нейрохирургическом вмешательстве, кровоизлиянии в мозг, энцефалите, менингите, лучевом поражении); астматический статус; тяжелые аллергические реакции (отек Квинке, бронхоспазм, дерматоз, острая анафилактическая реакция на лекарственные препараты, переливание сыворотки, пирогенные реакции); острые гемолитические анемии, тромбоцитопения, острая лимфобластная лейкемия, агранулоцитоз; тяжелые инфекционные заболевания (в сочетании с антибиотиками); острая недостаточность коры надпочечников; острый круп; заболевания суставов (плечелопаточный периартрит, эпикондилит, стилоидит, бурсит, тендовагинит, компрессионная невропатия, остеохондроз, артриты различной этиологии, остеоартроз).

Длительная поддерживающая терапия нарушений бронхиальной проходимости у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, облегчающая симптомы и снижающая количество обострений.

Индивидуальный. При парентеральном применении вводят в/в медленно струйно или капельно (при острых и неотложных состояниях); в/м. В течение суток можно вводить от 4 до 20 мг дексаметазона 3-4 раза. Продолжительность парентерального применения обычно составляет 3-4 дня, затем переходят на поддерживающую терапию пероральной формой. В остром периоде при различных заболеваниях и в начале лечения дексаметазон применяют в более высоких дозах. При достижении эффекта дозу снижают с интервалом в несколько дней до достижения поддерживающей дозы или до прекращения лечения.

Применяют ингаляционно не более 1 раза/сут.

Для кратковременного применения по жизненным показаниям - повышенная чувствительность к дексаметазону.

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к гликопирронию, индакатеролу.

Не рекомендуется одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими другие бета₂-адреномиметики длительного действия или м-холиноблокаторы длительного действия.

С осторожностью

Сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы (ИБС /в т.ч. нестабильная стенокардия/, острый инфаркт миокарда /в т.ч. в анамнезе/, артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QT_c /QT скорректированный >0.44 с/); судорожные расстройства; тиреотоксикоз; сахарный диабет; синдром врожденного удлинения интервала QT; одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, макролиды, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные, в т.ч. астемизол, терфенадин, эбастин), препаратов для общей анестезии из группы барбитуратов; при гиперреактивности на действие бета₂-адреномиметиков; закрытоугольная глаукома; нарушения функции печени тяжелой степени; заболевания, сопровождающиеся задержкой мочи, нарушения функции почек тяжелой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1.73 м²), включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую проведения гемодиализа (применение препарата возможно только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск).

Со стороны эндокринной системы: снижение толерантности к глюкозе, стероидный сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко-Кушинга (в т.ч. лунообразное лицо, ожирение гипофизарного типа, гирсутизм, повышение АД, дисменорея, аменорея, миастения, стрии), задержка полового развития у детей.

Со стороны обмена веществ: повышенное выведение ионов кальция, гипокальциемия, повышение массы тела, отрицательный азотистый баланс (повышенный распад белков), повышенное потоотделение, гипернатриемия, гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: делирий, дезориентация, эйфория, галлюцинации, маниакально-депрессивный психоз, депрессия, паранойя, повышение внутричерепного давления, нервозность или беспокойство, бессонница, головокружение, вертиго, псевдоопухоль мозжечка, головная боль, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, брадикардия (вплоть до остановки сердца); развитие (у предрасположенных пациентов) или усиление выраженности хронической сердечной недостаточности, изменения на ЭКГ, характерные для гипокалиемии, повышение АД, гиперкоагуляция, тромбозы. У больных с острым и подострым инфарктом миокарда - распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани, что может привести к разрыву сердечной мышцы; при интракраниальном введении - носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, панкреатит, стероидная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный эзофагит, кровотечения и перфорация ЖКТ, повышение или снижение аппетита, метеоризм, икота; редко - повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.

Со стороны органа зрения: задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления с возможным повреждением зрительного нерва, склонность к развитию вторичных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз, трофические изменения роговицы, экзофтальм.

Со стороны костно-мышечной системы: замедление роста и процессов окостенения у детей (преждевременное закрытие эпифизарных зон роста), остеопороз (очень редко - патологические переломы костей, асептический некроз головки плечевой и бедренной кости), разрыв сухожилий мышц, стероидная миопатия, снижение мышечной массы (атрофия).

Дерматологические реакции: замедленное заживление ран, петехии, экхимозы, истончение кожи, гипер- или гипопигментация, стероидные угри, стрии, склонность к развитию пиодермии и кандидозов.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд кожи, анафилактический шок.

