Дексаметазонлонг и Окревус

Аллергические и воспалительные заболевания глаз: негнойный и аллергический конъюнктивит, кератит, кератоконъюнктивит без повреждения эпителия, ирит, иридоциклит, блефароконъюнктивит, блефарит, эписклерит, склерит, воспалительный процесс после травм глаза и оперативных вмешательств, симпатическая офтальмия.

Рецидивирующие формы рассеянного склероза или первично-прогрессирующего рассеянного склероза.

При применении в офтальмологии при острых состояниях закапывают в конъюнктивальный мешок по 1-2 кап. каждые 1-2 ч, затем, при уменьшении воспаления, через каждые 4-6 ч. Длительность лечения от 1-2 дней до нескольких недель в зависимости от клинического течения заболевания.

Вводят в/в в виде инфузии.

Для профилактики инфузионных реакций проводится премедикация.

Начальную дозу вводят в виде двух отдельных в/в инфузий: при первой инфузии вводят 300 мг, затем через 2 недели вводят еще 300 мг. Все последующие дозы вводят в виде однократной в/в инфузии в дозе 600 мг каждые 6 месяцев. Первую из последующих доз следует вводить через 6 месяцев после первой инфузии начальной дозы.

Снижение дозы окрелизумаба не рекомендуется.

При возникновении инфузионной реакции во время любой инфузии окрелизумаба необходимо следовать специальным рекомендациям по коррекции инфузии.

Для кратковременного применения по жизненным показаниям - повышенная чувствительность к дексаметазону.

Бактериальные, вирусные, грибковые заболевания глаз, туберкулезное поражение глаз, нарушение целостности глазного эпителия, острая форма гнойной глазной инфекции при отсутствии специфической терапии, заболевания роговицы, сочетающиеся с дефектами эпителия, трахома, глаукома.

Активный гепатит В, беременность, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет, жизнеугрожающие инфузионные реакции при применении окрелизумаба в анамнезе, повышенная чувствительность к окрелизумабу.

Со стороны органа зрения: задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления с возможным повреждением зрительного нерва, склонность к развитию вторичных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз, трофические изменения роговицы, экзофтальм.

Эффекты, связанные с иммунодепрессивным действием: развитие или обострение инфекций (появлению этого побочного эффекта способствуют совместно применяемые иммунодепрессанты и вакцинация).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, грипп; часто - синусит, бронхит, герпес слизистой оболочки полости рта, инфекции дыхательных путей, вирусная инфекция, опоясывающий лишай.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, катаральные явления.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - воспаление подкожно-жировой клетчатки.

Общие реакции: очень часто - инфузионные реакции

Со стороны лабораторных показателей: снижение общей концентрации иммуноглобулинов, в основном за счет снижения уровня IgM (при этом корреляции с развитием серьезных инфекций не отмечалось); в большинстве случаев уменьшение числа нейтрофилов на фоне терапии было транзиторным, отмечалось однократно в ходе терапии, более не повторялось и характеризовалось 1-й или 2-й степени тяжести. Нейтропения 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалась приблизительно у 1% пациентов, при этом корреляция с развитием инфекции отсутствовала.

ГКС. Подавляет функции лейкоцитов и тканевых макрофагов. Ограничивает миграцию лейкоцитов в область воспаления. Нарушает способность макрофагов к фагоцитозу, а также к образованию интерлейкина-1. Способствует стабилизации лизосомальных мембран, снижая тем самым концентрацию протеолитических ферментов в области воспаления. Уменьшает проницаемость капилляров, обусловленную высвобождением гистамина. Подавляет активность фибробластов и образование коллагена.

Ингибирует активность фосфолипазы А₂, что приводит к подавлению синтеза простагландинов и лейкотриенов. Подавляет высвобождение ЦОГ (главным образом ЦОГ-2), что также способствует уменьшению выработки простагландинов.

Уменьшает число циркулирующих лимфоцитов (T- и B-клеток), моноцитов, эозинофилов и базофилов вследствие их перемещения из сосудистого русла в лимфоидную ткань; подавляет образование антител.

