Декскетопрофен и Цидокан

Для приема внутрь: болевой синдром легкой и средней интенсивности при следующих заболеваниях и состояниях: острые и хронические воспалительные заболевания опорно-двигательного аппарата (ревматоидный артрит, спондилоартрит, артроз, остеохондроз); дисменорея; зубная боль.

Для парентерального введения: купирование болевого синдрома различного генеза (в т.ч. послеоперационные боли, боль при метастазах в кости, посттравматическая боль, боль при почечной колике, альгодисменорея, ишиалгия, радикулит, невралгии, зубная боль); симптоматическое лечение острых и хронических воспалительных, воспалительно-дегенеративных и метаболических заболеваний опорно-двигательного аппарата (в т.ч. ревматоидный артрит, остеоартроз, спондилоартриты: анкилозирующий спондилит, реактивный артрит, псориатический артрит).

Нарушение мозгового кровообращения (ишемический инсульт, восстановительный период после геморрагического инсульта); энцефалопатия при портальной гипертензии; коматозные и субкоматозные состояния после интоксикаций и травм головного мозга; заболевания ЦНС, сопровождающиеся снижением интеллектуально-мнестических функций; депрессия; психоорганический синдром с преобладанием признаков астении и адинамии; астения психогенного происхождения; лабиринтопатии; синдром Меньера; отставание интеллектуального развития у детей; профилактика мигрени и кинетозов.

Препарат принимают внутрь, во время еды. Одновременный прием пищи замедляет всасывание декскетопрофена, поэтому в случае острой боли рекомендуется применение препарата не менее чем за 30 мин до приема нищи.

В зависимости от интенсивности болевого синдрома, рекомендуемая доза для взрослых составляет 25 мг декскетопрофена (1 таб.) каждые 8 ч. Максимальная суточная доза - 75 мг.

Препарат не предназначен для длительной терапии, курс лечения препаратом не должен превышать 3-5 дней.

Пациентам пожилого возраста следует принимать препарат Декскетопрофен-СЗ, начиная с минимальной рекомендованной дозы. Максимальная суточная доза составляет 50 мг. В случае хорошей переносимости могут применяться дозы, рекомендованные для общей популяции.

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует принимать препарат Декскетопрофен-СЗ, начиная с минимальной рекомендованной дозы. Максимальная суточная доза составляет 50 мг. Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени противопоказано.

Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести - хроническая болезнь почек, стадия 2 (СКФ 60-89 мл/мин/1.73 м²) следует принимать препарат, начиная с минимальной рекомендованной дозы. Максимальная суточная доза составляет 50 мг. Применение препарата у пациентов с хронической болезнью почек стадии 3а (СКФ 45-59 мл/мин/1.73 м²), стадии 3б (СКФ 30-44 мл/мин/1.73 м²) и стадии 4 (СКФ <30 мл/мин/1.73 м²) противопоказано.

Внутрь, взрослым - по 1-2 разовые дозы 3 раза/сут; детям - по 1-2 разовые дозы 1-2 раза/сут.

• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в стадии обострения;
• желудочно-кишечные кровотечения или перфорации в анамнезе, включая связанные с предшествующим применением НПВП;
• другие активные кровотечения (в т.ч. подозрение на внутричерепное кровоизлияние);
• воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в стадии обострения;
• печеночная недостаточность тяжелой степени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• прогрессирующие заболевания почек, подтвержденная гиперкалиемия;
• хроническая болезнь почек: стадия 3а (СКФ 45-59 мл/мин/1.73 м²), 3б (СКФ 30-44 мл/мин/1.73 м²) и 4 (СКФ <30 мл/мин/1.73 м²);
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• тяжелая сердечная недостаточность (III-IV класс по классификации NYHA);
• геморрагический диатез и другие нарушения свертывания крови;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности);
• гиперчувствительность к декскетопрофену, другим компонентам препарата и другим НПВП.

С осторожностью: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона, заболевания печени в анамнезе, печеночная порфирия, хроническая болезнь почек - стадия 2 (СКФ 60-89 мл/мин/1.73 м²), хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, значительное снижение ОЦК (в т.ч. после хирургического вмешательства), пожилые пациенты старше 65 лет (в т.ч. получающие диуретики, ослабленные пациенты и с низкой массой тела), бронхиальная астма, одновременный прием ГКС (в т.ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина), ИБС, цереброваскулярные заболевания, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, курение, наличие инфекции Helicobacter pylori, СКВ и другие системные заболевания соединительной ткани, длительное использование НПВС, туберкулез, выраженный остеопороз, алкоголизм, тяжелые соматические заболевания.

