Дексилант и Уротол

Дексилант предназначен для применения у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет по следующим показаниям:

• лечение эрозивного эзофагита любой степени тяжести;
• поддерживающая терапия после лечения эрозивного эзофагита и облегчение проявлений изжоги;
• симптоматическое лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни ГЭРБ (т.е. НЭРБ - неэрозивная рефлюксная болезнь).

• гиперрефлексия (гиперактивность, нестабильность) мочевого пузыря, проявляющаяся частыми, императивными позывами к мочеиспусканию, учащением мочеиспускания и/или недержанием мочи.

Внутрь: капсулу принимают целиком вне зависимости от приема пищи. Также можно капсулу открыть, высыпать из нее гранулы в столовую ложку и смешать их с яблочным пюре; затем немедленно, не разжевывая, проглотить.

Лечение эрозивного эзофагита любой степени тяжести

Для применения у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз/сут. Курс лечения - 8 недель.

Поддерживающая терапия после лечения эрозивного эзофагита и облегчение проявлений изжоги

Взрослые: рекомендуемая доза составляет 30 мг 1 раз/сут. В проведенных исследованиях курс лечения составлял до 6 месяцев.

При эрозивном эзофагите средней и тяжелой степени рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз/сут. В проведенных исследованиях курс лечения составлял до 6 месяцев.

Подростки от 12 лет: рекомендуемая доза составляет 30 мг 1 раз/сут. Продолжительность курса лечения определяется врачом.

Симптоматическое лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни ГЭРБ (т.е. НЭРБ - неэрозивная рефлюксная болезнь)

Взрослые и подростки в возрасте от 12 лет: рекомендуемая доза составляет 30 мг 1 раз/сут. Курс лечения - 4 недели.

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) суточная доза не должна превышать 30 мг декслансопразола.

Клинические данные о приеме препарата у пациентов с нарушениями тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) отсутствуют.

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушением функции почек и с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по Чайлд-Пью) не требуется.

Препарат назначают внутрь по 1 таб. (2 мг) 2 раза/сут, независимо от приема пищи. Общая доза может быть уменьшена до 2 мг/сут (по 1 таб. 1 мг 2 раза/сут) на основании индивидуальной переносимости препарата.

При нарушениях функции печени и/или почек, а также при одновременном применении с кетоконазолом или другими сильными ингибиторами CYP3A4 рекомендуется снижение дозы препарата до 1 мг 2 раза/сут.

Эффективность терапии следует оценить повторно спустя 2-3 месяца после начала лечения.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• совместное применение с ингибиторами протеаз ВИЧ, абсорбция которых зависит от pH среды желудка (таких как атазанавир, нелфинавир) из-за значительного уменьшения их биодоступности;
• возраст до 12 лет;
• беременность;
• период лактации.

Препарат содержит сахарозу, поэтому его применение не рекомендовано пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахаразно-изомальтазной недостаточностью.

С осторожностью:

• пациентам, принимающим такролимус;
• пациентам, принимающим ингибиторы изофермента CYP2C19, такие как флувоксамин;
• пациентам, принимающим варфарин (под контролем протромбинового времени и MHO);
• пациентам, принимающим метотрексат.

• задержка мочеиспускания;
• неподдающаяся лечению закрытоугольная глаукома;
• myasthenia gravis;
• тяжелый язвенный колит;
• мегаколон;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью назначают препарат при выраженной обструкции нижних мочевыводящих путей из-за риска задержки мочеиспускания, при повышенном риске снижения перистальтики ЖКТ, при обструктивных заболеваниях ЖКТ (например, стеноз привратника), при почечной или печеночной недостаточности (суточная доза не должна превышать 2 мг), невропатии, грыже пищеводного отверстия диафрагмы.

Наиболее часто (не менее 2%): диарея, метеоризм, боли в животе, тошнота, рвота, инфекции верхних дыхательных путей.

Определение категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - гиперчувствительность (в т.ч. анафилактические реакции), эксфолиативный дерматит, анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ: частота неизвестна - гипомагниемия, гипонатриемия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, дискомфорт и боль в животе, запор, метеоризм, тошнота; нечасто - сухость во рту, рвота; редко - кандидоз полости рта; частота неизвестна - отек слизистой рта, панкреатит.

