Дексилант и Натриофолин Медак

Дексилант предназначен для применения у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет по следующим показаниям:

• лечение эрозивного эзофагита любой степени тяжести;
• поддерживающая терапия после лечения эрозивного эзофагита и облегчение проявлений изжоги;
• симптоматическое лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни ГЭРБ (т.е. НЭРБ - неэрозивная рефлюксная болезнь).

• интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом, триметопримом и пириметамином);
• профилактика токсического действия метотрексата при применении его в повышенных и высоких дозах;
• колоректальный рак (в составе комбинированной терапии с фторурацилом).

Внутрь: капсулу принимают целиком вне зависимости от приема пищи. Также можно капсулу открыть, высыпать из нее гранулы в столовую ложку и смешать их с яблочным пюре; затем немедленно, не разжевывая, проглотить.

Лечение эрозивного эзофагита любой степени тяжести

Для применения у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз/сут. Курс лечения - 8 недель.

Поддерживающая терапия после лечения эрозивного эзофагита и облегчение проявлений изжоги

Взрослые: рекомендуемая доза составляет 30 мг 1 раз/сут. В проведенных исследованиях курс лечения составлял до 6 месяцев.

При эрозивном эзофагите средней и тяжелой степени рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз/сут. В проведенных исследованиях курс лечения составлял до 6 месяцев.

Подростки от 12 лет: рекомендуемая доза составляет 30 мг 1 раз/сут. Продолжительность курса лечения определяется врачом.

Симптоматическое лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни ГЭРБ (т.е. НЭРБ - неэрозивная рефлюксная болезнь)

Взрослые и подростки в возрасте от 12 лет: рекомендуемая доза составляет 30 мг 1 раз/сут. Курс лечения - 4 недели.

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) суточная доза не должна превышать 30 мг декслансопразола.

Клинические данные о приеме препарата у пациентов с нарушениями тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) отсутствуют.

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушением функции почек и с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по Чайлд-Пью) не требуется.

Внутривенно струйно или в виде инфузии. Не вводить интратекально.

При выборе дозы и режима введения в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться специальной медицинской литературой.

Назначение антидотов антагонистов фолиевой кислоты рекомендуется после применения метотрексата в дозе ≥100 мг/м² поверхности тела пациента. При этом следует иметь в виду, что динатрия фолинат применяется в тех же дозировках, что и кальция фолинат. После внутривенных инфузий высоких доз метотрексата (от 500 мг/м² до 12-15 г/м²) введение Натриофолина медак начинают, как правило, через 24 часа после окончания введения метотрексата и продолжают в течение 72 часов или до достижения концентрации метотрексата в плазме крови менее 0,5 мкмоль/л. Унифицированных рекомендаций по применению Натриофолина медак не существует. Применение Натриофолина медак в этих случаях рекомендуется основывать на обязательном определении концентрации метотрексата (МТХ) в плазме крови (см. таблицу 1 в качестве примера).

Таблица 1

Для профилактики развития ХПН проводят гидратацию (3 л/сутки) и вводятнатрия гидрокарбонат для поддержания рН мочи на уровне 7 или выше.

У больных с кислой реакцией мочи, эксудативными выпотами, нарушением функции почек, непроходимостью кишечника может потребоваться более высокая доза Натриофолина медак и/или большая продолжительность лечения, так как выведение метотрексата у этой группы пациентов может быть замедлено. При сочетании с фторурацилом Натриофолин медак вводится:

• в дозе 500 мг/м внутривенно капельно в течение 1-2 ч в сочетании с внутривенным струйным введением фторурацила в дозе 600 мг/м² через 1 ч после начала инфузии Натриофолина медак или последующей внутривенной 24 часовой инфузией фторурацида в дозе 2600 мг/м², 1 раз в неделю в течение 6 недель с интервалом между повторными курсами 2 недели.
• в дозе 200 мг/м² внутривенно медленно (не менее 3 мин) или внутривенно капельно с последующим внутривенным введением фторурацила в дозе 370мг/м² ежедневно в течение 5 дней с интервалом 4-5 недель между повторными курсами.
• в дозе 20 мг/м² внутривенно с последующим внутривенным введением фторурацила в дозе 425 мг/м² ежедневно в течение 5 дней с интервалом 4-5 недель между повторными курсами.