Гиперчувствительность; тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность; паркинсонизм; беременность; период лактации; детский возраст (до 5 лет).

С осторожностью

При болезни Паркинсона, нарушениях функции печени и/или почек, нарушении гемостаза, тяжелом кровотечении.

Возможные побочные эффекты приведены в соответствии с классификацией ВОЗ ниже по убыванию частоты возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - отек гортани; очень редко - анафилактические реакции, включая анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, сонливость; редко - парестезии, синкопальные состояния (преходящие кратковременные обмороки).

Со стороны психики: нечасто - бессонница, ощущение беспокойства.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго; очень редко - шум в ушах.

Со стороны органа зрения: очень редко - нечеткость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, чувство жара, гиперемия кожных покровов; редко - повышение АД; очень редко - тахикардия, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: редко - брадипноэ; очень редко - бронхоспазм, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, боль в животе, диспепсия, диарея; нечасто - гастрит, запор, сухость во рту, метеоризм; редко - эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, кровотечение из язвы или ее перфорация; очень редко - поражение поджелудочной железы.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит, повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, ACT); очень редко - поражение печени.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - полиурия, острая почечная недостаточность; очень редко - нефрит или нефротический синдром.

Со стороны репродуктивной системы: редко - у женщин - нарушение менструального цикла, у мужчин - преходящее нарушение функции предстательной железы при длительном применении.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - боль в спине.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь; редко - крапивница, угревая сыпь, повышенное потоотделение; очень редко - тяжелые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)), ангионевротический отек, отек лица, аллергический дерматит, фотосенсибилизация, кожный зуд.

Прочие: нечасто - повышенная утомляемость, астения, озноб, общее недомогание; редко - анорексия; очень редко - периферические отеки.

Как и при применении других НПВП, возможно развитие следующих побочных эффектов: асептический менингит, развивающийся преимущественно у пациентов с СКВ или другими системными заболеваниями соединительной ткани, гематологические нарушения (тромбоцитопеническая пурпура, апластическая и гемолитическая анемии, в редких случаях - агранулоцитоз и гипоплазия костного мозга).

Со стороны нервной системы: гиперкинезия, нервозность, сонливость, депрессия; в единичных случаях - головокружение, головные боли, атаксия, нарушение равновесия, бессонница, замешательство, возбуждение, тревога, галлюцинации.

Аллергические реакции: очень редко - кожная сыпь, дерматит, зуд, отек, фоточувствительность.

Со стороны пищеварительной системы: в отдельных случаях - усиленное слюноотделение, тошнота, рвота, диарея, боли в животе.

Прочие: повышение сексуальной активности.

Декскетопрофена трометамол, действующее вещество препарата Декскетопрофен-СЗ, относится к НПВП, оказывающим обезболивающее, противовоспалительное и жаропонижающее действие. Механизм действия декскетопрофена основан на ингибировании синтеза простагландинов на уровне циклооксигеназ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2).

Обезболивающий эффект наступает через 30 мин после приема препарата внутрь, продолжительность терапевтического действия составляет 4-6 ч.

Комбинированное лекарственное средство с выраженным антигипоксическим, ноотропным и сосудорасширяющим эффектом.

Пирацетам активирует метаболические процессы в головном мозге посредством усиления энергетического и белкового обмена, ускорения утилизации глюкозы клетками и повышения их устойчивости к гипоксии; улучшает межнейрональную передачу в ЦНС, улучшает регионарный кровоток в ишемизированной зоне.

Циннаризин - селективный блокатор медленных кальциевых каналов, снижает поступление в клетки Ca²⁺ и уменьшает его содержание в депо плазмолеммы, снижает тонус гладкой мускулатуры артериол, уменьшает их реакцию на биогенные сосудосуживающие вещества (эпинефрин, норэпинефрин, дофамин, ангиотензин, вазопрессин, серотонин). Обладает сосудорасширяющим эффектом (особенно в отношении сосудов головного мозга, усиливая антигипоксическое действие пирацетама), не оказывая существенного влияния на АД. Проявляет умеренную антигистаминную активность, уменьшает возбудимость вестибулярного аппарата, понижает тонус симпатической нервной системы. Повышает эластичность мембран эритроцитов, их способность к деформации, снижает вязкость крови.