Эффекты, связанные с иммунодепрессивным действием: развитие или обострение инфекций (появлению этого побочного эффекта способствуют совместно применяемые иммунодепрессанты и вакцинация).

Местные реакции: некроз тканей.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекция верхних дыхательных путей; часто - назофарингит, инфекция мочевыводящих путей, синусит, ринит.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность. Во время проведения пострегистрационных исследований - ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ: часто - гипергликемия и сахарный диабет.

Психические нарушения: нечасто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; редко - парестезия.

Со стороны органа зрения: нечасто - глаукома.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ИБС, мерцательная аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, боль в ротоглотке, першение в горле; нечасто - носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, кариес зубов; нечасто - сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэнтерит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь/зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в мышцах и костях; мышечный спазм, боль в конечностях, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - обструкция мочевого пузыря, задержка мочи.

Общие реакции: часто - лихорадка, боль в грудной клетке; нечасто - периферические отеки, усталость. Во время проведения пострегистрационных исследований - дисфония.

ГКС. Подавляет функции лейкоцитов и тканевых макрофагов. Ограничивает миграцию лейкоцитов в область воспаления. Нарушает способность макрофагов к фагоцитозу, а также к образованию интерлейкина-1. Способствует стабилизации лизосомальных мембран, снижая тем самым концентрацию протеолитических ферментов в области воспаления. Уменьшает проницаемость капилляров, обусловленную высвобождением гистамина. Подавляет активность фибробластов и образование коллагена.

Ингибирует активность фосфолипазы А₂, что приводит к подавлению синтеза простагландинов и лейкотриенов. Подавляет высвобождение ЦОГ (главным образом ЦОГ-2), что также способствует уменьшению выработки простагландинов.

Уменьшает число циркулирующих лимфоцитов (T- и B-клеток), моноцитов, эозинофилов и базофилов вследствие их перемещения из сосудистого русла в лимфоидную ткань; подавляет образование антител.

Дексаметазон подавляет высвобождение гипофизом АКТГ и β-липотропина, но не снижает уровень циркулирующего β-эндорфина. Угнетает секрецию ТТГ и ФСГ.

При непосредственной аппликации на сосуды оказывает вазоконстрикторный эффект.

Дексаметазон обладает выраженным дозозависимым действием на метаболизм углеводов, белков и жиров. Стимулирует глюконеогенез, способствует захвату аминокислот печенью и почками, повышает активность ферментов глюконеогенеза. В печени дексаметазон усиливает депонирование гликогена, стимулируя активность гликогенсинтетазы и синтез глюкозы из продуктов белкового обмена. Повышение содержания глюкозы в крови активизирует выделение инсулина.

Дексаметазон подавляет захват глюкозы жировыми клетками, что приводит к активации липолиза. Однако вследствие увеличения секреции инсулина происходит стимуляция липогенеза, что приводит к накоплению жира.

Оказывает катаболическое действие в лимфоидной и соединительной ткани, мышцах, жировой ткани, коже, костной ткани. Остеопороз и синдром Иценко-Кушинга являются главными факторами, ограничивающими длительную терапию ГКС. В результате катаболического действия возможно подавление роста у детей.

В высоких дозах дексаметазон может повышать возбудимость тканей мозга и способствует понижению порога судорожной готовности. Стимулирует избыточную продукцию хлористоводородной кислоты и пепсина в желудке, что способствует развитию пептической язвы.

При системном применении терапевтическая активность дексаметазона обусловлена противовоспалительным, противоаллергическим, иммунодепрессивным и антипролиферативным действием.

Комбинированное лекарственное средство для ингаляций.

Гликопирроний и индакатерол вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, взаимно усиливая бронходилатирующий эффект друг друга за счет различного механизма действия, направленного на различные виды рецепторов. Поскольку плотность расположения м-холинорецепторов и β₂-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях различается, бета₂-адреномиметики более эффективны для бронхорелаксации периферических дыхательных путей, в то время как м-холиноблокаторы оказывают более выраженный эффект в отношении центральных дыхательных путей. Таким образом, комбинация м-холиноблокатора и бета₂-адреномиметика способствует оптимальной бронходилатации на всем протяжении нижних дыхательных путей человека.