Натриофолин медак можно применять неразведенным в случае инъекций, либо разведенным в случае инфузий. Приготовление раствора для инфузий необходимо осуществлять при соблюдении правил асептики. Препарат можно разводить 0.9% раствором хлорида натрия.

Можно применять только чистый раствор, без видимых посторонних частиц и примесей. Препарат предназначен только для однократного применения. Неиспользованный препарат подлежит уничтожению.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• совместное применение с ингибиторами протеаз ВИЧ, абсорбция которых зависит от pH среды желудка (таких как атазанавир, нелфинавир) из-за значительного уменьшения их биодоступности;
• возраст до 12 лет;
• беременность;
• период лактации.

Препарат содержит сахарозу, поэтому его применение не рекомендовано пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахаразно-изомальтазной недостаточностью.

С осторожностью:

• пациентам, принимающим такролимус;
• пациентам, принимающим ингибиторы изофермента CYP2C19, такие как флувоксамин;
• пациентам, принимающим варфарин (под контролем протромбинового времени и MHO);
• пациентам, принимающим метотрексат.

• повышенная чувствительность к динатрия фолинату или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• пернициозная анемия или другие виды анемии, обусловленные дефицитом цианокобаламина (витамина B12);
• беременность и период кормления грудью.

С осторожностью: алкоголизм, эпилепсия, хроническая почечная недостаточность (ХПН), детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность для детей не установлена).

Наиболее часто (не менее 2%): диарея, метеоризм, боли в животе, тошнота, рвота, инфекции верхних дыхательных путей.

Определение категорий частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - гиперчувствительность (в т.ч. анафилактические реакции), эксфолиативный дерматит, анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ: частота неизвестна - гипомагниемия, гипонатриемия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, дискомфорт и боль в животе, запор, метеоризм, тошнота; нечасто - сухость во рту, рвота; редко - кандидоз полости рта; частота неизвестна - отек слизистой рта, панкреатит.

Со стороны мочевыводящей системы: частота неизвестна - острая почечная недостаточность.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - изменение показателей функциональной активности печени; частота неизвестна - лекарственный гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, крапивница, зуд; частота неизвестна - лейкоцитокластический васкулит, генерализованная сыпь, подострая кожная красная волчанка, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны дыхательной системы: часто - инфекционные заболевания верхних дыхательных путей; нечасто - кашель; частота неизвестна - отек гортани, чувство стеснения в горле.

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна - аутоиммунная гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - перелом бедренной кости, костей запястья или позвоночника.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - приступ жара ("приливы"), повышение АД.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, дисгевзия; редко - парестезия, судороги; частота неизвестна - инсульт, транзиторная ишемическая атака.

Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения; частота неизвестна - нарушение зрения (затуманивание).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - вертиго; частота неизвестна - снижение слуха.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, депрессия; редко - слуховые галлюцинации; частота неизвестна - зрительные галлюцинации.

Общие расстройства: нечасто - слабость, изменения аппетита; частота неизвестна - отек лица.

Профиль безопасности у подростков в возрасте от 12 лет такой же, как у взрослых.

Профиль безопасности и эффективности препарата Дексилант для детей до 12 лет не установлен из-за отсутствия данных.

Побочные реакции наблюдаются редко. При парентеральном введении имелись случаи гипертермии. Наблюдались отдельные случаи аллергических реакций, включая анафилактические реакции и сыпь. При применении высоких доз возможны диспепсические расстройства.

Декслансопразол является ингибитором протонного насоса, подавляя секрецию желудочного сока путем угнетения Н⁺/K⁺ АТФ-азы в париетальных клетках желудка. Блокирует заключительную стадию секреции соляной кислоты.

При применении антисекреторных препаратов уровень гастрина в сыворотке крови повышается в ответ на снижение секреции желудочного сока. Также происходит повышение уровня хромогранина A (CgA) в результате снижения кислотности в желудке. Повышенный уровень CgA может препятствовать диагностике нейроэндокринных опухолей.

Опубликованные данные предполагают, что применение ингибиторов протонного насоса (ИПН) следует прекратить за 5-14 дней до определения уровня CgA, это позволяет вернуть к норме ложно повышенный уровень концентрации CgA, возникающий после приема ингибиторов протонного насоса.

