Дексаметазон и Диропресс

Со стороны эндокринной системы: заместительная терапия первичной и вторичной (гипофизарной) надпочечниковой недостаточности, врожденная гиперплазия надпочечников, подострый тиреоидит и тяжелые формы послелучевого тиреоидита.

Ревматические заболевания: ревматоидный артрит (включая ювенильный хронический артрит) и внесуставные поражения при ревматоидном артрите (легкие, сердце, глаза, кожный васкулит).

Системные заболевания соединительной ткани, васкулиты и амилоидоз(в составе комбинированной терапии): системная красная волчанка (лечение полисерозитов и поражений внутренних органов), синдром Шегрена (лечение поражений легких, почек и головного мозга), системный склероз (лечение миозитов, перикардита и альвеолита), полимиозиты, дерматомиозиты, системные васкулиты, амилоидоз (заместительная терапия при надпочечниковой недостаточности), склеродермия.

Заболевания кожи: пемфигоид, буллезный дерматит, герпетиформный дерматит, эксфолиативный дерматит, экссудативная эритема (тяжелые формы), узелковая эритема, себорейный дерматит (тяжелые формы), псориаз (тяжелые формы), лишай, фунгоидные микозы, отек Квинке, бронхиальная астма, контактный дерматит, атопический дерматит, сывороточная болезнь, аллергический ринит, лекарственная болезнь (повышенная чувствительность к лекарственным препаратам), крапивница после переливания крови, системные иммунные заболевания (саркоидоз, височный артериит).

Заболевания глаз: пролиферативные изменения в орбите (эндокринная офтальмопатия, псевдоопухоли), симпатическая офтальмия, иммуносупрессивная терапия при трансплантации роговицы.

Заболевания желудочно-кишечного тракта: язвенный колит (тяжелые обострения), болезнь Крона (тяжелые обострения), хронический аутоиммунный гепатит, реакция отторжения после трансплантации печени.

Заболевания крови: врожденная или приобретенная острая чистая апластическая анемия, аутоиммунная гемолитическая анемия, вторичные тромбоцитопении у взрослых, эритробластопения, острый лимфобластный лейкоз (индукционная терапия), миелодиспластический синдром, ангиоиммунобластная злокачественная Т-клеточная лимфома (в комбинации с цитостатиками), пластоцитома (в комбинации с цитостатиками), анемия после миелофиброза с миелоидной метаплазией или лимфоплазмацитоидной иммуноцитомы, системный гистиоцитоз (системный процесс).

Заболевания почек: первичный и вторичный гломерулонефрит (синдром Гудпасчера), поражения почек при системных заболеваниях соединительной ткани (системная красная волчанка, синдром Шегрена), системные васкулиты (обычно в сочетании с циклофосфамидом), гломерулонефрит при узелковом полиартериите, синдром Чарга-Штраусса, гранулематоз Вегенера пурпура Шонляйна-Геноха, смешанная криоглобулинемия, поражения почек при артериите Такаясу, интерстициальный нефрит, иммуносупрессивная терапия после трансплантации почек, индуцирование диуреза или уменьшение протеинемии при идиопатическом нефротическом синдроме (без уремии) и при поражении почек на фоне системной красной волчанки.

Злокачественные заболевания: паллиативная терапия лейкемии и лимфомы у взрослых, острая лейкемия у детей, гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях.

Другие показания: туберкулезный менингит с субарахноидальной блокадой (в сочетании с адекватной противотуберкулезной терапией), трихиноз с неврологическими или миокардиальными проявлениями.

• артериальная гипертензия (в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии для лечения пациентов, принимающих препараты наперстянки и/или диуретики);
• раннее лечение острого инфаркта миокарда (в первые 24 ч со стабильными показателями гемодинамики для поддержания этих показателей и профилактики дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности);
• диабетическая нефропатия (снижения альбуминурии у инсулинзависимых больных с нормальным АД и инсулиннезависимых больных с артериальной гипертензией).

Дозы устанавливаются индивидуально для каждого пациента, в зависимости от характера заболевания, ожидаемой продолжительности лечения, переносимости препарата и реакции пациента на проводимую терапию.

Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет от 0.5 мг до 9 мг/сут.

Обычная поддерживающая доза - от 0.5 мг до 3 мг/сут.

Минимально эффективная суточная доза – 0.5-1 мг.

Максимальная суточная доза - 10-15 мг.

Суточную дозу можно разделить на 2-4 приема.

После достижения терапевтического эффекта дозу постепенно уменьшают (обычно на 0.5 мг каждые 3 дня до достижения поддерживающей дозы).

При длительном применении высоких доз внутрь, препарат рекомендуется принимать во время еды, а в промежутках между приемами пищи необходим прием антацидов. Продолжительность применения дексаметазона зависит от характера патологического процесса и эффективности лечения и составляет от нескольких дней до нескольких месяцев и более. Лечение прекращают постепенно (в конце назначают несколько инъекций кортикотропина).