Всасывание

Время достижения максимальной концентрации (Т_max) декскетопрофена в плазме крови после однократного приема внутрь разовой дозы составляет в среднем 30 мин (15-60 мин). Одновременный прием пищи замедляет всасывание декскетопрофена. AUC после однократного и повторного приемов сходны, что указывает на отсутствие кумуляции препарата.

Распределение

Для декскетопрофена характерна высокая степень связывания с белками плазмы крови (99%). Среднее значение V_d составляет менее 0.25 л/кг, период полураспределения составляет около 0.35 ч.

Метаболизм и выведение

Основным путем метаболизма декскетопрофена является его конъюгация с глюкуроновой кислотой с последующим выведением почками. Т_1/2 декскетопрофена составляет 1.65 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У лиц пожилого возраста наблюдается удлинение Т_1/2 до 48% и снижение общего клиренса препарата.

После приема внутрь препарат полностью абсорбируется из ЖКТ. С_max пирацетама в плазме создается через 2-6 ч. Биодоступность пирацетама составляет 100%. Абсорбция циннаризина медленная. С_max циннаризина в плазме достигается через 1-4 ч. Пирацетам не связывается с белками плазмы. Кажущийся V_d составляет около 0.6 л/кг. Пирацетам свободно проникает через ГЭБ. С_max пирацетама в ликворе достигается через 2-8 ч. Проникает во все органы и ткани, проникает через плацентарный барьер. Избирательно накапливается в коре головного мозга, в основном, в лобных, теменных и затылочных долях, мозжечке и базальных ганглиях. Связывание циннаризина с белками плазмы составляет 91%. Пирацетам не метаболизируется. Циннаризин активно и полностью метаболизируется в печени путем дезалкилирования при участии изофермента CYP2D6.

T_1/2 пирацетама из плазмы крови составляет 4-5 ч, из спинномозговой жидкости - 8.5 ч. 80-100% пирацетама выводится почками в неизмененном виде путем почечной фильтрации. Почечный клиренс пирацетама у здоровых добровольцев составляет 86 мл/мин. T_1/2 циннаризина - 4 ч. 1/3 метаболитов выводится с мочой, 2/3 - с калом.

T_1/2 пирацетама удлиняется при почечной недостаточности. Фармакокинетика пирацетама не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью. Проникает через фильтрующие мембраны аппаратов для гемодиализа.

Применение препарата Декскетопрофен-СЗ при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказание — детский возраст (до 5 лет).

Нежелательные побочные эффекты можно свести к минимуму при применении препарата в наименьшей эффективной дозе при минимальной длительности применения, необходимой для купирования болевого синдрома.

Риск возникновения осложнений со стороны ЖКТ повышается у пациентов с язвенным поражением ЖКТ в анамнезе, у пожилых пациентов, при увеличении дозы НПВП; поэтому применение препарата Декскетопрофен-СЗ у этой категории пациентов следует начинать с наименьшей рекомендуемой дозы.

Пациентам вышеперечисленных категорий, а также пациентам, которым требуется одновременное применение низких доз ацетилсалициловой кислоты или других средств, повышающих риск возникновения осложнений со стороны ЖКТ, рекомендуется дополнительно одновременное применение гастропротекторов (мизопростол или блокаторы протоновой помпы).

У пациентов, одновременно принимающих антиагреганты или антикоагулянты, ГКС также повышается риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения.

Пациенты с нарушениями со стороны ЖКТ или желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. В случае возникновения желудочно-кишечного кровотечения или язвенного поражения применение препарата Декскетопрофен-СЗ следует прекратить.

Препарат Декскетопрофен-СЗ следует применять с осторожностью у пациентов с желудочно-кишечными заболеваниями в анамнезе (язвенный колит, болезнь Крона), поскольку возможно обострение этих заболеваний.

Все НПВП могут ингибировать агрегацию тромбоцитов и увеличивать время кровотечения за счет ингибирования синтеза простагландинов. В связи с этим применение препарата Декскетопрофен-СЗ у пациентов, одновременно принимающих препараты, влияющие на систему гемостаза, такие как варфарин, производные кумарина и гепарины, не рекомендуется.