Со стороны мочевыводящей системы: частота неизвестна - острая почечная недостаточность.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - изменение показателей функциональной активности печени; частота неизвестна - лекарственный гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, крапивница, зуд; частота неизвестна - лейкоцитокластический васкулит, генерализованная сыпь, подострая кожная красная волчанка, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны дыхательной системы: часто - инфекционные заболевания верхних дыхательных путей; нечасто - кашель; частота неизвестна - отек гортани, чувство стеснения в горле.

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - перелом бедренной кости, костей запястья или позвоночника.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - приступ жара ("приливы"), повышение АД.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, дисгевзия; редко - парестезия, судороги; частота неизвестна - инсульт, транзиторная ишемическая атака.

Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения; частота неизвестна - нарушение зрения (затуманивание).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - вертиго; частота неизвестна - снижение слуха.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, депрессия; редко - слуховые галлюцинации; частота неизвестна - зрительные галлюцинации.

Общие расстройства: нечасто - слабость, изменения аппетита; частота неизвестна - отек лица.

Профиль безопасности у подростков в возрасте от 12 лет такой же, как у взрослых.

Профиль безопасности и эффективности препарата Дексилант для детей до 12 лет не установлен из-за отсутствия данных.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, отек Квинке (очень редко).

Со стороны нервной системы: нервозность, нарушение сознания, галлюцинации, головокружение, сонливость, парестезия, головная боль.

Со стороны органа зрения: синдром сухого глаза, нарушение аккомодации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, повышенное сердцебиение, аритмия (редко).

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, диспепсия, запор, боль в животе, метеоризм, рвота; редко - гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны кожных покровов: сухость кожи.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочеиспускания.

Прочие: повышенная утомляемость, боль в груди, периферические отеки, бронхит, увеличение массы тела.

Декслансопразол является ингибитором протонного насоса, подавляя секрецию желудочного сока путем угнетения Н⁺/K⁺ АТФ-азы в париетальных клетках желудка. Блокирует заключительную стадию секреции соляной кислоты.

При применении антисекреторных препаратов уровень гастрина в сыворотке крови повышается в ответ на снижение секреции желудочного сока. Также происходит повышение уровня хромогранина A (CgA) в результате снижения кислотности в желудке. Повышенный уровень CgA может препятствовать диагностике нейроэндокринных опухолей.

Опубликованные данные предполагают, что применение ингибиторов протонного насоса (ИПН) следует прекратить за 5-14 дней до определения уровня CgA, это позволяет вернуть к норме ложно повышенный уровень концентрации CgA, возникающий после приема ингибиторов протонного насоса.

Капсула препарата Дексилант распадается в желудке и содержит два типа гранул, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, которые высвобождают активное вещество в зависимости от рН в различных областях тонкого кишечника. Данная комбинация помогает пролонгировать действие декслансопразола и способствует снижению секреции желудочного сока в течение продолжительного времени.

М-холиноблокатор. Как толтеродин, так и его 5-гидроксиметильное производное высоко специфичны в отношении мускариновых рецепторов, конкурентно блокируют м-холинорецепторы с наибольшей селективностью в отношении рецепторов мочевого пузыря (в сравнении с рецепторами слюнных желез).

Препарат снижает тонус гладкой мускулатуры мочевыводящих путей, сократительную активность детрузора, а также уменьшает слюноотделение.

В дозах, превышающих терапевтические, вызывает неполное опорожнение мочевого пузыря и увеличивает количество остаточной мочи.

Терапевтический эффект толтеродина достигается через 4 недели.

Толтеродин не ингибирует CYP2D6, 2C19, 3A4 или 1A2.

Всасывание

Декслансопразол хорошо всасывается при приеме внутрь. Его биодоступность составляет 76% и более.