• при бронхиальной астме, ревматоидном артрите, язвенном колите - 1.5-3 мг/сут.;
• при системной красной волчанке - 2-4.5 мг/сут.;
• при онкогематологических заболеваниях - 7.5-10 мг.

Для лечения острых аллергических заболеваний целесообразно комбинировать парентеральное и пероральное применение: 1 день - 4-8 мг парентерально; 2 день - внутрь, 4 мг 3 раза в день; 3, 4 день - внутрь, 4 мг 2 раза в день; 5, 6 день - 4 мг/сут., внутрь; 7 день - отмена препарата.

Дозирование у детей

Детям (в зависимости от возраста) назначают 2.5-10 мг/м² площади поверхности тела/сут., разделив суточную дозу на 3-4 приема.

Диагностические пробы при гиперфункции коры надпочечников

Короткий 1-мг дексаметазоновый тест: 1 мг дексаметазона внутрь в 11.00.; забор крови для определения кортизола сыворотки в 8.00 на следующий день.

Специальный 2-дневный тест с 2 мг дексаметазона: 2 мг дексаметазона внутрь каждые 6 ч в течение 2 дней; собирается суточная моча для определения концентарции 17-гидроксикортикостероидов.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

При артериальной гипертензии пациентам, не получающим другие антигипертензивные средства, назначают по 5 мг 1 раз/сут. При отсутствии эффекта дозу повышают каждые 2-3 дня на 5 мг до средней терапевтической дозы 20-40 мг/сут (увеличение дозы более 40 мг/сут обычно не ведет к дальнейшему снижению АД). Обычная суточная поддерживающая доза - 20 мг. Максимальная суточная доза - 40 мг.

Полный эффект развивается обычно через 2-4 недели от начала лечения, что следует учесть при увеличении дозы. При недостаточном клиническом эффекте возможно комбинирование препарата с другими гипотензивными средствами.

Если пациент получал предварительное лечение диуретиками, то прием таких препаратов необходимо прекратить за 2-3 дня до начала применения Диропресса. Если это неосуществимо, то начальная доза препарата Диропресс не должна превышать 5 мг/сут. В этом случае после приема первой дозы рекомендуется врачебный контроль в течение нескольких часов (максимум действия достигается примерно через 6 ч), т.к. может возникнуть выраженное снижение АД.

При реноваскулярной гипертензии или других состояниях с повышенной активностью РААС препарат целесообразно назначать в такой же низкой дозе - 2.5-5 мг/сут, под усиленным контролем врача (контроль АД, функции почек, концентрации калия в сыворотке крови). Поддерживающую дозу под строгим контролем врача следует определить в зависимости от динамики АД.

При почечной недостаточности ввиду того, что лизиноприл выводится почками, начальную дозу следует определять в зависимости от КК. Далее подбор дозы следует проводить в зависимости от индивидуальной реакции под частым контролем функции почек, уровня калия, натрия в сыворотке крови.

При стойкой артериальной гипертензии показана длительная поддерживающая терапия по 10-15 мг/сут.

При хронической сердечной недостаточности начальная доза - 2.5 мг 1 раз/сут, с последующим увеличением дозы на 2.5 мг через 3-5 дней до обычной, поддерживающей суточной дозы 5-20 мг. Доза не должна превышать 20 мг/сут.

У людей пожилого возраста часто наблюдается более выраженное длительное гипотензивное действие, что связано с уменьшением скорости выведения лизиноприла (рекомендуется начинать лечение с 2.5 мг/сут).

При остром инфаркте миокарда (в составе комбинированной терапии) в первые сутки - 5 мг внутрь, затем 5 мг через сутки, 10 мг через двое суток и затем 10 мг 1 раз/сут. У пациентов с острым инфарктом миокарда препарат следует применять не менее 6 недель. В начале лечения или в течение первых 3 сут после острого инфаркта миокарда у пациентов с низким систолическим АД (120 мм рт.ст. или ниже) препарат следует назначать в меньшей дозе - 2.5 мг. В случае снижения АД (систолическое АД ниже или равно 100 мм рт.ст.), суточную дозу 5 мг можно, при необходимости, временно снизить до 2.5 мг. В случае длительного выраженного снижения АД (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст. более 1 ч), лечение препаратом Диропресс следует прекратить.

При диабетической нефропатии у пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом Диропресс назначают в дозе 10 мг 1 раз/сут. Дозу можно, при необходимости, увеличивать до 20 мг 1 раз/сут с целью достижения значений диастолического АД ниже 75 мм рт.ст. в положении сидя. У больных инсулиннезависимым сахарным диабетом доза такая же, с целью достижения значений диастолического АД ниже 90 мм рт.ст. в положении сидя.

