Дексаметазон и Экватор

Со стороны эндокринной системы: заместительная терапия первичной и вторичной (гипофизарной) надпочечниковой недостаточности, врожденная гиперплазия надпочечников, подострый тиреоидит и тяжелые формы послелучевого тиреоидита.

Ревматические заболевания: ревматоидный артрит (включая ювенильный хронический артрит) и внесуставные поражения при ревматоидном артрите (легкие, сердце, глаза, кожный васкулит).

Системные заболевания соединительной ткани, васкулиты и амилоидоз(в составе комбинированной терапии): системная красная волчанка (лечение полисерозитов и поражений внутренних органов), синдром Шегрена (лечение поражений легких, почек и головного мозга), системный склероз (лечение миозитов, перикардита и альвеолита), полимиозиты, дерматомиозиты, системные васкулиты, амилоидоз (заместительная терапия при надпочечниковой недостаточности), склеродермия.

Заболевания кожи: пемфигоид, буллезный дерматит, герпетиформный дерматит, эксфолиативный дерматит, экссудативная эритема (тяжелые формы), узелковая эритема, себорейный дерматит (тяжелые формы), псориаз (тяжелые формы), лишай, фунгоидные микозы, отек Квинке, бронхиальная астма, контактный дерматит, атопический дерматит, сывороточная болезнь, аллергический ринит, лекарственная болезнь (повышенная чувствительность к лекарственным препаратам), крапивница после переливания крови, системные иммунные заболевания (саркоидоз, височный артериит).

Заболевания глаз: пролиферативные изменения в орбите (эндокринная офтальмопатия, псевдоопухоли), симпатическая офтальмия, иммуносупрессивная терапия при трансплантации роговицы.

Заболевания желудочно-кишечного тракта: язвенный колит (тяжелые обострения), болезнь Крона (тяжелые обострения), хронический аутоиммунный гепатит, реакция отторжения после трансплантации печени.

Заболевания крови: врожденная или приобретенная острая чистая апластическая анемия, аутоиммунная гемолитическая анемия, вторичные тромбоцитопении у взрослых, эритробластопения, острый лимфобластный лейкоз (индукционная терапия), миелодиспластический синдром, ангиоиммунобластная злокачественная Т-клеточная лимфома (в комбинации с цитостатиками), пластоцитома (в комбинации с цитостатиками), анемия после миелофиброза с миелоидной метаплазией или лимфоплазмацитоидной иммуноцитомы, системный гистиоцитоз (системный процесс).

Заболевания почек: первичный и вторичный гломерулонефрит (синдром Гудпасчера), поражения почек при системных заболеваниях соединительной ткани (системная красная волчанка, синдром Шегрена), системные васкулиты (обычно в сочетании с циклофосфамидом), гломерулонефрит при узелковом полиартериите, синдром Чарга-Штраусса, гранулематоз Вегенера пурпура Шонляйна-Геноха, смешанная криоглобулинемия, поражения почек при артериите Такаясу, интерстициальный нефрит, иммуносупрессивная терапия после трансплантации почек, индуцирование диуреза или уменьшение протеинемии при идиопатическом нефротическом синдроме (без уремии) и при поражении почек на фоне системной красной волчанки.

Злокачественные заболевания: паллиативная терапия лейкемии и лимфомы у взрослых, острая лейкемия у детей, гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях.

Другие показания: туберкулезный менингит с субарахноидальной блокадой (в сочетании с адекватной противотуберкулезной терапией), трихиноз с неврологическими или миокардиальными проявлениями.

• артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная терапия).

Препарат Экватор показан в качестве заместительной терапии у взрослых пациентов с адекватным контролем АД на фоне одновременного приема амлодипина и лизиноприла в указанных дозах.

Дозы устанавливаются индивидуально для каждого пациента, в зависимости от характера заболевания, ожидаемой продолжительности лечения, переносимости препарата и реакции пациента на проводимую терапию.

Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет от 0.5 мг до 9 мг/сут.

Обычная поддерживающая доза - от 0.5 мг до 3 мг/сут.

Минимально эффективная суточная доза – 0.5-1 мг.

Максимальная суточная доза - 10-15 мг.

Суточную дозу можно разделить на 2-4 приема.

После достижения терапевтического эффекта дозу постепенно уменьшают (обычно на 0.5 мг каждые 3 дня до достижения поддерживающей дозы).

При длительном применении высоких доз внутрь, препарат рекомендуется принимать во время еды, а в промежутках между приемами пищи необходим прием антацидов. Продолжительность применения дексаметазона зависит от характера патологического процесса и эффективности лечения и составляет от нескольких дней до нескольких месяцев и более. Лечение прекращают постепенно (в конце назначают несколько инъекций кортикотропина).

• при бронхиальной астме, ревматоидном артрите, язвенном колите - 1.5-3 мг/сут.;
• при системной красной волчанке - 2-4.5 мг/сут.;
• при онкогематологических заболеваниях - 7.5-10 мг.

Для лечения острых аллергических заболеваний целесообразно комбинировать парентеральное и пероральное применение: 1 день - 4-8 мг парентерально; 2 день - внутрь, 4 мг 3 раза в день; 3, 4 день - внутрь, 4 мг 2 раза в день; 5, 6 день - 4 мг/сут., внутрь; 7 день - отмена препарата.

Дозирование у детей

Детям (в зависимости от возраста) назначают 2.5-10 мг/м² площади поверхности тела/сут., разделив суточную дозу на 3-4 приема.

Диагностические пробы при гиперфункции коры надпочечников

Короткий 1-мг дексаметазоновый тест: 1 мг дексаметазона внутрь в 11.00.; забор крови для определения кортизола сыворотки в 8.00 на следующий день.

Специальный 2-дневный тест с 2 мг дексаметазона: 2 мг дексаметазона внутрь каждые 6 ч в течение 2 дней; собирается суточная моча для определения концентарции 17-гидроксикортикостероидов.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза - 1 таблетка препарата Экватор ежедневно, в одно и то же время, запивая достаточным количеством воды.

Экватор показан только тем пациентам, для которых подобранные оптимальные поддерживающие дозы амлодипина и лизиноприла составляют:

для препарата Экватор таблетки 5 мг + 10 мг - 5 мг амлодипина и 10 мг лизиноприла,

для препарата Экватор таблетки 5 мг + 20 мг - 5 мг амлодипина и 20 мг лизиноприла,

для препарата Экватор таблетки 10 мг + 20 мг - 10 мг амлодипина и 20 мг лизиноприла.

Экватор , таблетки, 5 мг + 20 мг показан только тем пациентам, у которых оптимальная поддерживающая доза амлодипина и лизиноприла составляет 5 мг и 20 мг соответственно.

При необходимости коррекции дозы можно рассмотреть целесообразность подбора дозы отдельных компонентов.

Максимальная суточная доза препарата Экватор - 1 таблетка.

Экватор , таблетки, 10 мг + 20 мг показан только тем пациентам, у которых оптимальная поддерживающая доза амлодипина и лизиноприла составляет 10 мг и 20 мг соответственно.

Максимальная суточная доза препарата Экватор - 1 таб.

Максимальные суточные дозы активных веществ при монотерапии: амлодипина - 10 мг, лизиноприла - 40 мг.