Как и другие НПВП, препарат Декскетопрофен-СЗ может приводить к повышению концентрации креатинина и азота в плазме крови. Как и другие ингибиторы синтеза простагландинов, препарат Декскетопрофен-СЗ может оказывать побочное действие на мочевыделительную систему, что может привести к развитию гломерулонефрита, интерстициального нефрита, папиллярного некроза, нефротического синдрома и острой почечной недостаточности. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов, одновременно получающих диуретики, и пациентов, у которых возможно развитие гиповолемии, в связи с повышенным риском нефротоксичности.

Как и при применении других НПВП, па фоне терапии препаратом Декскетопрофен-СЗ может наблюдаться небольшое преходящее повышение активности печеночных ферментов.

У пациентов пожилого возраста необходим контроль функции печени и почек. В случае значительного повышения соответствующих показателей применение препарата Декскетопрофен-СЗ следует прекратить.

Как и другие НПВП, декскетопрофен может маскировать симптомы инфекционных заболеваний. В случае обнаружения признаков инфекции или ухудшения самочувствия на фоне применения препарата Декскетопрофен-СЗ, пациенту необходимо сразу же обратиться к врачу.

Препарат может вызывать задержку жидкости в организме, поэтому у пациентов с артериальной гипертензией, почечной и/или сердечной недостаточностью препарат Декскетопрофен-СЗ следует применять с особой осторожностью. В случае ухудшения состояния применение препарата Декскетопрофен-СЗ необходимо прекратить.

У пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, ИБС, застойной сердечной недостаточностью, заболеваниями периферических артерий и/или цереброваскулярными заболеваниями препарат следует применять с осторожностью. Аналогичный подход применим к пациентам с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение).

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Декскетопрофен-СЗ пациентам с наличием в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний, особенно пациентам с сердечной недостаточностью, в связи с возможным риском прогрессирования.

Клинические исследования и эпидемиологические данные позволяют сделать вывод о том, что НПВП, особенно в высоких дозах и при длительном применении, могут приводить к незначительному риску развития острого инфаркта миокарда или инсульта. Для исключения риска этих событий при применении декскетопрофена данных недостаточно.

Пожилые пациенты особенно подвержены неблагоприятным реакциям при применении НПВП, в т.ч. риску возникновения желудочно-кишечных кровотечений и перфораций, угрожающим жизни пациента, снижению функций почек, печени и сердца. При применении препарата Декскетопрофен-СЗ у данной категории пациентов необходим надлежащий клинический контроль.

Имеются данные о возникновении редких случаев кожных реакций (таких как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) при применении НПВП. При первых проявлениях кожной сыпи, поражении слизистых оболочек или других признаках аллергической реакции прием препарата Декскетопрофен-СЗ следует немедленно прекратить и обратиться к врачу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможным появлением головокружения и сонливости в период применения препарата Декскетопрофен-СЗ способность к концентрации внимания и быстрота психомоторных реакций у пациентов могут снижаться, особенно в первый час после приема. Поэтому во время применения препарата Декскетопрофен-СЗ следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью назначать пациентам с заболеваниями печени и/или почек.

При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин) следует снизить терапевтическую дозу или увеличить интервал между приемами препарата.

У пациентов с нарушениями функции печени необходимо контролировать содержание печеночных ферментов.

Пациентам следует избегать употребления алкоголя во время приема данной комбинации.

Препарат усиливает активность гормонов щитовидной железы и может вызвать тремор и беспокойство.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Во время приема пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с машинами и оборудованием, поскольку в начале лечения циннаризин может вызывать сонливость.

Нижеследующие взаимодействия характерны для всех НПВП.

Нежелательные комбинации

С другими НПВП, включая салицилаты в высоких дозах (более 3 г/сут): одновременное применение нескольких НПВП вследствие синергического эффекта повышает риск развития желудочно-кишечного кровотечения и язвы.

С антикоагулянтами: декскетопрофен, как и другие НПВП может усиливать эффект антикоагулянтов, таких как варфарин в связи с высокой степенью связывания с белками плазмы крови, ингибированием агрегации тромбоцитов и поражением слизистой оболочки ЖКТ. В случае необходимости одновременного применения необходим тщательный контроль за состоянием пациента и регулярный мониторинг лабораторных показателей.

С гепарином: при одновременном применении повышается риск развития кровотечения (в связи с ингибированием агрегации тромбоцитов и повреждающим действием на слизистую оболочку ЖКТ). В случае необходимости одновременного применения необходим тщательный контроль состояния пациента и регулярный мониторинг лабораторных показателей.