Дексаметазон подавляет высвобождение гипофизом АКТГ и β-липотропина, но не снижает уровень циркулирующего β-эндорфина. Угнетает секрецию ТТГ и ФСГ.

При непосредственной аппликации на сосуды оказывает вазоконстрикторный эффект.

Дексаметазон обладает выраженным дозозависимым действием на метаболизм углеводов, белков и жиров. Стимулирует глюконеогенез, способствует захвату аминокислот печенью и почками, повышает активность ферментов глюконеогенеза. В печени дексаметазон усиливает депонирование гликогена, стимулируя активность гликогенсинтетазы и синтез глюкозы из продуктов белкового обмена. Повышение содержания глюкозы в крови активизирует выделение инсулина.

Дексаметазон подавляет захват глюкозы жировыми клетками, что приводит к активации липолиза. Однако вследствие увеличения секреции инсулина происходит стимуляция липогенеза, что приводит к накоплению жира.

Оказывает катаболическое действие в лимфоидной и соединительной ткани, мышцах, жировой ткани, коже, костной ткани. Остеопороз и синдром Иценко-Кушинга являются главными факторами, ограничивающими длительную терапию ГКС. В результате катаболического действия возможно подавление роста у детей.

В высоких дозах дексаметазон может повышать возбудимость тканей мозга и способствует понижению порога судорожной готовности. Стимулирует избыточную продукцию хлористоводородной кислоты и пепсина в желудке, что способствует развитию пептической язвы.

При местном применении терапевтическая активность дексаметазона обусловлена противовоспалительным, противоаллергическим и антиэкссудативным (благодаря вазоконстрикторному эффекту) действием.

Средство для лечения рассеянного склероза. Окрелизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, селективно воздействующее на В-клетки, экспрессирующие CD20.

CD20 представляет собой поверхностный антиген, расположенный на пре-В-клетках, зрелых В-клетках и В-клетках памяти. CD20 не экспрессируется на стволовых лимфоидных клетках и плазматических клетках.

Точный механизм, посредством которого достигается терапевтический клинический эффект окрелизумаба при рассеянном склерозе, точно не установлен. Предполагается, что данный механизм включает процесс иммуномодуляции путем уменьшения количества и подавления функции В-клеток, экспрессирующих CD20. После связывания на поверхности В-клеток, экспрессирующих CD20, окрелизумаб селективно уменьшает их количество посредством антителозависимого клеточного фагоцитоза, антителозависимой клеточной цитотоксичности, комплементзависимой цитотоксичности и апоптоза. Способность к восстановлению В-клеток и существующий гуморальный иммунитет сохраняются. Кроме того, окрелизумаб не влияет на врожденный иммунитет и общее количество Т-клеток.

В результате клинических исследований было установлено, что окрелизумаб снижает среднегодовую частоту рецидивов, а также долю пациентов с прогрессированием инвалидизации через 12 недель после начала терапии, замедляет прогрессирование заболевания и снижает ухудшение показателей скорости ходьбы по сравнению с плацебо.

При анализе на иммуногенность антитерапевтические антитела определялись приблизительно у 1% пациентов, из них нейтрализующие антитела определялись в единичных случаях. Оценить влияние возникших во время лечения антитерапевтических антител на профиль безопасности и эффективности терапии не представлялось возможным из-за низкой частоты встречаемости указанных антител к окрелизумабу.

При местном применении в офтальмологии всасывается через роговицу с интактным эпителием во влагу передней камеры глаза. При воспалении тканей глаза или повреждении слизистой оболочки и роговицы скорость всасывания дексаметазона достоверно увеличивается.