При развитии артериальной гипотензии в начале терапии препаратом Экватор : при развитии артериальной гипотензии пациенту следует лечь на спину, приостановить прием препарата и обратиться к врачу. Транзиторная артериальная гипотензия обычно не требует отмены препарата, однако следует оценить необходимость снижения дозы. При необходимости подбора дозы следует применять лекарственные препараты амлодипин и лизиноприл раздельно.

Если пациент забыл принять таблетку препарата Экватор , то следует подождать до времени следующего приема и принять препарат в обычной дозе. Не следует принимать двойную дозу для возмещения пропущенной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Для определения оптимальной начальной и поддерживающей дозы для пациентов с почечной недостаточностью необходимо титровать дозы и определить режим дозирования в индивидуальном порядке, применяя отдельно лизиноприл и амлодипин. Во время терапии препаратом Экватор следует контролировать функцию почек, а также содержание калия и натрия в сыворотке крови. В случае ухудшения функции почек следует отменить препарат Экватор и назначить терапию корректно подобранными дозами отдельных компонентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Возможна задержка выведения амлодипина у пациентов с нарушениями функции печени. Четкие рекомендации в отношении дозы препарата Экватор в таких случаях не установлены, поэтому пациентам с нарушениями функции печени препарат следует назначать с осторожностью. Для определения оптимальной начальной и поддерживающей дозы для пациентов с печеночной недостаточностью необходимо титровать дозы и определить режим дозирования в индивидуальном порядке, применяя отдельно лизиноприл и амлодипин. Начинать лечение следует с более низких доз, соблюдая осторожность.

Дети и подростки (до 18 лет). Безопасность и эффективность препарата Экватор у детей и подростков не установлены.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью. В клинических исследованиях не выявлены связанные с возрастом изменения эффективности или профиля безопасности амлодипина и лизиноприла. Для определения оптимальной поддерживающей дозы необходимо определять режим дозирования в индивидуальном порядке, применяя отдельно лизиноприл и амлодипин.

• для кратковременного применения по "жизненным" показаниям единственным противопоказанием является гиперчувствительность.

Для внутрисуставного введения: предшествующая артропластика, патологическая кровоточивость (эндогенная или вызванная применением антикоагулянтов), внутрисуставной перелом кости, инфекционный (септический) воспалительный процесс в суставе и периартикулярные инфекции (в т.ч. в анамнезе), а также общее инфекционное заболевание, выраженный околосуставной остеопороз, отсутствие признаков воспаления в суставе (так называемый "сухой" сустав, например, при остеоартрозе без синовита), выраженная костная деструкция и деформация сустава (резкое сужение суставной щели, анкилоз), нестабильность сустава как исход артрита, асептический некроз формирующих сустав эпифизов костей.

С осторожностью:

• паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) - простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый) системный микоз; активный и латентный туберкулез. Применение при тяжелых инфекционных заболеваниях допустимо только на фоне специфической терапии;
• поствакцинальный период (период длительностью 8 нед до и 2 нед после вакцинации), лимфаденит после прививки БЦЖ;
• иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД или ВИЧ-инфицирование);
• заболевания желудочно-кишечного тракта: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагит, гастрит, острая или латентная пептическая язва, недавно созданный анастомоз кишечника, язвенный колит с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулит;
• заболевания сердечно-сосудистой системы, в т.ч. недавно перенесенный инфаркт миокарда (у больных с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и вследствие этого - разрыв сердечной мышцы), декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, гиперлипидемия;
• эндокринные заболевания - сахарный диабет (в т.ч. нарушение толерантности к углеводам), тиреотоксикоз, гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга;
• тяжелая хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, нефроуролитиаз;
• гипоальбуминемия и состояния, предрасполагающие к ее возникновению;
• системный остеопороз, миастения gravis, острый психоз, ожирение (III-IV ст.), полиомиелит (за исключением формы бульбарного энцефалита), открыто- и закрытоугольная глаукома.

Для внутрисуставного введения: общее тяжелое состояние пациента, неэффективность (или кратковременность) действия 2 предыдущих введений (с учетом индивидуальных свойств применявшихся ГКС).

• повышенная чувствительность к лизиноприлу или любому другому ингибитору АПФ;
• повышенная чувствительность к амлодипину или любому другому производному дигидропиридина;
• повышенная чувствительность к любому из вспомогательных веществ;
• ангионевротический отек в анамнезе, в т.ч. в связи с применением ингибиторов АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• шок (включая кардиогенный);
• нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.);
• гемодинамически значимая обструкция выходного тракта левого желудочка (например, при тяжелом аортальном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии), гемодинамически значимый митральный стеноз;
• нестабильные показатели гемодинамики при остром инфаркте миокарда (и в течение 1 месяца после него);
• одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела);
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременный прием с сакубитрилом/валсартаном (не следует начинать прием препарата Экватор ранее чем через 36 ч после приема последней дозы сакубитрила/валсартана);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• дети в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, артериальная гипотензия, цереброваскулярные заболевания (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения), ИБС, ХСН неишемического генеза ФК III-IV, стенокардия Принцметала, СССУ (выраженная тахикардия или брадикардия), тяжелые аутоиммунные системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), прием калийсберегающих диуретиков, препаратов калия и заменителей соли на основе калия, гиперкалиемия, гипонатриемия, миелосупрессия, сахарный диабет, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз почечной артерии у пациентов с единственной почкой, реноваскулярная гипертензия, состояние после трансплантации почек, почечная недостаточность, азотемия, гемодиализ с использованием мембран с высокой проницаемостью, первичный альдостеронизм, диета с ограничением соли, состояния, связанные со снижением ОЦК (в т.ч. рвота и диарея), пожилой возраст, печеночная недостаточность, одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, или антагонистами рецепторов ангиотензина II (повышенный риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и почечной недостаточности при двойной блокаде РААС), иммуносупрессивная терапия, одновременное применение аллопуринола или прокаинамида, или комбинация указанных осложняющих факторов (риск развития нейтропении и агранулоцитоза), одновременное применение с препаратами лития, отягощенный аллергологический анамнез, одновременное проведение десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых, одновременное проведение процедуры ЛПНП-афереза с использованием декстран сульфата, подагра, гиперурикемия, применение во время больших хирургических вмешательств или при проведении общей анестезии, у пациентов негроидной расы.

Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ): очень часто >1/10, часто от > 1/100 до < 1/10, нечасто от > 1/1000 до < 1/100, редко от >1/10000 до < 1/1000, очень редко от < 1/10000, включая отдельные сообщения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности, уменьшение иммунного ответа и повышение восприимчивости к инфекциям.

Со стороны эндокринной системы: часто - транзиторная надпочечниковая недостаточность, замедление роста у детей и подростков, недостаточность и атрофия надпочечников (уменьшение ответной реакции на стресс), синдром Иценко-Кушинга, нарушение менструального цикла, гирсуитизм, переход латентного сахарного диабета в клинически манифестный, повышение потребности в инсулине или пероральных гипогликемических лекарственных средствах у пациентов с сахарным диабетом, задержка натрия и воды, усиление потери калия; очень редко - гипокалиемический алкалоз, отрицательный азотный баланс вследствие катаболизма белков.