Двухкомпонентный состав препарата Дексилант обуславливает всасывание в виде двух рН-зависимых фаз. Первый пик концентрации активного вещества возникает в интервале от 1 до 2 ч после приема внутрь (1 фаза высвобождения активного вещества) и от 4 до 5 ч (2 фаза высвобождения активного вещества) соответственно. После 5 дней приема декслансопразола в дозировках 30 мг и 60 мг C_max в плазме крови составляет 658 нг/мл и 1397 нг/мл соответственно. AUC составляет 3275 нг×ч/мл и 6529 нг×ч/мл после 5 дней приема декслансопразола в дозировках 30 мг и 60 мг соответственно.

Распределение

Связывание декслансопразола с белками плазмы крови составляет 96.1-98.8%.

Метаболизм

Декслансопразол интенсивно метаболизируется в печени до неактивных метаболитов в результате процессов окисления, восстановления и последующего образования сульфатных, глюкуроновых и глутатионовых соединений. Окисление осуществляется с помощью ферментной системы цитохрома Р450, которая участвует как в процессе гидроксилирования (преимущественно изофермент CYP2C19), так и в процессе окисления (изофермент CYP3A4). Изофермент CYP2C19 является полиморфным печеночным изоферментом, который существует в 3 фракциях, проявляющих разные свойства при метаболизме субстратов: быстрые, умеренные и медленные метаболизаторы. Декслансопразол является основным компонентом в плазме крови независимо от типа метаболизатора по изоферменту CYP2C19. В случае со средними и сильными метаболизаторами по изоферменту CYP2C19 основным метаболитом в плазме крови является 5-гидроксидекслансопразол и его глюкуроновое соединение. При слабых метаболизаторах по изоферменту CYP2C19 - декслансопразола сульфон.

Выведение

T_1/2 составляет 1-2 ч. Клиренс после 5 дней приема декслансопразола составляет 11.4 и 11.6 л/ч для дозировки 30 мг и 60 мг соответственно. Препарат выводится почками (около 51%) и 48% выводится через кишечник. Т.к. препарат интенсивно метаболизируется в печени, при применении декслансопразола у пациентов с нарушением функции почек снижения дозы не требуется. Как и у пациентов с нормальной функцией почек изменение фармакокинетики не ожидается.

Всасывание

После приема препарата внутрь толтеродин быстро всасывается из ЖКТ. C_max в сыворотке достигается через 1-2 ч.

В диапазоне терапевтических доз (1-4 мг) существует линейная зависимость между значением C_max в сыворотке крови и дозой препарата.

Абсолютная биодоступность толтеродина составляет 65% у лиц с недостаточностью CYP2D6 и 17% у большинства пациентов.

Пища не влияет на биодоступность препарата, хотя концентрация толтеродина повышается, когда его принимают во время еды.

Распределение

Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом; несвязанные фракции составляют 3.7% и 36% соответственно. V_d толтеродина - 113 л.

Вследствие различия в связывании с белками толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита величина AUC толтеродина у лиц с недостаточностью CYP2D6 близка к сумме величин AUC толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у большинства пациентов при одинаковом режиме дозирования. Следовательно безопасность, переносимость и клинический эффект препарата не зависят от активности CYP2D6.

Метаболизм

Толтеродин в основном метаболизируется в печени с помощью полиморфного фермента CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита, который затем метаболизируется до 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты. 5-гидроксиметильный метаболит имеет близкие к толтеродину фармакологические свойства и у большинства пациентов существенно усиливает действие препарата.

У лиц с пониженным метаболизмом (с недостаточностью CYP2D6) толтеродин подвергается дезалкилированию изоферментами CYP3A4 с образованием N-дезалкилированного толтеродина, не обладающего фармакологической активностью.

Выведение

Системный клиренс толтеродина в сыворотке у большинства пациентов составляет около 30 л/ч. После приема препарата T_1/2 толтеродина составляет 2-3 ч, а 5-гидроксиметильного метаболита - 3-4 ч. У лиц с пониженным метаболизмом T_1/2 составляет около 10 ч.

Снижение клиренса исходного соединения у лиц с недостаточностью CYP2D6 ведет к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз) на фоне не поддающихся обнаружению концентраций 5-гидроксиметильного метаболита.