Фармакокинетические свойства окрелизумаба в исследованиях при рассеянном склерозе описаны с помощью двухкамерной модели с зависимым от времени клиренсом и с использованием фармакокинетических параметров, характерных для моноклонального антитела класса IgG1. Суммарные значения AUC в течение 24-недельных интервалов дозирования были идентичными при двукратном введении (300 мг, затем через 2 недели еще 300 мг) и при однократном введении (600 мг) окрелизумаба. Значение площади AUC после 4 введения окрелизумаба в дозе 600 мг составило 3510 мкг/мл×сут. Средняя C_max составляла 212 мкг/мл при рецидивирующих формах рассеянного склероза (инфузия 600 мг) и 141 мкг/мл при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе (две отдельные в/в инфузии по 300 мг с 2-недельным интервалом).

Рассчитанное значение центрального V_d составило 2.78 л. Рассчитанные значения периферического V_d и межкамерного клиренса составили 2.68 л и 0.294 л/сут соответственно.

Отдельных исследований метаболизма окрелизумаба не проводилось. Как и другие антитела, окрелизумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Рассчитанный показатель постоянного клиренса составил 0.17 л/сут. Первоначальный зависимый от времени клиренс составил 0.0489 л/сут с дальнейшим уменьшением при T_1/2 33 недели. Терминальный T_1/2 составил 26 дней.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Не рекомендуется применять у детей.

C осторожностью следует применять при паразитарных и инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) - простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый), системный микоз; активный и латентный туберкулез. Применение при тяжелых инфекционных заболеваниях допустимо только на фоне специфической терапии.

С осторожностью следует применять в течение 8 недель до и 2 недель после вакцинации, при лимфадените после прививки БЦЖ, при иммунодефицитных состояниях (в т.ч. СПИД или ВИЧ-инфекция).

С осторожностью следует применять при заболеваниях ЖКТ: язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагите, гастрите, острой или латентной пептической язве, недавно созданном анастомозе кишечника, неспецифическом язвенном колите с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулите.

С осторожностью следует применять при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в т.ч. после недавно перенесенного инфаркта миокарда (у больных с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и вследствие этого разрыв сердечной мышцы), при декомпенсированной хронической сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, гиперлипидемии), при эндокринных заболеваниях - сахарном диабете (в т.ч. нарушении толерантности к углеводам), тиреотоксикозе, гипотиреозе, болезни Иценко-Кушинга, при тяжелой хронической почечной и/или печеночной недостаточности, нефроуролитиазе, при гипоальбуминемии и состояниях, предрасполагающих к ее возникновению, при системном остеопорозе, миастении, остром психозе, ожирении (III-IV степени), при полиомиелите (за исключением формы бульбарного энцефалита), открыто- и закрытоугольной глаукоме.

До начала и во время проведения терапии ГКС необходимо контролировать общий анализ крови, уровень гликемии и содержание электролитов в плазме.

При интеркуррентных инфекциях, септических состояниях и туберкулезе, необходимо одновременное проведение антибиотикотерапии.

Вызванная дексаметазоном относительная надпочечниковая недостаточность может сохраняться в течение нескольких месяцев после его отмены. Учитывая это, при стрессовых ситуациях, возникающих в указанный период, гормональную терапию возобновляют с одновременным назначением солей и/или минералокортикоидов.

При применении дексаметазона у пациентов с герпесом роговицы следует иметь в виду возможность ее перфорации. В ходе лечения необходимо контролировать внутриглазное давление и состояние роговицы.

При внезапной отмене дексаметазона, особенно в случае предшествующего применения в высоких дозах, возникает так называемый синдром отмены (не обусловлен гипокортицизмом), проявляющийся анорексией, тошнотой, заторможенностью, генерализованными мышечно-скелетными болями, общей слабостью. После отмены дексаметазона в течение нескольких месяцев может сохраняться относительная недостаточность коры надпочечников. Если в этот период возникают стрессовые ситуации, назначают (по показаниям) на время ГКС, при необходимости в сочетании с минералокортикоидами.

В период лечения требуется контроль АД, водно-электролитного баланса, картины периферической крови и уровня гликемии, а также наблюдение окулиста.

У детей во время длительного лечения необходимо тщательное наблюдение за динамикой роста и развития. Детям, которые в период лечения находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины.