Нарушения метаболизма и питания: часто - снижение толерантности к углеводам, повышение аппетита и прибавка веса, ожирение; нечасто - гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы: часто - психические расстройства; нечасто - отек сосочков зрительного нерва и повышение внутричерепного давления (псевдоопухоль головного мозга) после отмены терапии, головокружение, головная боль; очень редко - судороги, эйфория, бессонница, раздражительность, гиперкинезия, депрессия; редко - психозы.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - пептические язвы, острый панкреатит, тошнота, икота, язвы желудка или 12-перстной кишки; очень редко - эзофагит, перфорация язвы и кровотечения желудочно-кишечного тракта (гематомезис, мелена), панкреатит, перфорации желчного пузыря и кишечника (особенно у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями толстого кишечника).

Со стороны органов чувств: нечасто - задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления, склонность к развитию вторичных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз, трофические изменения роговицы, экзофтальм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипертензия, гипертоническая энцефалопатия; очень редко - полифокальные желудочковые экстрасистолы, преходящая брадикардия, сердечная недостаточность, разрыв миокарда после недавно перенесенного острого инфаркта.

Со стороны кожных покровов: часто - эритема, истончение и хрупкость кожи, замедленное заживление ран, стрии, петехии и экхимозы, повышенная потливость, стероидные угри, подавление кожной реакции при проведении аллергологических тестов; очень редко - ангиневротический отек, аллергический дерматит, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - атрофия мышц, остеопороз, мышечная слабость, стероидная миопатия (мышечная слабость вследствие катаболизма мышечной ткани); нечасто - асептический некроз костей; очень редко - компрессионные переломы позвонков, разрывы сухожилий (особенно при совместном применении некоторых хинолонов), повреждение суставных хрящей и некрозы костей (связаны с частыми внутрисуставными инъекциями).

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоэмболические осложнения, уменьшение количества моноцитов и/или лимфоцитов, лейкоцитоз, эозинофилия (как и у других глюкокортикостероидов), тромбоцитопения и нетромбоцитопеническая пурпура.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилактический шок.

Со стороны мочеполовой системы: редко - импотенция.

Признаки и симптомы синдрома отмены глюкокортикостероидов

Если у пациента, длительно принимающего глюкокортикостероиды, быстро уменьшить дозу препарата, может развиться признаки надпочечниковой недостаточности, артериальная гипотензия, смерть.

В некоторых случаях симптомы отмены могут быть аналогичны симптомам и признакам обострения или рецидива заболевания, по поводу которого пациент получает лечение. При развитии тяжелых нежелательных явлений лечение препаратом Дексаметазон-КРКА должно быть прекращено.

Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов, принимавших комбинированный препарат, не превышала таковую у пациентов, получавших одно из действующих веществ. Нежелательные реакции соответствовали данным, полученным ранее для амлодипина и/или лизиноприла. Нежелательные реакции были легкими, транзиторными и редко требовали прекращения терапии. Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении комбинированного препарата были головная боль (8%), кашель (5%) и головокружение (3%).

Частота нежелательных реакций приведена отдельно для лизиноприла и амлодипина. Ниже представлены нежелательные лекарственные реакции (НЛР), зарегистрированные во время раздельного применения амлодипина и лизиноприла.

Определение частоты нежелательных реакций: очень часто - 1/10 случаев (≥10%), часто - 1/100 случаев (≥1% и <10%), нечасто - 1/1000 случаев (≥0.1% и <1%), редко - 1/10 000 случаев (≥0.01% и <0.1%), очень редко - менее 1/10 000 случаев (<0.01%), частота неизвестна - частота не могла быть установлена на основе имеющихся данных.

В каждой группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания их серьезности.

* Сообщалось о симптомокомплексе, который может включать один или несколько из следующих симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антинуклеарные антитела (АНА), увеличение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз, кожная сыпь, фотосенсибилизация или другие изменения со стороны кожи.

Глюкокортикостероид (ГКС) - метилированное производное фторпреднизолона, тормозит высвобождение интерлейкина-1, интерлейкина-2, интерферона гамма из лимфоцитов и макрофагов. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, десенсибилизирующее, противошоковое, антитоксическое и иммунодепрессивное действие.

Подавляет высвобождение гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ) и бета-липотропина, но не снижает содержание циркулирующего бета-эндорфина. Угнетает секрецию тиреотропного гормона (ТТТ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

Повышает возбудимость ЦНС, снижает количество лимфоцитов и эозинофилов, увеличивает количество эритроцитов (стимулирует выработку эритропоэтинов).

Взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами и образует комплекс, проникающий в ядро клетки и стимулирует синтез мРНК; последняя индуцирует образование белков, в т.ч. липокортина, опосредующих клеточные эффекты. Липокортин угнетает фосфолипазу А2, подавляет высвобождение арахидоновой кислоты и подавляет синтез эндоперекисей, простагландинов, лейкотриенов, способствующих процессам воспаления, аллергии.

Белковый обмен: уменьшает количество белка в плазме (за счет глобулинов) с повышением коэффициента альбумин/глобулин, повышает синтез альбуминов в печени и почках; усиливает катаболизм белка в мышечной ткани.

Липидный обмен: повышает синтез высших жирных кислот и тиреоглобулина (ТГ), перераспределяет жир (накопление жира преимущественно в области плечевого пояса, лица, живота), приводит к развитию гиперхолестеринемии.

Углеводный обмен: увеличивает абсорбцию углеводов из ЖКТ; повышает активность глюкозо-6-фосфатазы, приводящей к повышению поступления глюкозы из печени в кровь; повышает активность фосфоэнолпируваткарбоксилазы и синтез аминотрансфераз, приводящих к активации глюконеогенеза.

Водно-электролитный обмен: задерживает ионы натрия и воду в организме, стимулирует выведение ионов калия (минералокортикостероидная активность), снижаег абсорбцию ионов кальция из ЖКТ, "вымывает" ионы кальция из костей, повышает выведение ионов кальция почками.

Противовоспалительный эффект связан с угнетением высвобождения эозинофилами медиаторов воспаления; индуцированием образования липокортина и уменьшением количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту; а также с уменьшением проницаемости капилляров; стабилизацией клеточных мембран и мембран органелл (особенно лизосомальных).

Противоаллергический эффект развивается в результате подавления синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, подавления развития лимфоидной и соединительной ткани, снижения количества Т- и В-лимфоцитов, тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования, изменения иммунного ответа организма.

При хронических обструктивных болезнях легких (ХОБЛ) действие основывается, главным образом, на торможении воспалительных процессов, угнетении развития или предупреждении отека слизистых оболочек, торможении эозинофильной инфильтрации подслизистого слоя эпителия бронхов, отложении в слизистой оболочке бронхов циркулирующих иммунных комплексов, а также торможении эрозирования и десквамации слизистой оболочки. Повышает чувствительность бета-адренорецепторов бронхов мелкого и среднего калибра к эндогенным катехоламинам и экзогенным симпатомиметикам, снижает вязкость слизи за счет угнетения или сокращения ее продукции.