Капсула препарата Дексилант распадается в желудке и содержит два типа гранул, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, которые высвобождают активное вещество в зависимости от рН в различных областях тонкого кишечника. Данная комбинация помогает пролонгировать действие декслансопразола и способствует снижению секреции желудочного сока в течение продолжительного времени.

Фолиниевая кислота является формиловым дериватом тетрагидрофолиевой кислоты и представляет собой активную форму фолиевой кислоты. Фолиниевая кислота участвует в целом ряде метаболических процессов, в том числе синтезе пуринов, синтезе пиримидиновых нуклеотидов и метаболизме аминокислот. Фолиниевая кислота используется в качестве антидота лекарственных средств, которые действуют как антагонисты фолиевой кислоты.

Существует биохимическое обоснование целесообразности комбинации динатрия фолината с фторурацилом: фторурацил ингибирует синтез ДНК посредством связывания с тимидилатсинтетазой. Совместное действие динатрия фолината с фторурацилом состоит в формировании стабильного трехкомпонентного комплекса, состоящего из тимидилатсинтетазы, 5-флюородеоксиуридинмонофосфата и 5,10- метилентетрагидрофолата. Это приводит к более интенсивному блоку тимидилатсинтетазы с усилением игибирования синтеза ДНК, результатом чего является повышение цитотоксичности по сравнению с таковой при монотерапии фторурацилом.

Всасывание

Декслансопразол хорошо всасывается при приеме внутрь. Его биодоступность составляет 76% и более.

Двухкомпонентный состав препарата Дексилант обуславливает всасывание в виде двух рН-зависимых фаз. Первый пик концентрации активного вещества возникает в интервале от 1 до 2 ч после приема внутрь (1 фаза высвобождения активного вещества) и от 4 до 5 ч (2 фаза высвобождения активного вещества) соответственно. После 5 дней приема декслансопразола в дозировках 30 мг и 60 мг C_max в плазме крови составляет 658 нг/мл и 1397 нг/мл соответственно. AUC составляет 3275 нг×ч/мл и 6529 нг×ч/мл после 5 дней приема декслансопразола в дозировках 30 мг и 60 мг соответственно.

Распределение

Связывание декслансопразола с белками плазмы крови составляет 96.1-98.8%.

Метаболизм

Декслансопразол интенсивно метаболизируется в печени до неактивных метаболитов в результате процессов окисления, восстановления и последующего образования сульфатных, глюкуроновых и глутатионовых соединений. Окисление осуществляется с помощью ферментной системы цитохрома Р450, которая участвует как в процессе гидроксилирования (преимущественно изофермент CYP2C19), так и в процессе окисления (изофермент CYP3A4). Изофермент CYP2C19 является полиморфным печеночным изоферментом, который существует в 3 фракциях, проявляющих разные свойства при метаболизме субстратов: быстрые, умеренные и медленные метаболизаторы. Декслансопразол является основным компонентом в плазме крови независимо от типа метаболизатора по изоферменту CYP2C19. В случае со средними и сильными метаболизаторами по изоферменту CYP2C19 основным метаболитом в плазме крови является 5-гидроксидекслансопразол и его глюкуроновое соединение. При слабых метаболизаторах по изоферменту CYP2C19 - декслансопразола сульфон.

Выведение

T_1/2 составляет 1-2 ч. Клиренс после 5 дней приема декслансопразола составляет 11.4 и 11.6 л/ч для дозировки 30 мг и 60 мг соответственно. Препарат выводится почками (около 51%) и 48% выводится через кишечник. Т.к. препарат интенсивно метаболизируется в печени, при применении декслансопразола у пациентов с нарушением функции почек снижения дозы не требуется. Как и у пациентов с нормальной функцией почек изменение фармакокинетики не ожидается.

Биоэквивалентность динатрия фолината в сравнении с лицензированными препаратами кальция фолината была изучена в рамках фармакокинетических исследований и была оценена на основании соответствия фармакокинетических параметров для D- и L-фолиниевой кислот и для метаболита 5-метилтетрагидрофолиевая кислота. Исследования показали, что кальция фолинат и динатрия фолинат биоэквивалентны. Объем распределения фолиниевой кислоты не установлен. При внутривенном введении пик концентрации D/L- формилтетрагидрофолиевой кислоты, фолиниевой кислоты в плазме крови достигается через 10 минут.