С осторожностью применять у пациентов с застойной сердечной недостаточностью (III и IV ФК по классификации NYHA), на фоне иммунизации живыми и живыми ослабленными вирусными вакцинами, у пациентов в возрасте старше 65 лет, при нарушении функции почек средней и тяжелой степени тяжести.

При применении окрелизумаба может быть повышен риск малигнизации, включая риск развития рака молочной железы.

Развитие инфузионных реакций у пациентов, получающих окрелизумаб, может быть связано с высвобождением цитокинов и/или химических медиаторов. Симптомы могут развиться во время любой инфузии, но наиболее часто - во время первого введения окрелизумаба. Инфузионные реакции могут развиться в течение 24 ч после инфузии.

Симптомами инфузионных реакций могут быть зуд, сыпь, крапивница, эритема, раздражение горла, боль в ротоглотке, одышка, отек глотки или гортани, приливы, понижение АД, повышение температуры тела, повышенная утомляемость, головная боль, головокружение, тошнота и тахикардия. В связи с возможным снижением АД следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными препаратами в течение 12 ч до начала и на протяжении каждой инфузии.

Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента на предмет возникновения симптомов инфузионных реакций, как минимум, в течение 1 ч после завершения инфузии. Врач должен предупредить пациента о том, что развитие инфузионных реакций возможно в течение 24 ч после инфузии.

При развитии тяжелых симптомов со стороны дыхательной системы (таких как бронхоспазм или эпизод обострения бронхиальной астмы) инфузию следует немедленно прекратить. Продолжать терапию в дальнейшем нельзя.

После проведения симптоматического лечения пациент должен находиться под наблюдением до полного разрешения симптомов со стороны дыхательной системы, поскольку за первоначальным улучшением симптомов может последовать их ухудшение.

У пациентов с активной инфекцией применение окрелизумаба следует отложить до купирования инфекции.

При одновременном применении с антипсихотическими средствами, букарбаном, азатиоприном возникает риск развития катаракты; со средствами, оказывающими антихолинергическое действие - риск развития глаукомы.

При одновременном применении с дексаметазоном снижается эффективность инсулина и пероральных гипогликемических препаратов.

При одновременном применении с гормональными контрацептивами, андрогенами, эстрогенами, анаболическими стероидами возможны гирсутизм, угревая сыпь.

При одновременном применении с диуретиками возможно усиление выведения калия; с НПВС (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой) - повышается частота возникновения эрозивно-язвенных поражений и кровотечений из ЖКТ.

При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами возможно ослабление антикоагулянтного эффекта.

При одновременном применении с сердечными гликозидами возможно ухудшение переносимости сердечных гликозидов из-за дефицита калия.

При одновременном применении с аминоглутетимидом возможно уменьшение или угнетение эффектов дексаметазона; с карбамазепином - возможно уменьшение действия дексаметазона; с эфедрином - повышение выведения дексаметазона из организма; с иматинибом - возможно уменьшение концентрации иматиниба в плазме крови вследствие индукции его метаболизма и повышения выведения из организма.

При одновременном применении с итраконазолом усиливаются эффекты дексаметазона; с метотрексатом - возможно усиление гепатотоксичности; с празиквантелом - возможно уменьшение концентрации празиквантела в крови.

При одновременном применении с рифампицином, фенитоином, барбитуратами возможно ослабление эффектов дексаметазона вследствие повышения его выведения из организма.

При одновременном применении окрелизумаба и иммуносупрессирующей и иммуномодулирующей терапии, включая ГКС в иммуносупрессирующих дозах, ожидается увеличение риска иммуносупрессии. Таким образом, необходимо учитывать риск развития аддитивного эффекта на иммунную систему.

При переводе пациента с терапии препаратами, обладающими пролонгированным действием на иммунную систему (даклизумаб, финголимод, натализумаб, терифлуномид или митоксантрон), на терапию окрелизумабом необходимо учитывать длительность и механизм действия данных препаратов из-за возможности аддитивного эффекта на иммунную систему.