Гликопирроний - ингаляционный м-холиноблокатор длительного действия, предназначенный для поддерживающей терапии нарушений бронхиальной проводимости у пациентов с ХОБЛ. Нервная регуляция бронхоконстрикции обеспечивается парасимпатической нервной системой, таким образом, холинергическая стимуляция является ключевым компонентом обратимого нарушения бронхиальной проходимости при ХОБЛ. Механизм действия гликопиррония основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (м_1-5). Известно, что только подтипы м_1-3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопирроний обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении м₁- и м₃-рецепторов по сравнению с м₂-рецепторами. Это приводит к быстрому развитию терапевтического эффекта после ингаляции, что подтверждено клиническими исследованиями. Бронходилатирующий эффект гликопиррония после ингаляции сохраняется более 24 ч. Продолжительность его действия после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации препарата в легких, что подтверждается более длительным Т_1/2 препарата после ингаляционного применения, по сравнению с в/в введением.

Индакатерол - селективный бета₂-адреномиметик ультрадлительного действия (в течение 24 ч при однократном применении). Фармакологическое действие бета₂-адреномиметиков, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3',5'-АМФ (цАМФ). Повышение содержания цАМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом β₂-адренорецепторов; стимулирующее действие препарата на β₂-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на β₁-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем на β₃-адренорецепторы. После ингаляции индакатерол оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее действие. Селективность индакатерола сходна с селективностью формотерола. После ингаляции индакатерол оказывает местное бронходилатирующее действие. В изолированных бронхах человека индакатерол оказывает быстрое и длительное действие.

Связывание с белками плазмы - 60-70%. Проникает через гистогематические барьеры. В небольшом количестве выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется в печени.

T_1/2 составляет 2-3 ч. Выводится почками.

После ингаляции препарата, содержащего данную комбинацию, среднее время достижения C_max гликопиррония бромида и индакатерола в плазме крови составляли 15 мин и 5 мин соответственно.

После ингаляции гликопирроний быстро всасывается и достигает C_max в плазме крови через 5 мин. Около 90% системной экспозиции гликопиррония приходится на всасывание в легких, и 10% на всасывание в ЖКТ. Абсолютная биодоступность гликопиррония после ингаляции оценивается в 40% от доставляемой дозы. На фоне регулярных ингаляций (1 раз/сут) C_ss гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. Экспозиция гликопиррония в равновесном состоянии была в 1.4-1.7 раз выше, чем после первой ингаляции. C_max гликопиррония в равновесном состоянии (при ингаляции в рекомендуемой дозе 1 раз/сут) и концентрация гликопиррония в плазме крови непосредственно перед приемом очередной дозы равны 166 пг/мл и 8 пг/мл соответственно. После в/в введения V_ss составил 83 л и V_z - 376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции (V_z/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение его после ингаляции. In vitro связывание гликопиррония с белками плазмы крови человека составляет 38-41% при концентрации 1-10 нг/мл. Указанные концентрации как минимум 6 раз превышают С_max в равновесном состоянии при применении в дозе 50 мкг 1 раз/сут. In vitro было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (M9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония. Гидролиз до M9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Т.к. исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, а вклад М9 в циркуляцию был минимальным (4% от C_max и AUC гликопиррония) после в/в введения, предполагается, что М9 образуется из фракции действующего вещества, поступившей через ЖКТ после ингаляции путем пресистемного гидролиза и/или при "первом прохождении" через печень. После ингаляции или в/в введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (≤0.5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% доставляемой дозы. Выведение гликопиррония почками достигает 60-70% общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями - с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз/сут однократно и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17.4 до 24.4 л/ч. Выведение гликопиррония почками обусловлено активной канальцевой секрецией. До 23% дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония бромида в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный Т_1/2 более продолжителен после ингаляции (33-57 ч), чем после в/в (6.2 ч) или перорального введения (2.8 ч). Характер выведения позволяет предположить длительное всасывание абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции. У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, а также выведение почками гликопиррония в равновесном состоянии повышались пропорционально дозе в диапазоне от 50 мкг до 200 мкг.

Индакатерол. Среднее время достижения C_max индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении препарата 1 раз/сут. C_ss вещества в крови достигается в течение 12-15 дней применения препарата. При ингаляции препарата в дозе от 60 до 480 мкг (доза, доставляемая в легкие) с частотой 1 раз/сут в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по значению AUC препарата на 1-й и 14-й или 15-й дни, составляет от 2.9 до 3.8. После в/в введения объем распределения в терминальной фазе (V_z) индакатерола составлял 2361-2557 л, что указывает на значительное распределение препарата. Связывание с белками плазмы крови человека in vitro составляет примерно 95%. При приеме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки и составляет приблизительно 1/3 суточной AUC препарата. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидроксилированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N-дезалкилирования. Изофермент UGT1A1 является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина (P-gp). Количество неизмененного индакатерола, выделяющегося почками, составляет менее 2.5% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0.46-1.2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18.8-23.3 л/ч, очевидно, что его выведение почками незначительное (приблизительно 2-5% системного клиренса). При приеме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник: в неизмененном виде (54% дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% дозы). Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного T_1/2 в диапазоне от 45.5 до 126 ч. Эффективный T_1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 52 ч, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12-15 дней). AUC индакатерола в равновесном состоянии повышалась пропорционально доставляемой дозе в диапазоне от 120 до 480 мкг. Системная экспозиция индакатерола увеличивается пропорционально повышению дозы (от 150 до 600 мкг). Системная экспозиция препарата обусловлена его всасыванием как в легких, так и в ЖКТ.