Активный изомер, L-5-формилтетрагидрофолиевая кислота, в печени быстро превращается в 5-метилтетрагидрофолиевую кислоту. Предполагается, что это превращение не связано с присутствием дегидрофолатредуктазы и происходит наиболее быстро и полно при приеме внутрь, чем при парентеральном введении. Неактивный изомер, D-5-формилтетрагидрофолиевая кислота, выделяется почками в неизменном виде. Активный изомер - L-5-формилтетрагидрофолиевая кислота - частично экскретируется почками, но преимущественно метаболизируется до фолиевой кислоты.

Применение препарата Дексилант при беременности противопоказано. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказан при беременности и в период кормления грудью.

С осторожностью: детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность для детей не установлена).

Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

Перед началом лечения декслансопразолом следует исключить возможность злокачественного новообразования, поскольку препарат может маскировать симптомы и отсрочить правильную постановку диагноза.

Если симптомы сохраняются, несмотря на адекватное лечение, то следует провести дальнейшее обследование.

При приеме ингибиторов протонного насоса, к которым относится декслансопразол, повышается риск желудочно-кишечных инфекций, сопровождающиеся диареей, возбудителями которых являются бактерии рода Clostridium difficile, особенно у госпитализированных пациентов. Это необходимо принять во внимание в случае, если при лечении диареи состояние пациента не улучшается.

Пациентам в данном случае рекомендуется принимать минимально эффективную дозу декслансопразола при наименьшей продолжительности лечения.

У пациентов, получающих высокие дозы препарата или при длительной терапии ингибиторами протонового насоса (ИПН) в течение года и более, возрастает риск остеопоротических переломов костей бедер, кистей и позвоночника. Пациенты с риском возникновения остеопоротических переломов должны придерживаться рекомендуемых доз.

Декслансопразол, как и другие препараты, блокирующие секрецию желудочного сока, может снижать всасывание витамина В₁₂ (цианокобаламина) из-за гипо- или ахлоргидрии. Это следует учитывать при лечении пациентов со сниженными запасами данного витамина в организме или при длительном лечении пациентов с факторами риска развития дефицита витамина В₁₂, а также при наблюдении соответствующих клинических симптомов.

В редких случаях у пациентов наблюдалась симптоматическая и асимптоматическая гипомагниемия при приеме препаратов ИПН в течение не менее 3 месяцев, а в большинстве случаев - при приеме в течение года. Симптомами гипомагниемии являются тетания, аритмия и судороги. Лечение - восполнение магния и отмена приема препаратов ИПН. У пациентов, которым необходимо продолжительное лечение или одновременно принимающих препараты ИПН с дигоксином или другими препаратами, способными вызвать гипомагниемию (например, диуретики), необходимо контролировать концентрацию магния в сыворотке крови до начала и во время лечения.

Применение ингибиторов протонного насоса может быть связано с очень редкими случаями развития подострой кожной красной волчанки (ПККВ). При появлении очага заболевания, особенно на участках кожи, подвергавшихся воздействию солнечных лучей, и при наличии боли в суставах, пациент должен немедленно обратиться к врачу, и применение препарата Дексилант рекомендуется прекратить. Следует отметить, что в случае развития ПККВ после лечения ингибитором протонного насоса в дальнейшем может увеличиваться риск развития ПККВ при применении других ИПН.

Необходимо учитывать, что повышенный уровень CgA может препятствовать диагностике нейроэндокринных опухолей. В целях исключения такого влияния применение препарата Дексилант следует прекратить как минимум за 5 дней до определения уровня CgA. Если уровни CgA и гастрина не возвращаются к нормальным значениям после первого определения, то анализ следует повторить через 14 дней после прекращения приема ингибиторов протонного насоса.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за вероятности головокружения и нарушения зрения пациентам в период лечения следует воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенного внимания.

Динатрия фолинат необходимо применять только под контролем врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических препаратов.

За исключением случаев передозировки антагонистами фолиевой кислоты динатрия фолинат не следует применять одновременно с противоопухолевыми препаратами - антагонистами фолиевой кислоты (например, метотрексат) с целью компенсации или уменьшения токсичности, поскольку терапевтический эффект антагонистов может быть нивелирован.