Противошоковое и антитоксическое действие связано с повышением артериального давления (АД) (за счет увеличения концентрации циркулирующих катехоламинов и восстановления чувствительности к ним адренорецепторов, а также вазоконстрикции), снижением проницаемости сосудистой стенки, мембранопротекторными свойствами, активацией ферментов печени, участвующих в метаболизме эндо- и ксенобиотиков.

Иммунодепрессивный эффект обусловлен торможением высвобождения цитокинов (интерлейкина-1 и интерлейкина-2, интерферона гамма) из лимфоцитов и макрофагов.

Подавляет синтез и секрецию АКТГ и вторично - синтез эндогенных ГКС. Тормозит соединительнотканные реакции в ходе воспалительного процесса и снижает возможность образования рубцовой ткани.

Особенность действия - значительное ингибирование функции гипофиза и практически полное отсутствие минералокортикостероидной активности. Дозы 1-1.5 мг/сут угнетают кору надпочечников; биологический период полувыведения - 32-72 ч (продолжительность угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы).

По силе глюкокортикостероидной активности 0.5 мг дексаметазона соответствуют примерно 3.5 мг преднизона (или преднизолона), 15 мг гидрокортизона или 17.5 мг кортизона.

Экватор представляет собой комбинированный препарат, содержащий действующие вещества - амлодипин и лизиноприл.

Амлодипин

Производное дигидропиридина - блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК), снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Оказывает длительное дозозависимое гипотензивное действие. Антигипертензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении пациента "лежа" и "стоя").

Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко.

Амлодипин не вызывает снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта - 24 ч.

Не повышает риск смерти или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с ХСН (III-IV ФК по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ.

У пациентов с ХСН (III-IV ФК по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.

Лизиноприл

Лизиноприл представляет собой ингибитор АПФ, который предотвращает превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Снижение содержания ангиотензина II приводит к прямому уменьшению секреции альдостерона. Лизиноприл уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку и давление в легочных капиллярах. Лизиноприл обеспечивает более выраженное расширение артерий, чем вен. Некоторые эффекты лизиноприла опосредованы его влиянием на тканевую ренин-ангиотензиновую систему. Длительное его применение ведет к уменьшению гипертрофии миокарда и стенок артерий резистивного типа.

Лизиноприл улучшает кровоснабжение миокарда при ишемии.

Эффект наступает в течение 1 ч после приема лизиноприла внутрь. Максимальный эффект развивается в течение 6-7 ч; длительность эффекта сохраняется 24 ч. У пациентов с артериальной гипертензией эффект отмечается в течение первых дней после начала лечения; стабильный эффект достигается в течение 1-2 месяцев лечения. При резкой отмене лизиноприла случаи значительного повышения АД не отмечались. Лизиноприл обеспечивает как снижение АД, так и уменьшение альбуминурии. У пациентов с гипергликемией лизиноприл способствует восстановлению функции поврежденного эндотелия клубочков. У пациентов с сахарным диабетом лизиноприл не оказывает влияния на концентрацию глюкозы в крови; применение лизиноприла не приводит к увеличению частоты случаев гипогликемии.

Экватор

Комбинированный препарат, содержащий амлодипин и лизиноприл, позволяет предотвратить развитие возможных побочных эффектов, вызванных одним из действующих веществ. Например, блокатор медленных кальциевых каналов, вызывая расширение артериол, может приводить к задержке натрия и жидкости в организме, что, в свою очередь, может привести к активации системы ренин-ангиотензин-альдостерон. Ингибитор АПФ блокирует этот процесс и нормализует реакцию на солевую нагрузку.

Дексаметазон быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь. Биодоступность таблеток дексаметазона составляет примерно 80%. C_max в плазме крови и максимальный эффект после приема внутрь достигаются через 1-2 ч; после приема однократной дозы эффект сохраняется в течение примерно 2.75 дней.

В плазме крови примерно 77% дексаметазона связывается с белками, преимущественно с альбумином. Незначительное количество дексаметазона связывается с неальбуминовыми белками. Дексаметазон - жирорастворимое вещество, которое может проникать во вне- и внутриклеточные пространства. В ЦНС (гипоталамус, гипофиз) его эффекты обусловлены связыванием с мембранными рецепторами. В периферических тканях он связывается с цитоплазматическими рецепторами. Его распад происходит в месте его действия, т.е. в клетке. Метаболизируется преимущественно в печени до образования неактивных метаболитов. Выводится почками.

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Средняя абсолютная биодоступность амлодипина составляет 64-80%. C_max в сыворотке крови наблюдается через 6-12 ч. Прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.

Распределение

Большая часть амлодипина, находящегося в крови (97.5%), связывается с белками плазмы крови. C_ss достигаются после 7-8 дней терапии. Средний V_d составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть амлодипина находится в тканях, а меньшая - в крови. Амлодипин проникает через ГЭБ.

Метаболизм и выведение

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта "первого прохождения". Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

T_1/2 из плазмы варьирует от 35 до 50 ч, что позволяет принимать препарат 1 раз/сут. T_1/2 при повторном применении - примерно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг).

Амлодипин не удаляется из плазмы крови при гемодиализе.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): у пожилых пациентов (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (T_1/2 - 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения.

Пациенты с печеночной недостаточностью: удлинение T_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция препарата в организме будет выше (T_1/2 - до 60 ч).

Пациенты с почечной недостаточностью: почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина.

Лизиноприл

Всасывание

При приеме лизиноприла внутрь в ЖКТ всасывается 25% действующего вещества. Абсорбция лизиноприла не зависит от приема пищи. Средний уровень абсорбции - 30%, биодоступность составляет 29%.

Распределение

C_max в плазме крови достигается в течение 6-8 ч после приема внутрь. Лизиноприл плохо связывается с белками плазмы, плохо проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Лизиноприл не подвергается биотрансформации в организме.

Выведение

T_1/2 составляет 12 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

У пациентов с ХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены. У данной категории пациентов абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно на 16%, однако AUC увеличивается в среднем на 125% по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек приводит к увеличению AUC и T_1/2 лизиноприла, но эти изменения становятся клинически значимыми только тогда, когда СКФ снижается ниже 30 мл/мин/1.73 м².

При легкой и умеренной почечной недостаточности (КК от 30 до 80 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается на 13%, в то время как при тяжелой почечной недостаточности (КК от 5 до 30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4.5 раза.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с циррозом печени всасывание лизиноприла снижается (приблизительно на 30%), однако воздействие препарата увеличивается (приблизительно на 50%) по сравнению со здоровыми добровольцами из-за снижения клиренса.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста концентрация лизиноприла в плазме крови и AUC в 2 раза выше, чем у пациентов молодого возраста.

Экватор

Взаимодействие между действующими веществами препарата Экватор маловероятно. Значения AUC, C_max, время достижения C_max, а также T_1/2, не претерпевают изменений по сравнению с показателями каждого отдельно взятого действующего вещества. Прием пищи не влияет на абсорбцию действующих веществ. Длительная циркуляция обоих действующих веществ в организме позволяет принимать препарат 1 раз/сут.

Во время беременности (особенно в первом триместре) препарат Дексаметазон-КРКА может быть применен только тогда, когда ожидаемый лечебный эффект превышает потенциальный риск для плода. При длительной терапии дексаметазоном в период беременности не исключена возможность нарушения роста плода. В случае применения препарата Дексаметазон-КРКА в последнем триместре беременности существует опасность возникновения атрофии коры надпочечников у плода, что может потребовать проведения заместительной терапии у новорожденного.