Примерно 77% толтеродина выводится с мочой и 17% - с калом. Менее 1% дозы выводится в неизмененном виде и около 4% - в виде 5-гидроксиметильного метаболита. 5-карбоновая кислота и N-дезалкилированная 5-карбоновая кислота составляют, соответственно, около 51% и 29% от того количества, что выводится с мочой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Величина AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита повышается примерно в 2 раза у больных с циррозом печени.

Средняя величина AUC толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита в 2 раза выше у пациентов с выраженным нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации ≤30 мл/мин). Содержание в плазме других метаболитов у этих пациентов значительно выше (в 12 раз). Клиническое значение повышения AUC этих метаболитов неизвестно.

Применение препарата Дексилант при беременности противопоказано. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Применение толтеродина при беременности возможно только в случае, если предполагаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Поскольку данные по выведению толтеродина с грудным молоком отсутствуют, следует избегать применения препарата в период лактации.

Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции во время терапии толтеродином.

Препарат противопоказан к применению у детей и подростков в возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность применения не изучена).

Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

Перед началом лечения декслансопразолом следует исключить возможность злокачественного новообразования, поскольку препарат может маскировать симптомы и отсрочить правильную постановку диагноза.

Если симптомы сохраняются, несмотря на адекватное лечение, то следует провести дальнейшее обследование.

При приеме ингибиторов протонного насоса, к которым относится декслансопразол, повышается риск желудочно-кишечных инфекций, сопровождающиеся диареей, возбудителями которых являются бактерии рода Clostridium difficile, особенно у госпитализированных пациентов. Это необходимо принять во внимание в случае, если при лечении диареи состояние пациента не улучшается.

Пациентам в данном случае рекомендуется принимать минимально эффективную дозу декслансопразола при наименьшей продолжительности лечения.

У пациентов, получающих высокие дозы препарата или при длительной терапии ингибиторами протонового насоса (ИПН) в течение года и более, возрастает риск остеопоротических переломов костей бедер, кистей и позвоночника. Пациенты с риском возникновения остеопоротических переломов должны придерживаться рекомендуемых доз.

Декслансопразол, как и другие препараты, блокирующие секрецию желудочного сока, может снижать всасывание витамина В₁₂ (цианокобаламина) из-за гипо- или ахлоргидрии. Это следует учитывать при лечении пациентов со сниженными запасами данного витамина в организме или при длительном лечении пациентов с факторами риска развития дефицита витамина В₁₂, а также при наблюдении соответствующих клинических симптомов.

В редких случаях у пациентов наблюдалась симптоматическая и асимптоматическая гипомагниемия при приеме препаратов ИПН в течение не менее 3 месяцев, а в большинстве случаев - при приеме в течение года. Симптомами гипомагниемии являются тетания, аритмия и судороги. Лечение - восполнение магния и отмена приема препаратов ИПН. У пациентов, которым необходимо продолжительное лечение или одновременно принимающих препараты ИПН с дигоксином или другими препаратами, способными вызвать гипомагниемию (например, диуретики), необходимо контролировать концентрацию магния в сыворотке крови до начала и во время лечения.

Применение ингибиторов протонного насоса может быть связано с очень редкими случаями развития подострой кожной красной волчанки (ПККВ). При появлении очага заболевания, особенно на участках кожи, подвергавшихся воздействию солнечных лучей, и при наличии боли в суставах, пациент должен немедленно обратиться к врачу, и применение препарата Дексилант рекомендуется прекратить. Следует отметить, что в случае развития ПККВ после лечения ингибитором протонного насоса в дальнейшем может увеличиваться риск развития ПККВ при применении других ИПН.

Необходимо учитывать, что повышенный уровень CgA может препятствовать диагностике нейроэндокринных опухолей. В целях исключения такого влияния применение препарата Дексилант следует прекратить как минимум за 5 дней до определения уровня CgA. Если уровни CgA и гастрина не возвращаются к нормальным значениям после первого определения, то анализ следует повторить через 14 дней после прекращения приема ингибиторов протонного насоса.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за вероятности головокружения и нарушения зрения пациентам в период лечения следует воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенного внимания.