С ГКС: при одновременном применении повышается риск язвенного поражения ЖКТ и кровотечений.

С препаратами лития: НПВП повышают концентрацию лития в плазме крови вплоть до токсической, в связи с чем данный показатель необходимо контролировать при одновременном применении с декскетопрофеном, изменении дозы, а также после отмены НПВП.

С метотрексатом в высоких дозах (15 мг/нед. и более): возможно повышение гематологической токсичности метотрексата в связи со снижением его почечного клиренса при одновременном применении с НПВП.

С гидантоинами и сульфонамидами: возможно усиление их токсического действия.

Комбинации, требующие осторожности

С диуретиками, ингибиторами АПФ, антибиотиками из группы аминогликозидов, антагонистами рецепторов ангиотензина II: одновременное применение с НПВП связано с риском развития острой почечной недостаточности у обезвоженных пациентов (снижение клубочковой фильтрации, обусловленное сниженным синтезом простагландинов). При одновременном применении НПВП могут уменьшать антигипертензивный эффект некоторых препаратов. При одновременном применении декскетопрофена и диуретиков необходимо убедиться, что у пациента отсутствуют признаки обезвоживания, а также в начале одновременного применения контролировать функцию почек.

С метотрексатом в низких дозах (менее 15 мг/нед): возможно повышение гематологической токсичности метотрексата в связи со снижением его почечного клиренса на фоне одновременного применения с НПВП. Необходим подсчет клеток крови в начале одновременного применения. При наличии нарушения функции почек даже легкой степени, а также у лиц пожилого возраста, необходимо тщательное медицинское наблюдение.

С пентоксифиллином: возможно повышение риска развития кровотечения. Необходим тщательный клинический мониторинг и регулярная проверка времени кровотечения (времени свертываемости крови).

С зидовудином: существует риск усиления токсического действия на эритроциты, обусловленного воздействием на ретикулоциты, с развитием тяжелой анемии через неделю после начала применения НПВП. Необходимо проведение общего анализа крови с подсчетом количества ретикулоцитов через 1-2 нед. после начала терапии НПВП.

С пероральными гипогликемическими средствами: НПВП могут усиливать гипогликемическое действие препаратов сульфонилмочевины вследствие вытеснения сульфонилмочевины из мест связывания с белками плазмы крови.

Комбинации, которые необходимо принимать во внимание

С бета-адреноблокаторами: при одновременном применении с НПВП может уменьшаться антигипертензивный эффект бета-адреноблокаторов вследствие ингибирования синтеза простагландинов.

С циклоспорином и такролимусом: НПВП могут увеличивать нефротоксичность, что опосредовано действием ренальных простагландинов. При одновременном применении необходимо контролировать функцию почек.

С тромболитиками: повышается риск развития кровотечения.

Увеличивается риск развития кровотечения из ЖКТ при одновременном применении с ингибиторами обратного захвата серотонина (циталопрам, флуоксетин, сертралин) и антикоагулянтами.

С пробенецидом: возможно повышение концентрации НПВП в плазме крови, что может быть обусловлено ингибирующим эффектом пробенецида на почечную тубулярную секрецию и/или конъюгацию с глюкуроновой кислотой; может потребоваться коррекция дозы НПВП.

С сердечными гликозидами: одновременное применение с НПВП может приводить к повышению концентрации сердечных гликозидов в плазме крови.

С мифепристоном: в связи с теоретическим риском изменения эффективности мифепристона под влиянием ингибиторов синтеза простагландинов НПВП не следует применять ранее чем через 8-12 сут после отмены мифепристона.

С хинолонами: данные, полученные в экспериментальных исследованиях на животных, указывают на высокий риск развития судорог при одновременном применении НПВП с хинолонами в высоких дозах.

В случае необходимости одновременного применения препарата Декскетопрофен-СЗ с вышеперечисленными лекарственными средствами пациенту следует проконсультироваться с врачом.

Усиливает эффекты ноотропных, гипотензивных лекарственных средств, средств, угнетающих ЦНС (в т.ч. этанола).

Улучшает переносимость антипсихотических лекарственных средств (нейролептиков) и трициклических антидепрессантов.

Вазодилатирующие лекарственные средства усиливают действие.

Симптомы: тошнота, анорексия, боль в животе, головная боль, головокружение, дезориентация, бессонница.

Лечение: симптоматическая терапия, при необходимости - промывание желудка, прием активированного угля; гемодиализ малоэффективен.