Если женщина в период беременности получала глюкортикостероиды, в процессе родов рекомендуется дополнительное применение глюкокортикостероидов. Если родовая деятельность затягивается или планируется кесарево сечение, в перипартальный период рекомендуется внутривенно вводить по 100 мг гидрокортизона каждые 8 ч.

В случае необходимости терапии препаратом Дексаметазон-КРКА грудное вскармливание следует прекратить.

Беременность

Применение препарата Экватор противопоказано во время беременности.

Данные о применении препарата Экватор у беременных женщин в рамках адекватных контролируемых клинических исследований отсутствуют. При выявлении беременности следует немедленно прекратить лечение препаратом Экватор . Пациенткам, планирующим беременность, следует обратиться к врачу для назначения антигипертензивной терапии с установленным профилем безопасности при беременности.

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина во время беременности не установлена. В доклинических исследованиях фетотоксическое и эмбриотоксическое действие амлодипина не выявлены. У крыс амлодипин увеличивал продолжительность гестационного периода и родов. Некоторые другие БМКК обладают тератогенным действием.

Лизиноприл

Применение ингибиторов АПФ во II-III триместрах беременности может привести к смерти плода и новорожденного. Рекомендуется проводить тщательное наблюдение за новорожденными и грудными детьми, подвергшимися внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, с целью своевременного выявления значительного снижения АД, олигурии и гиперкалиемии. Возможно возникновение маловодия, гипоплазии лицевых костей, деформации костей лица и черепа, гипоплазии легких и аномалий развития почек у ребенка.

Женщины детородного возраста должны применять эффективные методы контрацепции при лечении лизиноприлом.

Лизиноприл может проникать через гематоплацентарный барьер. Лечение лизиноприлом не следует начинать во время беременности. Пациенткам, планирующим беременность, следует обратиться к врачу для назначения антигипертензивной терапии с установленным профилем безопасности при беременности.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Экватор во время грудного вскармливания противопоказано.

Амлодипин

Опыт применения препарата показывает, что амлодипин выделяется с грудным молоком. Среднее соотношение молоко/плазма для концентрации амлодипина составило 0.85 среди 31 кормящей женщины, которые страдали артериальной гипертензией, обусловленной беременностью, и получали амлодипин в начальной дозировке 5 мг/сут. Доза препарата при необходимости корректировалась (в зависимости от средней суточной дозы и веса: 6 мг и 98.7 мкг/кг соответственно). Предполагаемая суточная доза амлодипина, получаемая младенцем через грудное молоко составляет 4.17 мкг/кг.

Применение амлодипина в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Лизиноприл

Данные о проникновении лизиноприла в грудное молоко отсутствуют.

Детям, которые в период лечения препаратом находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины.У детей в период роста ГКС должны применяться только по абсолютным показаниям и под особо тщательным наблюдением лечащего врача.

Противопоказание: детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены препарата в данной возрастной группе).

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

С осторожностью следует назначать дексаметазон при системных паразитарных и инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. в анамнезе, включая недавний контакт с больным) - простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый), системный микоз, активный или латентный туберкулез; в период вакцинации (8 недель до и 2 недели после вакцинации), при лимфадените после прививки БЦЖ; иммунодефицитных состояниях (в т.ч. СПИД или инфицирование ВИЧ); заболеваниях ЖКТ (язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, эзофагит, гастрит, острая или латентная пептическая язва, недавно созданный анастомоз кишечника, язвенный колит с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулит); заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в т.ч. недавно перенесенном инфаркте миокарда (у пациентов с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и вследствие этого - разрыв сердечной мышцы), декомпенсированной хронической сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, гиперлипидемии; эндокринных заболеваниях: сахарный диабет (в т.ч. нарушение толерантности к углеводам), тиреотоксикоз, гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга, ожирение III-IV степени; хронической почечной и/или печеночной недостаточности тяжелой степени, нефроуролитиазе; гипоальбуминемии и состояниях, предрасполагающих к ее возникновению; системном остеопорозе, myasthenia gravis, полиомиелите (за исключением формы бульбарного энцефалита), эпилепсии, стероидной миопатии; остром психозе, тяжелых аффективных расстройствах (в т.ч. в анамнезе, особенно стероидном психозе); открыто- и закрытоугольной глаукоме, герпетическом заболевании глаз (риск перфорации роговицы); беременности.

Во время лечения дексаметазоном (особенно длительного) необходимо наблюдение офтальмолога, контроль АД и состояния водно-электролитного баланса, а также картины периферической крови и концентрации глюкозы в крови.

С целью уменьшения побочных явлений следует увеличить поступление калия в организм (диета, препараты калия). Пища должна быть богатой белками, витаминами, с ограничением содержания жиров, углеводов и поваренной соли.

Действие дексаметазона усиливается у пациентов с гипотиреозом и циррозом печени.

Дексаметазон может усиливать существующие эмоциональную нестабильность или психотические нарушения. При указании на психозы в анамнезе дексаметазон в высоких дозах назначают под строгим контролем врача.

В стрессовых ситуациях во время поддерживающего лечения (например, хирургическое вмешательство, травма или инфекционное заболевание) следует провести коррекцию дозы препарата в связи с повышением потребности в ГКС. Следует тщательно наблюдать за пациентами в течение года после окончания длительной терапии дексаметазоном в связи с возможным развитием относительной недостаточности коры надпочечников в стрессовых ситуациях.

При внезапной отмене, особенно в случае предшествующего применения высоких доз, возможно развитие синдрома отмены (анорексия, тошнота, заторможенность, генерализованная мышечно-скелетная боль, общая слабость), а также обострение заболевания, по поводу которого был назначен дексаметазон.

Во время лечения дексаметазоном не следует проводить вакцинацию в связи со снижением ее эффективности (иммунного ответа).

Назначая дексаметазон при интеркуррентных инфекциях, септических состояниях и туберкулезе, необходимо одновременно проводить лечение антибиотиками бактерицидного действия.

У пациентов с сахарным диабетом следует контролировать содержание глюкозы в крови и при необходимости корректировать терапию.

Показан рентгенологический контроль опорно-двигательной системы (рентгенологические снимки позвоночника, кисти).

У пациентов с латентным инфекционным заболеванием почек и мочевыводящих путей дексаметазон способен вызывать лейкоцитурию, что может иметь диагностическое значение.

Дексаметазон повышает содержание метаболитов: 11-ОКС и 17-ОКС.

Использование в педиатрии

У детей в период роста дексаметазон следует применять только по абсолютным показаниям и под особо тщательным наблюдением лечащего врача. У детей во время длительного лечения дексаметазоном необходимо тщательное наблюдение за динамикой роста и развития.

Детям, которые в период лечения находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат Экватор не следует применять для купирования гипертонического криза.

При поступлении в стационар пациент должен сообщить врачу о приеме препарата Экватор .

При применении препарата Экватор следует принимать во внимание предупреждения, касающиеся его отдельных компонентов, приведенные ниже.

Связанные с амлодипином

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен.