Перед началом лечения следует исключить органические причины частых и императивных позывов на мочеиспускание.

Использование в педиатрии

В настоящее время безопасность и эффективность применения препарата у детей не изучена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку Уротол может вызывать нарушения аккомодации и снижать скорость психомоторных реакций, в период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных реакций и хорошего зрения.

Декслансопразол может быть назначен без риска лекарственного взаимодействия пациентам, принимающим клопидогрел. В случае совместного приема коррекции дозы клопидогрела не требуется.

Также отмечено отсутствие клинически значимого лекарственного взаимодействия с фенитоином, теофиллином и диазепамом.

Одновременное применение декслансопразола может влиять на всасывание препаратов, биодоступность которых зависит от рН среды желудка (например, сложные эфиры ампицилина, дигоксин, соли железа, кетоконазол, эрлотиниб).

Одновременный прием с такролимусом может привести к увеличению концентрации такролимуса в плазме крови, особенно у пациентов после трансплантации, которые являются умеренными или медленными метаболизаторами по изоферменту CYP2C19.

При одновременном приеме с флувоксамином существует вероятность увеличения системного воздействия декслансопразола.

Одновременный прием декслансопразола и метотрексата может привести к повышению и сохранению высокой концентрации метотрексата и/или его метаболита в сыворотке крови, что, соответственно может привести к развитию токсичности метотрексата. При необходимости приема высоких доз метотрексата рекомендуется временная отмена приема декслансопразола.

Следует избегать одновременного назначения толтеродина с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как макролидные антибиотики (эритромицин и кларитромицин), противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол и миконазол), ингибиторы протеаз, вследствие возможности повышения концентрации толтеродина в сыворотке крови, что увеличивает риск передозировки препарата.

Агонисты мускариновых холинергических рецепторов снижают эффективность толтеродина.

Лекарственные средства, обладающие антихолинергическими свойствами, усиливают действие препарата и повышают риск развития побочных эффектов.

Уротол ослабляет действие прокинетиков (метоклопрамид, цизаприд).

Возможно фармакокинетическое взаимодействие Уротола с препаратами, метаболизирующимися изоферментами CYP2D6 или CYP3A4 (индукторами и ингибиторами).

Совместное применение с флуоксетином (сильный ингибитор CYP2D6, который метаболизируется до норфлуоксетина, являющегося ингибитором CYP3A4) приводит только к незначительному увеличению общей AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита, что не вызывает клинически значимого взаимодействия.

Отсутствует взаимодействие Уротола с варфарином и комбинированными пероральными контрацептивами (содержащими этинилэстрадиол/левоноргестрел).

Толтеродин не является ингибитором CYP2D6, CYP2С19, CYP3А4, CYP1А2, вследствие этого при одновременном применении с толтеродином не предполагается повышение концентрации в плазме крови препаратов, которые метаболизируются данными изоферментами.

Сообщений о значимых случаях передозировки в результате применения препарата Дексилант не отмечено.

Симптомы: многократный прием дозы по 120 мг и однократный прием в дозе 300 мг не вызывали тяжелых побочных эффектов. При приеме препарата Дексилант по 60 мг 2 раза/сут наблюдалось повышение АД более 140/90 мм рт.ст.

Лечение: в случае передозировки и только при наличии клинических проявлений проводится симптоматическая терапия. Декслансопразол не выводится посредством гемодиализа.

Симптомы: парез аккомодации, мидриаз, болезненные позывы к мочеиспусканию, галлюцинации, сильное возбуждение, судороги, дыхательная недостаточность, тахикардия, удлинение интервала QT, задержка мочи.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля. При развитии галлюцинаций, сильного возбуждения - физостигмин; при судорогах или выраженном возбуждении - анксиолитики бензодиазепиновой структуры; при развившейся дыхательной недостаточности - ИВЛ; при тахикардии - бета-адреноблокаторы; при задержке мочи - катетеризация мочевого пузыря; при мидриазе - пилокарпин в глазных каплях и/или перевод пациента в темное помещение.