Применение данной комбинации при беременности возможно только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникают ли гликопирроний и/или индакатерол в грудное молоко у человека. Однако и индакатерол, и гликопирроний (включая его метаболиты) были обнаружены в молоке лактирующих животных. Учитывая это обстоятельство, применение комбинации у кормящих грудью женщин допустимо, только если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для ребенка.

C осторожностью следует применять при паразитарных и инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) - простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый), системный микоз; активный и латентный туберкулез. Применение при тяжелых инфекционных заболеваниях допустимо только на фоне специфической терапии.

С осторожностью следует применять в течение 8 недель до и 2 недель после вакцинации, при лимфадените после прививки БЦЖ, при иммунодефицитных состояниях (в т.ч. СПИД или ВИЧ-инфекция).

С осторожностью следует применять при заболеваниях ЖКТ: язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагите, гастрите, острой или латентной пептической язве, недавно созданном анастомозе кишечника, неспецифическом язвенном колите с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулите.

С осторожностью следует применять при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в т.ч. после недавно перенесенного инфаркта миокарда (у больных с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и вследствие этого разрыв сердечной мышцы), при декомпенсированной хронической сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, гиперлипидемии), при эндокринных заболеваниях - сахарном диабете (в т.ч. нарушении толерантности к углеводам), тиреотоксикозе, гипотиреозе, болезни Иценко-Кушинга, при тяжелой хронической почечной и/или печеночной недостаточности, нефроуролитиазе, при гипоальбуминемии и состояниях, предрасполагающих к ее возникновению, при системном остеопорозе, миастении, остром психозе, ожирении (III-IV степени), при полиомиелите (за исключением формы бульбарного энцефалита), открыто- и закрытоугольной глаукоме.

До начала и во время проведения терапии ГКС необходимо контролировать общий анализ крови, уровень гликемии и содержание электролитов в плазме.

При интеркуррентных инфекциях, септических состояниях и туберкулезе необходимо одновременное проведение антибиотикотерапии.

Вызванная дексаметазоном относительная надпочечниковая недостаточность может сохраняться в течение нескольких месяцев после его отмены. Учитывая это, при стрессовых ситуациях, возникающих в указанный период, гормональную терапию возобновляют с одновременным назначением солей и/или минералокортикоидов.

При внезапной отмене дексаметазона, особенно в случае предшествующего применения в высоких дозах, возникает так называемый синдром отмены (не обусловлен гипокортицизмом), проявляющийся анорексией, тошнотой, заторможенностью, генерализованными мышечно-скелетными болями, общей слабостью. После отмены дексаметазона в течение нескольких месяцев может сохраняться относительная недостаточность коры надпочечников. Если в этот период возникают стрессовые ситуации, назначают (по показаниям) на время ГКС, при необходимости в сочетании с минералокортикоидами.

В период лечения требуется контроль АД, водно-электролитного баланса, картины периферической крови и уровня гликемии, а также наблюдение окулиста.

У детей во время длительного лечения необходимо тщательное наблюдение за динамикой роста и развития. Детям, которые в период лечения находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины.

Не следует применять одновременно с другими препаратами, содержащими бета-адреномиметики длительного действия или м-холиноблокаторы длительного действия.

Данная комбинация не рекомендована для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

Перед началом терапии у пациентов в возрасте до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

При появлении признаков, свидетельствующих о развитии аллергической реакции, в частности, ангионевротического отека (включая затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица, крапивницу, кожную сыпь), препарат необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.

При применении бета₂-адреномиметиков длительного действия для лечения бронхиальной астмы возрастает риск возникновения серьезных нежелательных явлений, связанных с бронхиальной астмой, в т.ч. летального исхода.

Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с закрытоугольной глаукомой.

При ингаляции бета₂-адреномиметиков в высоких дозах возможно повышение концентрации глюкозы в плазме крови. При применении у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При возникновении головокружения следует отказаться от управления транспортными средствами и выполнения потенциально опасных видов деятельности.