У пациентов пожилого возраста может увеличиваться Т_1/2 и снижаться клиренс препарата. Изменения доз не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории.

Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.

Синдром отмены

Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома отмены, прекращение лечения амлодипином желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата. Амлодипин не предотвращает развитие синдрома отмены при резком прекращении приема бета-адреноблокаторов.

Сердечно-сосудистые заболевания

В редких случаях у пациентов с ИБС (особенно при тяжелом обструктивном поражении коронарных артерий) отмечалось увеличение частоты, продолжительности и/или тяжести приступов стенокардии после начала применения БМКК или после увеличения их дозы.

На фоне применения амлодипина у пациентов с хронической сердечной недостаточностью класс III и IV по NYHA неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Периферические отеки

Незначительно или умеренно выраженные периферические отеки были наиболее частым нежелательным явлением амлодипина в клинических исследованиях. Частота возникновения периферических отеков возрастает с увеличением дозы амлодипина. Следует тщательно дифференцировать периферические отеки, связанные с применением амлодипина, от симптомов прогрессирования левожелудочковой сердечной недостаточности.

Влияние на фертильность

У некоторых пациентов, получавших блокаторы медленных кальциевых каналов, были обнаружены обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, что может быть клинически значимым при проведении ЭКО. Однако в настоящее время нет достаточных клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В доклиническом исследовании были выявлены нежелательные влияния на фертильность у самцов.

Связанные с лизиноприлом

Симптоматическая артериальная гипотензия

Наиболее часто значительное снижение АД происходит при уменьшении ОЦК, вызванном применением диуретиков, снижением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой (см. "Лекарственное взаимодействие", "Побочное действие"). У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, в сочетании с почечной недостаточностью или без нее, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Она чаще развивается у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, что связано с применением высоких доз диуретиков, гипонатриемией или нарушением функции почек. Такие пациенты нуждаются в тщательном медицинском наблюдении (с осторожным подбором доз лизиноприла и диуретиков). Такие же рекомендации применимы к пациентам с ИБС и цереброваскулярной недостаточностью, когда быстрое снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Пациентам с выраженным снижением АД следует придать горизонтальное положение; при необходимости выполняется инфузия 0.9% раствора хлорида натрия. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием к приему следующей дозы лизиноприла.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью с нормальным или пониженным АД применение лизиноприла может приводить к снижению АД; как правило, это не требует прекращения лечения. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, следует оценить показания к снижению дозы лизиноприла или его отмену.

У пациентов с риском развития симптоматической артериальной гипотензии (пациенты на бессолевой диете или диете с низким содержанием соли) с гипонатриемией или без нее, а также у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков, до начала лечения необходимо компенсировать данные отклонения (потерю воды и солей).

Необходимо контролировать влияние стартовой дозы лизиноприла на АД.

Острый инфаркт миокарда

Применение препарата Экватор у пациентов с острым инфарктом миокарда не рекомендуется в связи с недостаточным опытом клинического применения.

Почечная недостаточность

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью значительное снижение АД, наступающее после начала терапии ингибиторами АПФ, может привести к усугублению нарушения функции почек. Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки были зарегистрированы случаи увеличения концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, связанные с применением ингибиторов АПФ; как правило, эти нарушения были транзиторными и прекращались после отмены лизиноприла. Они чаще возникали у пациентов с почечной недостаточностью.

Трансплантация почки

Опыт применения лизиноприла у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.

Гиперчувствительность, ангионевротический отек

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, в т.ч. лизиноприл, регистрировались редкие случаи ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани, которые могли возникать в любой период лечения. В таких случаях необходимо немедленно отменить лизиноприл; наблюдение за пациентами должно осуществляться до полного исчезновения симптомов. Обычно случаи ангионевротического отека лица и губ имеют временный характер и не требуют никакого лечения; возможно назначение антигистаминных препаратов.

Ангионевротический отек гортани может приводить к смерти. Ангионевротический отек языка, надгортанника или гортани может привести к вторичной обструкции дыхательных путей, поэтому необходимо незамедлительно начать соответствующую терапию (0.3-0.5 мл раствора эпинефрина (адреналин) в концентрации 1:1000 п/к) и/или предпринять меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивался ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечалась боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой или рвотой, в некоторых случаях, без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне C1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью КТ брюшной области, УЗИ или в момент хирургического вмешательства. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, применение ингибиторов АПФ может быть связано с более высоким риском развития ангионевротического отека (см. "Противопоказания").

Анафилактические реакции, связанные с десенсибилизацией ядом перепончатокрылых насекомых

Существуют сообщения об очень редких случаях, угрожающих жизни анафилактических реакций, которые развивались у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время десенсибилизации ядом перепончатокрылых насекомых. Для предотвращения таких случаев следует временно отменить ингибиторы АПФ перед проведением десенсибилизации.

Гемодиализ

Анафилактические реакции также были зарегистрированы у пациентов, которым проводился гемодиализ с использованием мембран с высокой проницаемостью (например, AN69), которым одновременно назначали ингибиторы АПФ. У такой группы пациентов следует рассмотреть возможность использования других мембран для диализа или других гипотензивных препаратов.

Кашель

Применение ингибиторов АПФ может ассоциироваться с кашлем. Продолжающийся в течение длительного времени сухой кашель, как правило, исчезает после отмены ингибитора АПФ. При проведении дифференциальной диагностики следует принимать во внимание возможность появления кашля, связанного с применением ингибиторов АПФ.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

Применение лекарственных препаратов, понижающих АД, во время обширных хирургических вмешательств или общей анестезии может приводить к подавлению образования ангиотензина II в ответ на компенсаторную секрецию ренина. Значительное снижение АД, которое рассматривается как результат данного эффекта, можно контролировать путем уменьшения ОЦК.

Пациенты, принимающие ингибиторы АПФ, должны информировать об этом своего хирурга/анестезиолога перед проведением хирургического вмешательства (включая стоматологические вмешательства).

Содержание калия в сыворотке крови

Были зарегистрированы случаи развития гиперкалиемии. Факторы риска развития гиперкалиемии включают почечную недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен, а также амилорид), а также препаратов калия и заменителей соли на основе калия, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

При необходимости одновременного применения лизиноприла и вышеуказанных препаратов следует соблюдать осторожность и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке.

Двойная блокада РААС

Доказано, что одновременное назначение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Таким образом, не рекомендуется назначать ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II или алискирен для двойной блокады РААС.

Если есть абсолютные показания к двойной блокаде РААС, то она должна проводиться под тщательным наблюдением специалиста с частым контролем АД, функции почек и содержания электролитов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. Нейтропения и агранулоцитоз являются обратимыми и исчезают после отмены ингибитора АПФ.

С особой осторожностью следует назначать препарат Экватор пациентам с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида или при комбинации этих факторов риска, особенно пациентам с нарушенной функцией почек. У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев, устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении препарата Экватор таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Ингибиторы АПФ следует с осторожностью назначать пациентам с митральным стенозом, а также пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия).

Печеночная недостаточность

Очень редко на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности печеночных ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует отменить препарат Экватор и тщательно наблюдать пациента.