• для кратковременного применения по "жизненным" показаниям единственным противопоказанием является гиперчувствительность.

Для внутрисуставного введения: предшествующая артропластика, патологическая кровоточивость (эндогенная или вызванная применением антикоагулянтов), внутрисуставной перелом кости, инфекционный (септический) воспалительный процесс в суставе и периартикулярные инфекции (в т.ч. в анамнезе), а также общее инфекционное заболевание, выраженный околосуставной остеопороз, отсутствие признаков воспаления в суставе (так называемый "сухой" сустав, например, при остеоартрозе без синовита), выраженная костная деструкция и деформация сустава (резкое сужение суставной щели, анкилоз), нестабильность сустава как исход артрита, асептический некроз формирующих сустав эпифизов костей.

С осторожностью:

• паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) - простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый) системный микоз; активный и латентный туберкулез. Применение при тяжелых инфекционных заболеваниях допустимо только на фоне специфической терапии;
• поствакцинальный период (период длительностью 8 нед до и 2 нед после вакцинации), лимфаденит после прививки БЦЖ;
• иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД или ВИЧ-инфицирование);
• заболевания желудочно-кишечного тракта: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагит, гастрит, острая или латентная пептическая язва, недавно созданный анастомоз кишечника, язвенный колит с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулит;
• заболевания сердечно-сосудистой системы, в т.ч. недавно перенесенный инфаркт миокарда (у больных с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и вследствие этого - разрыв сердечной мышцы), декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, гиперлипидемия;
• эндокринные заболевания - сахарный диабет (в т.ч. нарушение толерантности к углеводам), тиреотоксикоз, гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга;
• тяжелая хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, нефроуролитиаз;
• гипоальбуминемия и состояния, предрасполагающие к ее возникновению;
• системный остеопороз, миастения gravis, острый психоз, ожирение (III-IV ст.), полиомиелит (за исключением формы бульбарного энцефалита), открыто- и закрытоугольная глаукома.

Для внутрисуставного введения: общее тяжелое состояние пациента, неэффективность (или кратковременность) действия 2 предыдущих введений (с учетом индивидуальных свойств применявшихся ГКС).

• ангионевротический отек в анамнезе, в т.ч. и от применения ингибиторов АПФ;
• наследственный отек Квинке;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим ингибиторам АПФ.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с выраженными нарушениями функции почек, двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки с прогрессирующей азотемией, в состоянии после трансплантации почки, при почечной недостаточности, азотемии, гиперкалиемии, стенозе устья аорты, гипертрофической обструктивной кардиомипатии, при первичном гиперальдостеронизме, артериальной гипотензии, цереброваскулярных заболеваниях (в т.ч. недостаточности мозгового кровообращения), при ИБС, коронарной недостаточности, аутоиммунных системных заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. склеродермия, СКВ); при угнетении костномозгового кроветворения; на фоне диеты с ограничением натрия, при гиповолемических состояниях, (в т.ч. в результате диареи, рвоты); у пациентов пожилого возраста.

Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ): очень часто >1/10, часто от > 1/100 до < 1/10, нечасто от > 1/1000 до < 1/100, редко от >1/10000 до < 1/1000, очень редко от < 1/10000, включая отдельные сообщения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции повышенной чувствительности, уменьшение иммунного ответа и повышение восприимчивости к инфекциям.

Со стороны эндокринной системы: часто - транзиторная надпочечниковая недостаточность, замедление роста у детей и подростков, недостаточность и атрофия надпочечников (уменьшение ответной реакции на стресс), синдром Иценко-Кушинга, нарушение менструального цикла, гирсуитизм, переход латентного сахарного диабета в клинически манифестный, повышение потребности в инсулине или пероральных гипогликемических лекарственных средствах у пациентов с сахарным диабетом, задержка натрия и воды, усиление потери калия; очень редко - гипокалиемический алкалоз, отрицательный азотный баланс вследствие катаболизма белков.

Нарушения метаболизма и питания: часто - снижение толерантности к углеводам, повышение аппетита и прибавка веса, ожирение; нечасто - гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы: часто - психические расстройства; нечасто - отек сосочков зрительного нерва и повышение внутричерепного давления (псевдоопухоль головного мозга) после отмены терапии, головокружение, головная боль; очень редко - судороги, эйфория, бессонница, раздражительность, гиперкинезия, депрессия; редко - психозы.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - пептические язвы, острый панкреатит, тошнота, икота, язвы желудка или 12-перстной кишки; очень редко - эзофагит, перфорация язвы и кровотечения желудочно-кишечного тракта (гематомезис, мелена), панкреатит, перфорации желчного пузыря и кишечника (особенно у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями толстого кишечника).