Сопутствующее применение динатрия фолината не снижает антибактериальную активность таких антагонистов фолиевой кислоты, как триметоприм и пириметамин. В режиме комбинированного назначения с фторурацилом профиль токсичности фторурацила может быть усилен или изменен динатрия фолинатом. Наиболее распространенными проявлениями в этом случае являются лейкопения, мукозиты, стоматиты и/или диарея, что может оказаться причиной ограничения дозы. При проведении терапии динатрия фолинатом и фторурацилом доза фторурацила в случае наступления токсических эффектов должна быть снижена больше, чем в случае применения фторурацила в режиме монотерапии.

При лечении случайной передозировки антагонистами фолиевой кислоты динатрия фолинат следует назначать как можно быстрее. При увеличении временного интервала между назначением антифолата (метотрексат) и началом поддержки динатрия фолинатом эффективность противодействия токсическим проявлениям падает. Для установления оптимальной дозы и продолжительности терапии динатрия фолинатом необходимо проводить мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови. Замедление выведения метотрексата может быть вызвано его задержкой в местах скопления патологических жидкостей (таких, как асцит, плевральный выпот), почечной недостаточностью, несбалансированной гидратацией, применением нестероидных противовоспалительных препаратов или салицилатов. В таких случаях может быть показано назначение динатрия фолината в более высоких дозах или пролонгированно. Динатрия фолинат не воздействует на негематологическую токсичность метотрексата, такую, как нефротоксичность, вызванную преципитацией препарата и/или его метаболитов в почках.

У пациентов с эпилепсией, получающих фенобарбитал, фенитоин, примидон, существует риск увеличения частоты приступов из-за понижения концентрации антиэпилептических препаратов в крови. В течение терапии динатрия фолинатом и после его отмены рекомендуется осуществлять клиническое наблюдение, контроль концентрации антиэпилептических препаратов в плазме, а при необходимости - скорректировать их дозы.

Применение динатрия фолината при пернициозной и других мегалобластных анемиях, обусловленных дефицитом цианокобаламина (витамина В12), может привести к гематологической ремиссии с одновременным прогрессированием неврологических расстройств.

Декслансопразол может быть назначен без риска лекарственного взаимодействия пациентам, принимающим клопидогрел. В случае совместного приема коррекции дозы клопидогрела не требуется.

Также отмечено отсутствие клинически значимого лекарственного взаимодействия с фенитоином, теофиллином и диазепамом.

Одновременное применение декслансопразола может влиять на всасывание препаратов, биодоступность которых зависит от рН среды желудка (например, сложные эфиры ампицилина, дигоксин, соли железа, кетоконазол, эрлотиниб).

Одновременный прием с такролимусом может привести к увеличению концентрации такролимуса в плазме крови, особенно у пациентов после трансплантации, которые являются умеренными или медленными метаболизаторами по изоферменту CYP2C19.

При одновременном приеме с флувоксамином существует вероятность увеличения системного воздействия декслансопразола.

Одновременный прием декслансопразола и метотрексата может привести к повышению и сохранению высокой концентрации метотрексата и/или его метаболита в сыворотке крови, что, соответственно может привести к развитию токсичности метотрексата. При необходимости приема высоких доз метотрексата рекомендуется временная отмена приема декслансопразола.

Динатрия фолинат при одновременном применении снижает эффективность антагонистов фолиевой кислоты.

Уменьшает противосудорожную активность фенобарбитала, фенитоина и примидона. Может привести к усилению как терапевтического, так и токсического действия фторурацила, в связи с чем при совместном применении дозы фторурацила должны быть снижены.

Натриофолин медак совместим с фторурацилом. С другими препаратами смешивать Натриофолин медак нельзя.

Сообщений о значимых случаях передозировки в результате применения препарата Дексилант не отмечено.

Симптомы: многократный прием дозы по 120 мг и однократный прием в дозе 300 мг не вызывали тяжелых побочных эффектов. При приеме препарата Дексилант по 60 мг 2 раза/сут наблюдалось повышение АД более 140/90 мм рт.ст.

Лечение: в случае передозировки и только при наличии клинических проявлений проводится симптоматическая терапия. Декслансопразол не выводится посредством гемодиализа.

Динатрия фолинат не токсичен. Даже при применении очень высоких доз признаков передозировки не наблюдается.