Сахарный диабет

При применении лизиноприла у пациентов с сахарным диабетом, получающих пероральные гипогликемические средства или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Пожилой возраст

У пациентов пожилого возраста применение стандартных доз приводит к более высокой концентрации лизиноприла в крови, поэтому требуется особая осторожность при определении дозы, несмотря на то, что различий в антигипертензивном действии лизиноприла у пожилых и молодых пациентов не выявлено.

Этнические различия

У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне приема ингибиторов АПФ развивается ангионевротический отек. Ингибиторы АПФ, возможно, оказывают менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии на способность к управлению транспортными средствами и механизмами отсутствуют. Из-за возможности чрезмерного снижения АД, развития головокружения, сонливости и других побочных эффектов в начале лечения пациентам следует воздерживаться от вождения автомобиля и управления другими транспортными средствами, работы с механизмами и выполнения другой работы, требующей концентрации внимания.

Возможна фармацевтическая несовместимость дексаметазона с другими в/в вводимыми препаратами - его рекомендуется вводить отдельно от других препаратов (в/в болюсно, либо через др. капельницу, как второй раствор). При смешивании раствора дексаметазона с гепарином образуется осадок.

Одновременное назначение дексаметазона с:

• индукторами печеночных микросомальных ферментов (фенобарбитал, рифампицин, фенитоин, теофиллин, эфедрин) приводит к снижению его концентрации;
• диуретиками (особенно тиазидными и ингибиторами карбоангидразы) и амфотерицином В - может привести к усилению выведения из организма К⁺ и увеличению риска развития сердечной недостаточности;
• с натрийсодержащими препаратами - к развитию отеков и повышению артериального давления;
• сердечными гликозидами - ухудшается их переносимость и повышается вероятность развития желудочковой экстраситолии (из-за вызываемой гипокалиемии);
• непрямыми антикоагупянтами - ослабляет (реже усиливает) их действие (требуется коррекция дозы);
• антикоагулянтами и тромболитиками - повышается риск развития кровотечений из язв в ЖКТ;
• этанолом и НПВП - усиливается риск возникновения эрозивно-язвенных поражений в желудочно-кишечном тракте и развития кровотечений (в комбинации с НПВП при лечении артритов возможно снижение дозы глюкокортикостероидов из-за суммации терапевтического эффекта);
• парацетамолом - возрастает риск развития гепатотоксичности (индукция печеночных ферментов и образования токсичного метаболита парацетамола);
• ацетилсалициловой кислотой - ускоряет ее выведение и снижает концентрацию в крови (при отмене дексаметазона уровень салицилатов в крови увеличивается и возрастает риск развития побочных явлений);
• инсулином и пероралъными гипогликемическими препаратами, гипотензивными средствами - уменьшается их эффективность;
• витамином D - снижается его влияние на всасывание Са²⁺ в кишечнике;
• соматотропным гормоном - снижает эффективность последнего, а с празиквантелом - его концентрацию;
• М-холиноблокаторами (включая антигистаминные препараты и трициклические антидепрессанты) и нитратами - способствует повышению внутриглазного давления;
• изониазидом и мексилетином - увеличивает их метаболизм (особенно у "медленных" ацетилаторов), что приводит к снижению их плазменных концентраций.

Ингибиторы карбоангидразы и "петлевые" диуретики могут увеличивать риск развития остеопороза.

Индометацин, вытесняя дексаметазон из связи с альбуминами, увеличивает риск развития его побочных эффектов.

АКТГ усиливает действие дексаметазона.

Эргокальциферол и паратгормон препятствуют развитию остеопатии, вызываемой дексаметазоном.

Циклоспорин и кетоконазол, замедляя метаболизм дексаметазона, могут в ряде случаев увеличивать его токсичность.

Одновременное назначение андрогенов и стероидных анаболических препаратов с дексаметазоном способствует развитию периферических отеков и гирсутизма, появлению угрей.

Эстрогены и пероральные эстрогенсодержащие контрацептивы снижают клиренс дексаметазона, что может сопровождаться усилением выраженности его действия.

Митотан и другие ингибиторы функции коры надпочечников могут обусловливать необходимость повышения дозы дексаметазона.

При одновременном применении с живыми противовирусными вакцинами и на фоне других видов иммунизации увеличивает риск активации вирусов и развития инфекций.

Антипсихотические средства (нейролептики) и азатиоприн повышают риск развития катаракты при назначении дексаметазона.

При одновременном применении с антитиреоидными препаратами снижается, а с тиреоидными гормонами - повышается клиренс дексаметазона.

Амлодипин

Противопоказанные сочетания лекарственных средств

Дантролен (в/в введение)

У лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и коллапсом на фоне применения верапамила и в/в введения дантролена, сопровождавшиеся гиперкалиемией. Вследствие риска развития гиперкалиемии следует исключить одновременный прием блокаторов медленных кальциевых каналов, в т.ч. амлодипина, у пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Нерекомендуемые комбинации лекарственных средств

Грейпфрутовый сок

Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может увеличиваться биодоступность амлодипина, что приводит к усилению эффектов снижения АД.

Комбинации лекарственных средств, требующие особой осторожности при применении

Индукторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может колебаться. По этой причине следует как контролировать АД, так и корректировать дозу препарата во время и после одновременного применения, особенно с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицином, препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)).

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременный прием амлодипина и сильных либо умеренных ингибиторов CYP3A4 (ингибиторы протеазы, например, ритонавир, противогрибковые препараты группы азолов, макролиды, например, эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к существенному увеличению концентрации амлодипина. Клинические проявления указанных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В связи с этим может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы препарата Экватор .

Комбинации лекарственных средств, требующие осторожности при применении

Симвастатин

Многократный прием амлодипина в дозе 10 мг в комбинации с симвастатином в дозе 80 мг приводил к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с монотерапией симвастатином. Таким образом, пациентам, получающим амлодипин, следует принимать симвастатин в суточной дозе не выше 20 мг.

Препараты кальция

Могут уменьшать эффект БМКК.

Препараты лития

При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор или шум в ушах).

Баклофен

Усиление антигипертензивного эффекта. Следует контролировать АД и функцию почек, при необходимости - корректировать дозу амлодипина.

Амифостин

Возможно усиление антигипертензивного действия амлодипина.

Глюкокортикоиды

Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Трициклические антидепрессанты, нейролептики

Существует повышенный риск ортостатической гипотензии и усиления антигипертензивного эффекта (аддитивный эффект).

Такролимус

При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса при необходимости.

Тасонермин

При одновременном применении амлодипин может повышать системную экспозицию тасонермина в плазме крови. В таких случаях необходим регулярный контроль тасонермина в крови и коррекция дозы при необходимости.

Взаимодействие амлодипина с другими препаратами

Для лечения артериальной гипертензии амлодипин можно безопасно применять с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией возможно одновременное применение амлодипина с другими антиангинальными препаратами, такими как нитраты длительного и короткого действия, бета-адреноблокаторы.

Вероятно, усиление антиангинального и антигипертензивного действия БМКК при одновременном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивного действия при назначении с альфа₁-адреноблокаторами и нейролептиками.

Амлодипин не вызывает отрицательного инотропного эффекта. Тем не менее, некоторые БМКК могут увеличивать выраженность отрицательного инотропного эффекта антиаритмических препаратов, которые вызывают удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

В отличие от других БМКК, не выявлено значимого взаимодействия амлодипина (3-е поколение БМКК) и НПВП, включая индометацин.

Безопасно назначать амлодипин с пероральными гипогликемическими препаратами.

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг пациентами с эссенциальной артериальной гипертензией не оказывал влияния на фармакокинетику амлодипина.

Совместный многократный прием амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг приводил к незначимому изменению фармакокинетических параметров аторвастатина в состоянии равновесной концентрации.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин не оказывает значимого влияния на фармакокинетику этанола при однократном и многократном применении в дозе 10 мг.

Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев и в особых группах пациентов не проводились, за исключением пациентов после трансплантации почки. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40%. Следует проводить контроль концентрации циклоспорина у пациентов после трансплантации почки.

При одновременном применении амлодипина и дигоксина почечный клиренс и концентрация дигоксина в сыворотке крови не меняются.

При одновременном применении варфарина с амлодипином протромбиновое время не изменяется.

При одновременном применении с циметидином фармакокинетика амлодипина не изменяется.

Амлодипин не влияет на степень связывания дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина с белками плазмы крови in vitro.

Алюминий и магнийсодержащие антациды: однократный прием таких антацидов совместно с амлодипином не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Ингибиторы mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих): ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) являются субстратами CYP3A4. Поскольку амлодипин является слабым ингибитором CYP3A4, при совместном применении может увеличиться экспозиция ингибиторов mTOR.

Лизиноприл

Противопоказанные комбинации лекарственных средств

Алискирен

Одновременный прием ингибиторов АПФ с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) противопоказан.

Назначение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

Нерекомендуемые комбинации лекарственных средств

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II)

В литературе сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим заболеванием, хронической сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, одновременная терапия ингибитором АПФ и АРА II связана с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС. Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и АД.

Препараты калия, калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон) или калийсодержащие заменители соли

Возможно развитие гиперкалиемии (с возможным летальным исходом), особенно при нарушении функции почек (дополнительные эффекты, связанные с гиперкалиемией). Ингибиторы АПФ не следует применять одновременно с веществами, повышающими содержание калия в плазме крови, за исключением случаев гипокалиемии. Сочетание лизиноприла и указанных выше средств не рекомендуется. Если, тем не менее, одновременное применение показано, их следует применять, соблюдая меры предосторожности и регулярно контролируя содержание калия в сыворотке крови.

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может отмечаться обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и связанные с этим токсические эффекты. Одновременное применение лизиноприла и препаратов лития не рекомендуется. При необходимости проведения такой терапии следует проводить регулярный контроль концентрации лития в сыворотке крови.

Комбинации лекарственных средств, требующие особой осторожности при применении

Инсулин и пероральные гипогликемические средства

Эпидемиологические исследования показали, что совместное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулины, гипогликемические средства для приема внутрь) может усиливать их гипогликемическое действие вплоть до развития гипогликемии. Данный эффект, вероятнее всего, можно наблюдать в течение первых недель одновременной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек.

Баклофен

Усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Следует тщательно контролировать уровень АД и, в случае необходимости, корректировать дозу гипотензивных препаратов.

Диуретики

У пациентов, принимающих диуретики, особенно выводящие жидкость и/или соли, в начале терапии ингибитором АПФ может наблюдаться значительное снижение АД. Риск развития антигипертензивных эффектов можно уменьшить путем отмены диуретического средства, восполнением потери жидкости или солей перед началом терапии ингибиторами АПФ. При артериальной гипертензии у пациентов с предшествующей терапией диуретиками, которая могла привести к избыточному выведению жидкости и/или солей, диуретики следует отменить до начала применения препарата Экватор .
Функцию почек (концентрация креатинина) следует контролировать в первые недели применения препарата Экватор .

НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту в дозе ≥3 г/сут

Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Одновременное применение препаратов ингибиторов АПФ и НПВП может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при назначении данной комбинации, особенно у пожилых пациентов. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и тщательно контролировать функцию почек, как в начале лечения, так и в процессе лечения.

Эстрамустин, ингибиторы mTOR (сиролимус, эверолимус, темсиролимус), ингибиторы нейтральной эндопептидазы (омапатрилат, илепатрил, даглутрил, сакубитрил), валсартан

Одновременное применение с ингибиторами АПФ сопровождается повышенным риском развития ангионевротического отека.

Ингибиторы ДПП-4 (глиптины)

Линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин: при их совместном применении с ингибиторами АПФ возрастает риск возникновения ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы-4 (DPP-IV) глиптином.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП)

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее чем через 36 ч после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

Комбинации лекарственных средств, требующие осторожности при применении

Другие антигипертензивные средства (например, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, диуретики) и вазодилататоры

Возможно усиление антигипертензивного эффекта препарата. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами, поскольку при этом возможно дополнительное снижение АД.

Антациды и колестирамин

Одновременное применение с антацидами и колестирамином приводит к подавлению желудочно-кишечной абсорбции.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, средства для общей анестезии, барбитураты, фенотиазин, этанол

При совместном приеме возможно усиление действия лизиноприла.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Миорелаксанты

Одновременное применение миорелаксантов с ингибиторами АПФ может приводить к выраженному снижению АД.

Препараты золота

При применении ингибиторов АПФ, в т.ч. лизиноприла, пациентами, получающими в/в препарат золота (натрия ауротиомалат), были описаны редкие случаи нитритоидных реакций (симптомокомплекс, включающий в себя гиперемию кожи лица, тошноту, головокружение и артериальную гипотензию, которые могут быть очень тяжелыми) после введения инъекционного препарата, содержащего золото (например, натрия ауротиомалата), регистрировались чаще у пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ.

Ко-тримоксазол (сульфометоксазол и триметоприм)

Повышенный риск развития гиперкалиемии.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (эсциталопрам, пароксетин, флуоксетин, сертралин)

При одновременном применении с СИОЗС возможно развитие выраженной гипонатриемии.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики (5-фторурацил, винкристин, доцетаксел)

Возможно развитие лейкопении.

Тканевые активаторы плазминогена (алтеплаза, ретеплаза, тенектеплаза)

Повышение риска ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ. В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Однократное применение большого количества таблеток не приводит к клинически значимой интоксикации.

Симптомы: возможно усиление дозозависимых побочных эффектов. В этом случае дозу препарата следует уменьшить.

Лечение: поддерживающее и симптоматическое.

Специфического антидота не существует.

Гемодиализ неэффективен.

Амлодипин

Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля (особенно в первые 2 ч после передозировки), поддержание функции сердечно-сосудистой системы, возвышенное положение нижних конечностей, мониторинг показателей работы сердца и легких, контроль ОЦК и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов - применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению); для устранения последствий блокады кальциевых каналов - в/в введение глюконата кальция. Гемодиализ неэффективен.

Лизиноприл

Симптомы: выраженное снижение АД, сухость во рту, сонливость, задержка мочи, запор, тревожность, раздражительность.

Лечение: симптоматическая терапия, инфузия 0.9% раствора натрия хлорида и вазопрессоров (по возможности), контроль АД, поддержание водно-электролитного баланса. Возможно проведение гемодиализа (см. раздел "Особые указания" - Гемодиализ).