Со стороны органов чувств: нечасто - задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления, склонность к развитию вторичных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз, трофические изменения роговицы, экзофтальм.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипертензия, гипертоническая энцефалопатия; очень редко - полифокальные желудочковые экстрасистолы, преходящая брадикардия, сердечная недостаточность, разрыв миокарда после недавно перенесенного острого инфаркта.

Со стороны кожных покровов: часто - эритема, истончение и хрупкость кожи, замедленное заживление ран, стрии, петехии и экхимозы, повышенная потливость, стероидные угри, подавление кожной реакции при проведении аллергологических тестов; очень редко - ангиневротический отек, аллергический дерматит, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - атрофия мышц, остеопороз, мышечная слабость, стероидная миопатия (мышечная слабость вследствие катаболизма мышечной ткани); нечасто - асептический некроз костей; очень редко - компрессионные переломы позвонков, разрывы сухожилий (особенно при совместном применении некоторых хинолонов), повреждение суставных хрящей и некрозы костей (связаны с частыми внутрисуставными инъекциями).

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоэмболические осложнения, уменьшение количества моноцитов и/или лимфоцитов, лейкоцитоз, эозинофилия (как и у других глюкокортикостероидов), тромбоцитопения и нетромбоцитопеническая пурпура.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилактический шок.

Со стороны мочеполовой системы: редко - импотенция.

Признаки и симптомы синдрома отмены глюкокортикостероидов

Если у пациента, длительно принимающего глюкокортикостероиды, быстро уменьшить дозу препарата, может развиться признаки надпочечниковой недостаточности, артериальная гипотензия, смерть.

В некоторых случаях симптомы отмены могут быть аналогичны симптомам и признакам обострения или рецидива заболевания, по поводу которого пациент получает лечение. При развитии тяжелых нежелательных явлений лечение препаратом Дексаметазон-КРКА должно быть прекращено.

Определение частоты побочных эффектов: часто (≥1%), редко (< 1%).

Наиболее часто: головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, сухой кашель, тошнота, диарея.

Со стороны иммунной системы: (0.1%) ангионевротический отек (лицо, губы, язык, гортань или надгортанник, верхние и нижние конечности).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; редко - боль в груди, тахикардия, брадикардия, усугубление симптомов сердечной недостаточности, нарушение AV-проводимости, инфаркт миокарда.

Со стороны ЦНС: часто - парестезии, лабильность настроения, растерянность, сонливость, судорожные подергивания мышц конечностей и губ; редко - астенический синдром.

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, при длительном лечении - анемия (небольшое снижение концентрации гемоглобина и гематокрита, эритроцитопения).

Со стороны дыхательной системы: редко - диспноэ, бронхоспазм.

Лабораторные показатели: часто - гиперкалиемия, гипонатриемия; иногда - гипербилирубинемия, повышение активности печеночных ферментов, повышение сывороточного содержания мочевины и креатинина.

Со стороны пищеварительной системы: редко - сухость во рту, анорексия, диспепсия, изменения вкуса, боли в животе, панкреатит, гепатоцеллюлярная или холестатическая желтуха, гепатит.

Дерматологические реакции: редко - крапивница, повышенное потоотделение, кожный зуд, алопеция, фотосенсибилизация.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушение функции почек, олигурия, анурия, острая почечная недостаточность, уремия, протеинурия.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани, кожные высыпания, зуд, лихорадка, положительные результаты теста на антинуклеарные антитела, увеличение СОЭ, эозинофилия, лейкоцитоз; очень редко - интерстициальный ангионевротический отек.

Прочие: редко - снижение потенции, миалгия, артралгия/артрит, васкулит.

Глюкокортикостероид (ГКС) - метилированное производное фторпреднизолона, тормозит высвобождение интерлейкина-1, интерлейкина-2, интерферона гамма из лимфоцитов и макрофагов. Оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, десенсибилизирующее, противошоковое, антитоксическое и иммунодепрессивное действие.

Подавляет высвобождение гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ) и бета-липотропина, но не снижает содержание циркулирующего бета-эндорфина. Угнетает секрецию тиреотропного гормона (ТТТ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

Повышает возбудимость ЦНС, снижает количество лимфоцитов и эозинофилов, увеличивает количество эритроцитов (стимулирует выработку эритропоэтинов).

Взаимодействует со специфическими цитоплазматическими рецепторами и образует комплекс, проникающий в ядро клетки и стимулирует синтез мРНК; последняя индуцирует образование белков, в т.ч. липокортина, опосредующих клеточные эффекты. Липокортин угнетает фосфолипазу А2, подавляет высвобождение арахидоновой кислоты и подавляет синтез эндоперекисей, простагландинов, лейкотриенов, способствующих процессам воспаления, аллергии.

Белковый обмен: уменьшает количество белка в плазме (за счет глобулинов) с повышением коэффициента альбумин/глобулин, повышает синтез альбуминов в печени и почках; усиливает катаболизм белка в мышечной ткани.

Липидный обмен: повышает синтез высших жирных кислот и тиреоглобулина (ТГ), перераспределяет жир (накопление жира преимущественно в области плечевого пояса, лица, живота), приводит к развитию гиперхолестеринемии.

Углеводный обмен: увеличивает абсорбцию углеводов из ЖКТ; повышает активность глюкозо-6-фосфатазы, приводящей к повышению поступления глюкозы из печени в кровь; повышает активность фосфоэнолпируваткарбоксилазы и синтез аминотрансфераз, приводящих к активации глюконеогенеза.

Водно-электролитный обмен: задерживает ионы натрия и воду в организме, стимулирует выведение ионов калия (минералокортикостероидная активность), снижаег абсорбцию ионов кальция из ЖКТ, "вымывает" ионы кальция из костей, повышает выведение ионов кальция почками.

Противовоспалительный эффект связан с угнетением высвобождения эозинофилами медиаторов воспаления; индуцированием образования липокортина и уменьшением количества тучных клеток, вырабатывающих гиалуроновую кислоту; а также с уменьшением проницаемости капилляров; стабилизацией клеточных мембран и мембран органелл (особенно лизосомальных).

Противоаллергический эффект развивается в результате подавления синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, подавления развития лимфоидной и соединительной ткани, снижения количества Т- и В-лимфоцитов, тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования, изменения иммунного ответа организма.

При хронических обструктивных болезнях легких (ХОБЛ) действие основывается, главным образом, на торможении воспалительных процессов, угнетении развития или предупреждении отека слизистых оболочек, торможении эозинофильной инфильтрации подслизистого слоя эпителия бронхов, отложении в слизистой оболочке бронхов циркулирующих иммунных комплексов, а также торможении эрозирования и десквамации слизистой оболочки. Повышает чувствительность бета-адренорецепторов бронхов мелкого и среднего калибра к эндогенным катехоламинам и экзогенным симпатомиметикам, снижает вязкость слизи за счет угнетения или сокращения ее продукции.

Противошоковое и антитоксическое действие связано с повышением артериального давления (АД) (за счет увеличения концентрации циркулирующих катехоламинов и восстановления чувствительности к ним адренорецепторов, а также вазоконстрикции), снижением проницаемости сосудистой стенки, мембранопротекторными свойствами, активацией ферментов печени, участвующих в метаболизме эндо- и ксенобиотиков.

Иммунодепрессивный эффект обусловлен торможением высвобождения цитокинов (интерлейкина-1 и интерлейкина-2, интерферона гамма) из лимфоцитов и макрофагов.

Подавляет синтез и секрецию АКТГ и вторично - синтез эндогенных ГКС. Тормозит соединительнотканные реакции в ходе воспалительного процесса и снижает возможность образования рубцовой ткани.

Особенность действия - значительное ингибирование функции гипофиза и практически полное отсутствие минералокортикостероидной активности. Дозы 1-1.5 мг/сут угнетают кору надпочечников; биологический период полувыведения - 32-72 ч (продолжительность угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы).

По силе глюкокортикостероидной активности 0.5 мг дексаметазона соответствуют примерно 3.5 мг преднизона (или преднизолона), 15 мг гидрокортизона или 17.5 мг кортизона.

Ингибитор АПФ, уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I. Снижение содержания ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку, давление в легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности миокарда к нагрузкам у больных с хронической сердечной недостаточностью. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевые ренин-ангиотензиновые системы. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у больных хронической сердечной недостаточностью, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности. Антигипертензивный эффект начинается приблизительно через 6 ч и сохраняется в течение 24 ч. Продолжительность эффекта зависит также от величины дозы. Начало действия - через 1 ч. Максимальный эффект определяется через 6-7 ч. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 месяца.

При резкой отмене препарата не наблюдали выраженного повышения АД.

Помимо снижения АД лизиноприл уменьшает альбуминурию. У пациентов с гипергликемией способствует нормализации функции поврежденного гломерулярного эндотелия.

Лизиноприл не влияет на концентрацию глюкозы в крови у больных сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии.

Дексаметазон быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь. Биодоступность таблеток дексаметазона составляет примерно 80%. C_max в плазме крови и максимальный эффект после приема внутрь достигаются через 1-2 ч; после приема однократной дозы эффект сохраняется в течение примерно 2.75 дней.

В плазме крови примерно 77% дексаметазона связывается с белками, преимущественно с альбумином. Незначительное количество дексаметазона связывается с неальбуминовыми белками. Дексаметазон - жирорастворимое вещество, которое может проникать во вне- и внутриклеточные пространства. В ЦНС (гипоталамус, гипофиз) его эффекты обусловлены связыванием с мембранными рецепторами. В периферических тканях он связывается с цитоплазматическими рецепторами. Его распад происходит в месте его действия, т.е. в клетке. Метаболизируется преимущественно в печени до образования неактивных метаболитов. Выводится почками.

Всасывание

После приема препарата внутрь около 25% лизиноприла всасывается из ЖКТ. C_max достигается через 7 ч и составляет 90 нг/мл.

Прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. Абсорбция составляет в среднем 30%, биодоступность - 29%.

Распределение

Почти не связывается с белками плазмы крови. Проницаемость через ГЭБ и плацентарный барьер низкая.

Метаболизм

Лизиноприл не биотрансформируется в организме.

Выведение

Выводится почками в неизмененном виде. T_1/2 составляет 12 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью абсорбция и клиренс лизиноприла снижены.

У пациентов с почечной недостаточностью концентрация лизиноприла в несколько раз превышает концентрации в плазме крови у добровольцев, причем отмечается увеличение времени достижения C_max в плазме крови и увеличение T_1/2 .

У пациентов пожилого возраста концентрация препарата в плазме крови и AUC в 2 раза больше, чем у пациентов молодого возраста.

Во время беременности (особенно в первом триместре) препарат Дексаметазон-КРКА может быть применен только тогда, когда ожидаемый лечебный эффект превышает потенциальный риск для плода. При длительной терапии дексаметазоном в период беременности не исключена возможность нарушения роста плода. В случае применения препарата Дексаметазон-КРКА в последнем триместре беременности существует опасность возникновения атрофии коры надпочечников у плода, что может потребовать проведения заместительной терапии у новорожденного.

Если женщина в период беременности получала глюкортикостероиды, в процессе родов рекомендуется дополнительное применение глюкокортикостероидов. Если родовая деятельность затягивается или планируется кесарево сечение, в перипартальный период рекомендуется внутривенно вводить по 100 мг гидрокортизона каждые 8 ч.

В случае необходимости терапии препаратом Дексаметазон-КРКА грудное вскармливание следует прекратить.

Применение препарата Диропресс при беременности противопоказано.

Лизиноприл проникает через плацентарный барьер. При установлении беременности прием препарата следует прекратить как можно раньше. Прием ингибиторов АПФ во II и III триместре беременности оказывает неблагоприятное воздействие на плод (возможны выраженное снижение АД, почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипоплазия черепа, внутриутробная гибель плода). Данных о негативных влияниях препарата на плод в случае применения во время I триместра нет.

За новорожденными и грудными детьми, которые подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии.

Неизвестно, выделяется ли лизиноприл с грудным молоком. На период лечения препаратом необходимо отменить грудное вскармливание.

Детям, которые в период лечения препаратом находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины.У детей в период роста ГКС должны применяться только по абсолютным показаниям и под особо тщательным наблюдением лечащего врача.

С осторожностью следует назначать дексаметазон при системных паразитарных и инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. в анамнезе, включая недавний контакт с больным) - простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый), системный микоз, активный или латентный туберкулез; в период вакцинации (8 недель до и 2 недели после вакцинации), при лимфадените после прививки БЦЖ; иммунодефицитных состояниях (в т.ч. СПИД или инфицирование ВИЧ); заболеваниях ЖКТ (язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, эзофагит, гастрит, острая или латентная пептическая язва, недавно созданный анастомоз кишечника, язвенный колит с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулит); заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в т.ч. недавно перенесенном инфаркте миокарда (у пациентов с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и вследствие этого - разрыв сердечной мышцы), декомпенсированной хронической сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, гиперлипидемии; эндокринных заболеваниях: сахарный диабет (в т.ч. нарушение толерантности к углеводам), тиреотоксикоз, гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга, ожирение III-IV степени; хронической почечной и/или печеночной недостаточности тяжелой степени, нефроуролитиазе; гипоальбуминемии и состояниях, предрасполагающих к ее возникновению; системном остеопорозе, myasthenia gravis, полиомиелите (за исключением формы бульбарного энцефалита), эпилепсии, стероидной миопатии; остром психозе, тяжелых аффективных расстройствах (в т.ч. в анамнезе, особенно стероидном психозе); открыто- и закрытоугольной глаукоме, герпетическом заболевании глаз (риск перфорации роговицы); беременности.

Во время лечения дексаметазоном (особенно длительного) необходимо наблюдение офтальмолога, контроль АД и состояния водно-электролитного баланса, а также картины периферической крови и концентрации глюкозы в крови.

С целью уменьшения побочных явлений следует увеличить поступление калия в организм (диета, препараты калия). Пища должна быть богатой белками, витаминами, с ограничением содержания жиров, углеводов и поваренной соли.

Действие дексаметазона усиливается у пациентов с гипотиреозом и циррозом печени.

Дексаметазон может усиливать существующие эмоциональную нестабильность или психотические нарушения. При указании на психозы в анамнезе дексаметазон в высоких дозах назначают под строгим контролем врача.

В стрессовых ситуациях во время поддерживающего лечения (например, хирургическое вмешательство, травма или инфекционное заболевание) следует провести коррекцию дозы препарата в связи с повышением потребности в ГКС. Следует тщательно наблюдать за пациентами в течение года после окончания длительной терапии дексаметазоном в связи с возможным развитием относительной недостаточности коры надпочечников в стрессовых ситуациях.

При внезапной отмене, особенно в случае предшествующего применения высоких доз, возможно развитие синдрома отмены (анорексия, тошнота, заторможенность, генерализованная мышечно-скелетная боль, общая слабость), а также обострение заболевания, по поводу которого был назначен дексаметазон.

Во время лечения дексаметазоном не следует проводить вакцинацию в связи со снижением ее эффективности (иммунного ответа).

Назначая дексаметазон при интеркуррентных инфекциях, септических состояниях и туберкулезе, необходимо одновременно проводить лечение антибиотиками бактерицидного действия.

У пациентов с сахарным диабетом следует контролировать содержание глюкозы в крови и при необходимости корректировать терапию.

Показан рентгенологический контроль опорно-двигательной системы (рентгенологические снимки позвоночника, кисти).

У пациентов с латентным инфекционным заболеванием почек и мочевыводящих путей дексаметазон способен вызывать лейкоцитурию, что может иметь диагностическое значение.

Дексаметазон повышает содержание метаболитов: 11-ОКС и 17-ОКС.

Использование в педиатрии

У детей в период роста дексаметазон следует применять только по абсолютным показаниям и под особо тщательным наблюдением лечащего врача. У детей во время длительного лечения дексаметазоном необходимо тщательное наблюдение за динамикой роста и развития.

Детям, которые в период лечения находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симптоматическая гипотензия

Чаще всего выраженное снижение АД возникает при уменьшении ОЦК, вызванном терапией диуретиками, уменьшением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой. У больных хронической сердечной недостаточностью с одновременной почечной недостаточностью или без нее, возможно выраженное снижение АД.

Диропресс следует назначать под строгим контролем врача пациентам с ИБС, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для приема следующей дозы препарата.

При применении препарата Диропресс у некоторых больных с хронической сердечной недостаточностью, но с нормальным или пониженным АД, может отмечаться снижение АД, что обычно не является причиной для прекращения лечения.

До начала лечения препаратом Диропресс, по возможности, следует нормализовать концентрацию натрия и/или восполнить ОЦК, тщательно контролировать действие начальной дозы Диропресс на больного.

В случае стеноза почечной артерии (в особенности при двустороннем стенозе, или при наличии стеноза артерии единственной почки), а также при недостаточности кровообращения вследствие недостатка натрия и/или жидкости, применение Диропресса может привести и к нарушению функции почек, острой почечной недостаточности, которая обычно оказывается необратимой после отмены препарата.

При остром инфаркте миокарда

Показано применение стандартной терапии (тромболитики, ацетилсалициловая кислота, бета-адреноблокаторы). Диропресс возможно применять совместно с в/в введением или с применением терапевтических трансдермальных систем нитроглицерина.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

При обширных хирургических вмешательствах, а также при применении других лекарственных средств, вызывающих снижение АД, лизиноприл, блокируя образование ангиотензина II, может вызывать выраженное непрогнозируемое снижение АД.

У пациентов пожилого возраста та же самая доза приводит к более высокой концентрации препарата в крови, поэтому требуется особая осторожность при определении дозы.

Поскольку нельзя исключить потенциальный риск возникновения агранулоцитоза, требуется периодический контроль картины крови. При применении препарата в условиях диализа с полиакрилнитрильной мембраной может возникать анафилактический шок, поэтому рекомендуется либо другой тип мембраны для диализа, либо назначение других антигипертензивных средств.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии препарата Диропресс на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, примененного в терапевтических дозах, однако необходимо учитывать, что возможно возникновение головокружения, поэтому следует соблюдать осторожность.

Возможна фармацевтическая несовместимость дексаметазона с другими в/в вводимыми препаратами - его рекомендуется вводить отдельно от других препаратов (в/в болюсно, либо через др. капельницу, как второй раствор). При смешивании раствора дексаметазона с гепарином образуется осадок.

Одновременное назначение дексаметазона с:

• индукторами печеночных микросомальных ферментов (фенобарбитал, рифампицин, фенитоин, теофиллин, эфедрин) приводит к снижению его концентрации;
• диуретиками (особенно тиазидными и ингибиторами карбоангидразы) и амфотерицином В - может привести к усилению выведения из организма К⁺ и увеличению риска развития сердечной недостаточности;
• с натрийсодержащими препаратами - к развитию отеков и повышению артериального давления;
• сердечными гликозидами - ухудшается их переносимость и повышается вероятность развития желудочковой экстраситолии (из-за вызываемой гипокалиемии);
• непрямыми антикоагупянтами - ослабляет (реже усиливает) их действие (требуется коррекция дозы);
• антикоагулянтами и тромболитиками - повышается риск развития кровотечений из язв в ЖКТ;
• этанолом и НПВП - усиливается риск возникновения эрозивно-язвенных поражений в желудочно-кишечном тракте и развития кровотечений (в комбинации с НПВП при лечении артритов возможно снижение дозы глюкокортикостероидов из-за суммации терапевтического эффекта);
• парацетамолом - возрастает риск развития гепатотоксичности (индукция печеночных ферментов и образования токсичного метаболита парацетамола);
• ацетилсалициловой кислотой - ускоряет ее выведение и снижает концентрацию в крови (при отмене дексаметазона уровень салицилатов в крови увеличивается и возрастает риск развития побочных явлений);
• инсулином и пероралъными гипогликемическими препаратами, гипотензивными средствами - уменьшается их эффективность;
• витамином D - снижается его влияние на всасывание Са²⁺ в кишечнике;
• соматотропным гормоном - снижает эффективность последнего, а с празиквантелом - его концентрацию;
• М-холиноблокаторами (включая антигистаминные препараты и трициклические антидепрессанты) и нитратами - способствует повышению внутриглазного давления;
• изониазидом и мексилетином - увеличивает их метаболизм (особенно у "медленных" ацетилаторов), что приводит к снижению их плазменных концентраций.

Ингибиторы карбоангидразы и "петлевые" диуретики могут увеличивать риск развития остеопороза.

Индометацин, вытесняя дексаметазон из связи с альбуминами, увеличивает риск развития его побочных эффектов.

АКТГ усиливает действие дексаметазона.

Эргокальциферол и паратгормон препятствуют развитию остеопатии, вызываемой дексаметазоном.

Циклоспорин и кетоконазол, замедляя метаболизм дексаметазона, могут в ряде случаев увеличивать его токсичность.

Одновременное назначение андрогенов и стероидных анаболических препаратов с дексаметазоном способствует развитию периферических отеков и гирсутизма, появлению угрей.

Эстрогены и пероральные эстрогенсодержащие контрацептивы снижают клиренс дексаметазона, что может сопровождаться усилением выраженности его действия.

Митотан и другие ингибиторы функции коры надпочечников могут обусловливать необходимость повышения дозы дексаметазона.

При одновременном применении с живыми противовирусными вакцинами и на фоне других видов иммунизации увеличивает риск активации вирусов и развития инфекций.

Антипсихотические средства (нейролептики) и азатиоприн повышают риск развития катаракты при назначении дексаметазона.

При одновременном применении с антитиреоидными препаратами снижается, а с тиреоидными гормонами - повышается клиренс дексаметазона.

При одновременном применении препарата Диропресс с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид), препаратами калия, заместителями поваренной соли, содержащими калий, с циклоспорином повышается риск развития гиперкалиемии, особенно при нарушенной почечной функции. Необходимость совместного назначения врач решает индивидуально под регулярным контролем уровня калия в сыворотке крови и функции почек.

При комбинированном применении лизиноприла с бета-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, с диуретиками, трициклическими антидепрессантами и другими средствами, снижающими АД, усиливает выраженность снижения АД.

Лизиноприл замедляет выведение лития. Поэтому при совместном применении с препаратами лития необходимо регулярно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.

Антациды и колестирамин снижают всасывание лизиноприла из ЖКТ.

При одновременном применении с инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь возможен риск развития гипогликемии.

НПВС (в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2), эстрогены, адреностимуляторы уменьшают антигипертензивное действие лизиноприла.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота (натрия ауротиомалат) описан симптмокомплекс, включающий гиперемию лица, тошноту, рвоту и снижение АД.

При одновременном применении с селективными ингибиторами обратного захвата сертотонина возможна выраженная гипонатриемия.

Совместное применение с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками может приводить к лейкопении.

Однократное применение большого количества таблеток не приводит к клинически значимой интоксикации.

Симптомы: возможно усиление дозозависимых побочных эффектов. В этом случае дозу препарата следует уменьшить.

Лечение: поддерживающее и симптоматическое.

Специфического антидота не существует.

Гемодиализ неэффективен.

Симптомы (возникают при приеме в однократной дозе 50 мг): выраженное снижение АД; сухость во рту, сонливость, задержка мочеиспускания, запор, беспокойство, повышенная раздражительность. Специфический антидот отсутствует.

Лечение: промывание желудка, применение энтеросорбентов и слабительных средств, в/в введение 0.9% раствора натрия хлорида. В случае устойчивой к лечению брадикардии необходимо применение водителя ритма. Необходим контроль АД, водно-электролитного баланса. Лизиноприл может быть удален из организма с помощью гемодиализа.