При одновременном применении с антипсихотическими средствами, букарбаном, азатиоприном возникает риск развития катаракты; со средствами, оказывающими антихолинергическое действие - риск развития глаукомы.

При одновременном применении с дексаметазоном снижается эффективность инсулина и пероральных гипогликемических препаратов.

При одновременном применении с гормональными контрацептивами, андрогенами, эстрогенами, анаболическими стероидами возможны гирсутизм, угревая сыпь.

При одновременном применении с диуретиками возможно усиление выведения калия; с НПВС (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой) - повышается частота возникновения эрозивно-язвенных поражений и кровотечений из ЖКТ.

При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами возможно ослабление антикоагулянтного эффекта.

При одновременном применении с сердечными гликозидами возможно ухудшение переносимости сердечных гликозидов из-за дефицита калия.

При одновременном применении с аминоглутетимидом возможно уменьшение или угнетение эффектов дексаметазона; с карбамазепином - возможно уменьшение действия дексаметазона; с эфедрином - повышение выведения дексаметазона из организма; с иматинибом - возможно уменьшение концентрации иматиниба в плазме крови вследствие индукции его метаболизма и повышения выведения из организма.

При одновременном применении с итраконазолом усиливаются эффекты дексаметазона; с метотрексатом - возможно усиление гепатотоксичности; с празиквантелом - возможно уменьшение концентрации празиквантела в крови.

При одновременном применении с рифампицином, фенитоином, барбитуратами возможно ослабление эффектов дексаметазона вследствие повышения его выведения из организма.

Циметидин или другие ингибиторы переносчиков катионов. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев циметидин, ингибитор переносчиков органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония, повышал экспозицию гликопиррония на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении гликопиррония бромида с циметидином или другими ингибиторами переносчиков катионов.

М-холиноблокаторы. Не рекомендуется одновременный прием с лекарственными препаратами, содержащими М-холиноблокаторы длительного действия.

Бета-адреноблокаторы. Поскольку бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или препятствовать действию бета₂-адреномиметиков, данную комбинацию не рекомендуется применять одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли) при отсутствии веских причин для их совместного применения. При необходимости применения обоих классов препаратов, предпочтение следует отдавать кардиоселективным бета-адреноблокаторам с соблюдением осторожности.

Препараты, удлиняющие интервал QT. Как и при применении других бета₂-адреномиметиков, следует соблюдать осторожность при применении данной комбинации у пациентов, получающих ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT, в связи с возможностью потенцирования эффекта любого из вышеперечисленных средств относительно продолжительности интервала QT. При применении препаратов, способных удлинять интервал QT, повышается риск развития желудочковой аритмии.

Симпатомиметические препараты. Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как при монотерапии, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития НЯ. Не рекомендуется одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими другие бета₂-адреномиметики длительного действия.

Препараты, вызывающие гипокалиемию. Одновременное применение с производными метилксантина, ГКС или диуретиками, вызывающими гипокалиемию, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую бета₂-адреномиметиками.

Взаимодействие на уровне изофермента CYP3A4 и мембранного переносчика Р-гликопротеина. Было изучено взаимодействие индакатерола со специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, такими как кетоконазол, эритромицин, верапамил и ритонавир. Одновременное применение индакатерола с верапамилом привело к повышению AUC в 1.4-2 раза и повышению C_max в 1.5 раза. При применении индакатерола с эритромицином отмечалось увеличение AUC в 1.4-1.6 раза и C_max в 1.2 раза. Сочетанное ингибирование Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4 при применении мощного двойного ингибитора кетоконазола приводило к увеличению AUC и C_max в 2 и 1.4 раза соответственно. При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (ингибитором изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина), отмечалось увеличение AUC в 1.6-1.8 раз, однако C_max оставалось неизменным. В совокупности полученные данные позволяют предположить, что системный клиренс находится под влиянием варьирования активности P-гликопротеина и изофермента CYP3A4, при этом двукратное увеличение AUC, вызванное применением двойного мощного ингибитора кетоконазола, отражает влияние максимального двойного ингибирования. Степень увеличения экспозиции в результате лекарственного взаимодействия не вызывает опасений в плане безопасности на основании опыта применения индакатерола в клинических исследованиях продолжительностью более 1 года в дозе 600 мкг (двукратное превышение максимальной рекомендованной дозы).

Исследования in vitro показали, что при экспозиции, достигаемой в клинической практике, индакатерол имеет незначительный потенциал для развития лекарственного взаимодействия с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма.