Алкеран и Тутабин

Для парентерального применения

Регионарная артериальная перфузия показана при:

• локализованной меланоме конечностей;
• локализованной саркоме мягких тканей конечностей.

В/в введение в стандартных дозах применяется при:

• множественной миеломе;
• распространенном раке яичника.

В/в введение в высоких дозах применяется для лечения:

• множественной миеломы;
• распространенной нейробластомы у детей.

Для приема внутрь

Показан при:

• множественной миеломе;
• распространенной аденокарциноме яичника.

Может применяться при:

• карциноме молочной железы;
• истинной полицитемии.

Рак молочной железы

• комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;
• монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

• адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения;
• терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

• терапия первой линии распространенного рака желудка.

Алкеран должен назначаться только врачами, имеющими опыт проведения цитостатической терапии злокачественных новообразований.

Взрослым при множественной миеломе для парентерального введения раствор Алкерана для инъекций назначается в интермиттирующем режиме как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими цитотоксическими средствами, в диапазоне доз от 8 до 30 мг/м² поверхности тела, с интервалами от 2 до 6 недель. В некоторые схемы лечения дополнительно включается преднизолон. Более подробные схемы лечения приведены в специальной литературе. При в/в монотерапии обычный режим дозирования Алкерана составляет 0.4 мг/кг массы тела (16 мг/м²) с повторным введением с соответствующими интервалами (например однократно каждые 4 недели) при условии восстановления за этот период показателей периферической крови. При применении в режиме высокодозной терапии Алкеран вводят однократно в/в в дозе от 100 до 200 мг/м² (приблизительно от 2.5 до 5.0 мг/кг массы тела). При применении препарата в дозах более 140 мг/м² поверхности тела очень важно проводить трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. При нарушении функции почек дозу препарата следует уменьшить на 50. С учетом выраженного миелосупрессивного действия при в/в терапии в высоких дозах эта терапия должна проводиться только в специализированных центрах под наблюдением опытных специалистов.

Взрослым при множественной миеломе для приема внутрь обычно назначают по 0.15 мг/кг массы тела в несколько приемов на протяжении 4 дней, повторяя циклы с интервалами 6 недель. Однако использовались и многие другие режимы, с которыми можно подробно ознакомиться в специальной литературе. Прием мелфалана внутрь с одновременным назначением преднизолона может быть более эффективным, чем монотерапия мелфаланом. Комбинированная терапия обычно назначается по прерывистой схеме.

Терапия длительностью более 1 года у пациентов, отвечающих на терапию, по-видимому, не сопровождается более высокой эффективностью.

При распространенной аденокарциноме яичников при в/в введении в режиме монотерапии Алкеран обычно применяются в дозе 1 мг/кг массы тела (приблизительно 40 мг/м²) с интервалом в 4 недели. При применении в комбинации с другими цитотоксическими средствами рекомендуемые дозы Алкерана составляет от 0.3 до 0.4 мг/кг массы тела (от 12 до 16 мг/м²) с интервалом в 4–6 недель. При приеме внутрь обычно назначают по 0.2 мг/кг массы тела в сутки на протяжении 5 дней, повторяя циклы каждые 4 – 8 недель или после восстановления картины периферической крови.

При меланоме гипертермическая регионарная перфузия раствором Алкерана применяется в качестве адьювантной терапии после удаления меланомы на ранней стадии заболевания, а также в качестве паллиативного лечения местно-распространенной стадии. Подробная информация по технике перфузии и по рекомендуемым дозам приведена в специальной литературе.

При саркоме мягких тканей гипертермическая регионарная перфузия раствора Алкерана применяется при всех стадиях локализованной саркомы мягких тканей, обычно в комбинации с хирургическим лечением. Алкеран также назначается в сочетании с актиномицином D. Подробная информация по рекомендуемым дозам приведена в специальной литературе.

При карциноме молочной железы Алкеран назначают внутрь в дозе 0.15 мг/кг массы тела или 6 мг/м² поверхности тела в сутки на протяжении 5 дней, повторяя циклы каждые 6 недель. При токсическом действии на костномозговое кроветворение дозу снижают.

При истинной полицитемии для индукции ремиссии препарат назначают внутрь в дозах от 6 до 10 мг в сутки в течение 5-7 дней, после чего переходят на прием в дозе от 2 до 4 мг в сутки до достижения достаточного контроля заболевания. Для поддерживающей терапии препарат назначают в дозе от 2 до 6 мг один раз в неделю

Учитывая возможность тяжелой миелосупрессии при непрерывном приеме мелфалана, очень важно на протяжении всей терапии регулярно исследовать картину крови, при необходимости корректируя дозу или делая перерывы в лечении для поддержания хорошего контроля картины крови.

При распространенной нейробластоме у детей раствор Алкерана для инъекций назначают в дозах от 100 до 240 мг/м² (иногда эту дозу делят на несколько равных частей и вводят в течение трех дней подряд) как в режиме монотерапии, так и в комбинации с лучевой терапией и/или с другими цитотоксическими средствами, в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Мелфалан в традиционном диапазоне доз назначается детям лишь в редких случаях, поэтому дать четко определенные рекомендации по дозированию не представляется возможным.

Алкеран часто применяется у пациентов пожилого и старческого возраста в стандартных дозах, информации об особенностях его применения в этой возрастной подгруппе нет.

Опыт применения Алкерана в высоких дозах у пациентов пожилого и старческого возраста ограничен. Перед началом высокодозной в/в терапии мелфаланом у пациентов этой категории следует добиться адекватного общего состояния.

При нарушении функции почек клиренс мелфалана может снизиться, хотя сильно варьирует. При в/в введении препарата в стандартных дозах (8–40 мг/м²) пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется уменьшить начальную дозу на 50%, а в дальнейшем подбирать дозу в зависимости от степени угнетения функции костного мозга.

При в/в введении препарата в высоких дозах (100–240 мг/м²) необходимость снижения дозы зависит от степени нарушения функции почек, от того, проводится ли трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, и от терапевтической необходимости. Как правило, при проведении высокодозной терапии мелфаланом без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30–50 мл/мин) дозу уменьшают на 50%. При тяжелой почечной недостаточности высокодозная терапия мелфаланом без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток не рекомендуется.

Высокодозная терапия мелфаланом в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток успешно осуществлялась даже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

Существующие в настоящее время данные по фармакокинетике не позволяют с уверенностью рекомендовать снижение дозы мелфалана для приема внутрь у больных с нарушениями функции почек, однако в начале терапии может быть целесообразным уменьшить дозу до выяснения переносимости препарата.

При назначении препарата внутрь следует учитывать, что поскольку всасывание препарата после приема внутрь варьирует, то для гарантированного достижения терапевтических концентраций может потребоваться осторожное повышение дозы до развития миелосупрессии.

Правила приготовления раствора для инъекций

Раствор готовится при комнатной температуре путем смешивания лиофилизированного порошка с растворителем, который прилагается к флакону с Алкераном.

Во флакон с лиофилизированным порошком Алкерана следует добавить 10 мл растворителя (одномоментно) и энергично встряхивать до полного растворения. Полученный раствор содержит 5 мг безводного мелфалана в 1 мл и имеет pH около 6.5.

Приготовленный раствор Алкерана для инъекций недостаточно стабилен и должен быть приготовлен непосредственно перед применением. Неиспользованный раствор следует уничтожить. Приготовленный раствор Алкерана нельзя хранить в холодильнике, так как это вызывает образование осадка.

Раствор Алкерана для инъекций вводится только в/в за исключением случаев, когда показана регионарная артериальная перфузия.

При в/в применении рекомендуется вводить раствор Алкерана медленно через специальный закрывающийся доступ в инфузионной системе на фоне быстрой инфузии другого раствора. Если введение непосредственно в быстро вводимый другой раствор невозможно, то раствор Алкерана можно развести в емкости для инфузий.

Раствор Алкерана рекомендуется разводить только 0.9% раствором хлорида натрия для инъекций и не смешивать с инфузионными растворами, содержащими декстрозу (глюкозу).

При дальнейшем разведении раствора Алкерана для инъекций в инфузионном растворе его стабильность снижается, а скорость его деградации быстро возрастает при повышении температуры окружающей среды. При комнатной температуре (приблизительно 25°C) общее время от момента приготовления раствора Алкерана для инъекций до завершения его инфузии не должно превышать 1.5 ч.

Если в приготовленном или разбавленном растворе Алкерана появится помутнение или кристаллизация, его следует уничтожить.

Необходимо соблюдать осторожность во избежание возможного введения Алкерана не в вену, а в окружающие ткани. В случае затрудненного доступа к периферическим венам препарат вводят в центральные вены. Высокие дозы Алкерана (с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или без нее) рекомендуется вводить в центральные вены.

При использовании препарата для регионарных артериальных перфузий рекомендуется ознакомиться с подробностями методики в специальной литературе.

Внутрь, запивая водой, не позднее чем через 30 мин после еды.

Стандартный режим дозирования

Монотерапия

При колоректальном раке, раке толстой кишки и раке молочной железы - по 1250 мг/м² 2 раза/сут - утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м²) в течение двух недель с последующим семидневным перерывом.

Комбинированная терапия

При раке молочной железы - по 1250 мг/м² 2 раза/сут в течение двух недель с последующим семидневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м² 1 раз в три недели в виде в/в инфузии в течение 1 ч.

Премедикапия проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.

При колоректальном раке и раке желудка Тутабин в составе комбинированной терапии назначают в дозе сниженной до 800-1000 мг/м² 2 раза/сут в течение двух недель с последующим семидневным перерывом или до 625 мг/м² 2 раза/сут при непрерывном режиме. Добавление иммунобиологических препаратов к комбинированной терапии не влияет на дозу препарата Тутабин.

В адъювантной терапии рака толстой кишки, рекомендованная продолжительность терапии препаратом Тутабин составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина.

Представленные ниже таблицы показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата Тутабин для начальной дозы 1250 мг/м² или 1000 мг/м²

Таблица 1. Стандартная и сниженная дозы препарата Тутабин для начальной дозы 1250 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела.

Таблица 2. Стандартная и сниженная дозы препарата Тутабин для начальной дозы 1000 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела

Коррекция дозы в ходе лечения

Общие рекомендации

Токсические явления препарата Тутабин можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии.

Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата Тутабин не носит серьезного или угрожающего жизни больного характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии.

При токсичности 1-ой степени дозу не меняют. При токсичности 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом Тутабин следует прервать.

При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1-ой степени, проведение терапии препаратом Тутабин может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанным в таблице 3.

При развитии признаков токсичности 4-ой степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1-ой степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной. Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием препарата Тутабин при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата Тутабин, то эти дозы не восполняются.

Гематологическая токсичность

Терапию препаратом Тутабин следует прервать при обнаружении признаков гематологической токсичности 3-ей или 4-ой степени.

В приведенной ниже таблице указаны рекомендации по изменению дозы препарата Тутабин в случае развития токсических явлений, связанных с его применением.

Таблица 3. Схема коррекции препарата Тутабин

*В соответствии с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального института рака Канады (NCIC CTG, версия 1) или общими терминологическими критериями нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (СТСАЕ, версия 3). Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии подробно описаны в разделе "Особые указания".

Общие рекомендации при комбинированной терапии

В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендации по коррекции дозы препарата Тутабин, указанных выше в таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов. В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом препарата Тутабин или другого (-их) препарата (-ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами. Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата Тутабин, то терапию препаратом Тутабин следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению.

Если другой (-ие) препарат (-ы) приходится отменить, лечение препаратом Тутабин можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом Тутабин. Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов.

Коррекция дозы в особых случаях

Нарушение функции печени у больных с метастазами в печень

Не требуется изменение начальной дозы у больных с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.

Нарушение функции почек

Рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от 1250 мг/м² у больных с исходной умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин по формуле Cockroft-Gault). У больных с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2-ой, 3-ей или 4-ой степени тяжести, необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными в таблице 3. Если рассчитанный клиренс креатинина снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию препаратом Тутабин следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчет дозы указан в таблицах 1 и 2.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Тутабин у детей не изучались.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом Тутабин не требуется. Однако тяжелые нежелательные явления 3-ей и 4-ой степени, связанные с проводимой терапией, развиваются у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых.

При использовании препарата Тутабин в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте > 65 лет) нежелательные реакции 3-ей и 4-ой степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаше, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста.

При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечается увеличение частоты нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для больных в возрасте 60 лет и старше, которые получают комбинацию препарата Тутабин с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата Тутабин до 75% (950 мг/м² 2 раза/сут). Расчет дозы приведен в таблице 2. При лечении в комбинации с иринотеканом у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снизить начальную дозу препарата Тутабин до 800 мг/м² 2 раза/сут.

• повышенная чувствительность к мелфалану.

• гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата;
• гиперчувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе;
• установленный дефицит ДПД (дигидропиримидшщегидрогеназы), как и для других фторпиримидинов;
• одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина;
• тяжелая почечная недостаточность (КК ниже 30 мл/мин);
• исходное содержание нейтрофилов <1.5×10⁹/л и/или тромбоцитов <100×10⁹/л.
• при наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать;
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью

При ишемической болезни сердца, почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности, в возрасте старше 60 лет, при одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, при наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Современные клинические данные по частоте нежелательных реакций при использовании этого препарата отсутствуют. Частота нежелательных реакций варьирует в зависимости от показания и введенных доз, а также от применения препарата в комбинации с другими средствами.

Для классификации частоты нежелательных реакций использовались следующие принципы: очень часто - ≥0.1, часто - ≥0.01, но <0.1, иногда - ≥0.001, но <0.01, редко - ≥0.0001, но <0.001, очень редко - <0.00001

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - угнетение костномозгового кроветворения с развитием лейкопении и тромбоцитопении; редко – гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко – аллергические реакции (крапивница, отек, кожная сыпь, зуд и анафилактический шок при первом и последующих введениях отмечались нечасто, главным образом при в/в терапии Алкераном). Есть сообщения о редких случаях остановки сердца при аллергических реакциях на Алкеран.

Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальная пневмония и легочный фиброз (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота и диарея; при использовании высокодозного режима – стоматит; редко - поражения печени, начиная от изменения активности функциональных печеночных проб до клинически манифестного гепатита и желтухи, вено-окклюзионная болезнь после высокодозной терапии, стоматит при применении стандартных доз. При парентеральном введении: диарея, тошнота, рвота являются дозолимитирующими факторами токсичности у пациентов, получающих в/в высокодозную терапию Алкераном вместе с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Предшествующая терапия циклофосфамидом, по-видимому, уменьшает выраженность симптомов со стороны ЖКТ, обусловленных высокой дозой Алкерана. При приеме внутрь: по имеющимся данным, до 30% больных, получающих мелфалан внутрь в стандартных дозах, отмечают побочные эффекты со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота и рвота.

Дерматологические реакции: очень часто – алопеция при проведении высокодозной терапии, часто – алопеция при назначении стандартных доз; редко - макуло-папулезная сыпь и кожный зуд.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - транзиторное достоверное повышение уровня мочевины в крови у больных миеломной болезнью с нарушением функции почек.

Прочие: при парентеральном введении очень часто – субъективное транзиторное ощущение жара и/или покалывания.

Частота развития нежелательных реакций изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто >1/10, часто от > 1/100 до <1/10, нечасто от >1/1000 до < 1/100. Ниже перечислены нежелательные реакции при монотерапии капецитабином.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение аппетита, снижение массы тела; нечасто - сахарный диабет, гипокалиемия, гипертриглицеридемия, нарушения пищеварения.

Инфекции: часто - герпесвирусная инфекция, назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечасто - сепсис, инфекции мочевыводящих путей, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, воспаление подкожной клетчатки, гастроэнтерит, грибковые инфекции, грипп, абсцесс зуба.

Злокачественные, доброкачественные и другие неустановленные новообразования: нечасто - липома.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение (кроме вертиго), парестезии, дисгевзия (извращение вкуса), сонливость; нечасто - афазия, нарушение памяти, атаксия, обморок, нарушение равновесия и координации, потеря чувствительности, периферическая невропатия.

Со стороны психической сферы: часто - бессонница, депрессия; нечасто - спутанное сознание, панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо.

Со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, конъюнктивит, раздражение слизистой оболочки глаз; нечасто - снижение остроты зрения, диплопия.

Со стороны органа слуха: нечасто - вертиго, боль в ухе.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, стоматит (в т.ч. язвенный), боли в животе; часто - запор, боли в верхних отделах живота, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, желудочно-кишечные кровотечения; нечасто - дисфагия, боли в нижних отделах живота, гастроэзофагальный рефлюкс, гастрит, энтерит, колит, асцит, дискомфорт в брюшной полости, кровянистый стул, эзофагит, кишечная непроходимость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тромбофлебит; нечасто - нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда, фибрилляция предсердий, аритмии, тахикардия, в т.ч. синусовая, ощущение сердцебиения, повышение артериального давления, снижение артериального давления, похолодание конечностей, тромбоз глубоких вен, петехии, "приливы".

Со стороны кожных покровов: очень часто - ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей); часто - сыпь, дерматит, алопеция, эритема, макулярная сыпь, сухость кожи, нарушения пигментации, поражение ногтей, гиперпигментация, зуд, десквамация кожи; нечасто - пурпура, изъязвление кожи, крапивница, реакции фотосенсибилизации, ладонная эритема, отек лица.

Со стороны системы органов кроветворения: часто - анемия, нейтропения; нечасто - панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение МНО/удлинение протромбинового времени, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушения функции печени, гипербилирубинемия; нечасто - желтуха.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечасто - боли в костях, скованность мышц и суставов, мышечная слабость, отечность суставов.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - меноррагия.

Со стороны дыхательной системы: часто — одышка, носовое кровотечение, кашель, ринорея; нечасто - легочная эмболия, пневмоторакс, бронхоспазм, кровохарканье, одышка при физической нагрузке.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гидронефроз, непроизвольное мочеиспускание, гематурия, никтурия, повышение концентрации креатинина в крови.

Со стороны организма в целом: очень часто - астения, повышенная утомляемость; часто -лихорадка, боли в грудной клетке, периферические отеки, тревога, сонливость; нечасто -отеки, повышение температуры тела, дрожь, озноб, гриппоподобные состояния.

Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными при терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением капецитабина:

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как: эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей, кардиалгии, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.

Со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (дизартрия).

Со стороны психической сферы: депрессия.

Инфекции: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или нарушениями целостности слизистых оболочек, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис.

Со стороны системы органов кроветворения: анемия, миелосупрессия/панцитопения.

Со стороны кожных покровов: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, синдром, напоминающий лучевой дерматит.

Со стороны органов чувств: раздражение глаз.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, боль в спине.

Прочие: астения, боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях, повышенная сонливость.

Также регистрировались отдельные случаи (очень редко) стеноза слезного канальца, печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом капецитабина не установлена.

При терапии капецитабином в комбинации с другими химитотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%).

Противоопухолевый препарат, бифункциональное алкилирующее соединение. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связывании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с 7-азотом гуанина в ДНК и перекрестном связывании двух цепей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток.

В/в введение Алкерана в виде монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими препаратами также эффективно при множественной миеломе, как и пероральный прием Алкерана. В/в введение Алкерана в высоких дозах (с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или без нее) в качестве первой линии терапии или для консолидации ремиссии после стандартной цитостатической химиотерапии приводит к полной ремиссии у 50% пациентов с множественной миеломой.

Алкеран в высоких дозах (с трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток или без нее) применялся как в виде монотерапии, так и в комбинации с лучевой терапией и/или другими цитотоксическими препаратами, для консолидации ремиссии после стандартного лечения при распространенной нейробластоме у детей.

В/в введение Алкерана в виде монотерапии и в комбинации с другими цитотоксическими препаратами позволяет достичь объективного эффекта примерно у 50% пациенток с распространенной аденокарциномой яичника.

Прием препарата в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами оказывает значительный терапевтический эффект у ряда пациенток с распространенной карциномой молочной железы; кроме того, мелфалан применялся в рамках адъювантной терапии после операции по поводу карциномы молочной железы.

Эффективен при лечении больных истинной полицитемией.

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, шейки матки и яичников, содержится более высокая концентрация тимидинфосфорилазы, способная превращать 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов.

Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N^5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тим иди лат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.

Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая "ошибка" нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Всасывание

У 13 пациентов, получавших мелфалан перорально в дозе 0.6 мг/кг массы тела, всасывание характеризовалось большой вариабельностью – как по времени до первого появления препарата в плазме (диапазон от 0 до 336 мин), так и по значению C_max в плазме (диапазон от 70 до 63 нг/мл). У 5 пациентов, которым эквивалентную дозу мелфалана вводили в/в, средняя абсолютная биодоступность составляла была 56±27%.

Фармакокинетика мелфалана при в/в введении в стандартных и высоких дозах соответствует би-экспоненциальной двухкамерной модели.

.У 18 пациентов, получавших мелфалан перорально в дозах от 0.2 до 0.25 мг/кг массы тела, C_max в плазме (диапазон от 87 до 350 нг/мл) достигалась в пределах 0.5–2.0 ч. При приеме таблеток мелфалана сразу же после еды время до достижения C_max в плазме увеличивалось, а AUC уменьшалась на 39 – 45%.

Распределение

После введения препарата в виде двухминутной инфузии в дозах от 5 до 23 мг/м² поверхности тела (около 0.1– 0.6 мг/кг массы тела) 10 больным раком яичника или миеломной болезнью средний V_d в равновесном состоянии и центральный компартмент составили 29.1±13.6 л и 12.2±6.5 л соответственно. У 28 больных с различными злокачественными новообразованиями, получавших препарат в дозах от 70 до 200 мг/м² поверхности тела в виде 2–20-минутных инфузий, средний Vd в равновесном состоянии и центральный компартмент равнялись соответственно 40.2±18.3 л и 18.2±11.7 л.

При гипертермической (39°С) перфузии нижней конечности мелфаланом в дозе 1.75 мг/кг массы тела у 11 пациентов с распространенной меланомой средний Vd в равновесном состоянии и центральный компартмент равнялись соответственно 2.87±0.8 л и 1.01±0.28 л.

Метаболизм

Данные, полученные in vivo и in vitro, позволяют предполагать, что главным фактором, определяющим T_1/2 препарата у человека, является спонтанная деградация, а не ферментная.

Выведение

У 13 пациентов после перорального приема мелфалана в дозе 0.6 мг/кг массы тела средний T_1/2 конечной фазы равнялся 90±57 мин, при этом за 24 ч в моче обнаруживалось 11% препарата.

У 8 пациентов после однократного болюсного введения Алкерана в дозе 0.5-0.6 мг/кг T_1/2 в начальной и терминальной фазе составляли соответственно 7.7±3.3 и 108±20.8 мин. После парентерального введения мелфалана в плазме определялись его метаболиты - моногидроксимелфалан и дигидроксимелфалан, концентрация которых достигала максимальных уровней на 60 и 105 мин соответственно. T_1/2 при добавлении мелфалана к сыворотке пациентов in vitro при 37°С был подобен таковому in vivo и составлял 126±6 мин. Это позволяет предполагать, что главным фактором, определяющим длительность T_1/2 в организме человека, является, скорее, его спонтанная деградация, а не ферментный метаболизм.

После введения препарата в виде двухминутной инфузии в дозах от 5 до 23 мг/м² поверхности тела (около 0.1–0.6 мг/кг массы тела) 10 больным раком яичника или миеломной болезнью T_1/2 в начальной и терминальной фазе составляли соответственно 8.1±6.6 и 76.9±40.7 минут, а средний клиренс – 342.7±96.8 мл/мин.

У 15 детей и 11 взрослых, получавших высокодозную (140 мг/м² поверхности тела) в/в терапию мелфаланом на фоне форсированного диуреза, средний T_1/2 в начальной и терминальной фазе составляли соответственно 6.5±3.6 и 41.4±16.5 мин. У 28 больных различными злокачественными новообразованиями, получавших препарат в дозах от 70 до 200 мг/м² поверхности тела в виде 2–20-мин инфузий средний T_1/2 в начальной и терминальной фазе составляли соответственно 8.8±.6 и 73.1±45.9 мин, а средний клиренс – 564.6±159.1 мл/мин.

При гипертермической (39^оС) перфузии нижней конечности мелфаланом в дозе 1.75 мг/кг массы тела у 11 пациентов с распространенной меланомой средний T_1/2 в начальной и терминальной фазе составляли соответственно 3.6±1.5 и 465±17.2 мин соответственно, а средний клиренс – 55.0±9.4 мл/мин.

У 18 больных, получавших мелфалан перорально в дозе 0.2–0.25 мг/кг массы тела, средний T_1/2 оставил 1.12±0.15 ч.

Всасывание

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой "концентрация-время" (AUC) 5'-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ влияет незначительно. При однократного приема капецитабина пациентами с солидными опухолями (C_max) капецитабина составила 2.96 мкг/мл, 5'-ДФУР - 5.73 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (T_max) капецитабина - 2ч (0.27-4.05 ч), 5'-ДФУР - 2 ч (0.5-4.13 ч). AUC_{0-24 ч} для капецитабина составила 3.97 мкг×ч/мл, для 5'-ДФУР - 10.87 мкг×ч/мл;
AUC_inf капецитабина - 5.12 мкг×ч/мл, 5'-ДФУР - 12.1 мкг×ч/мл.

Распределение (связывание с белками)

In vitro капецитабин, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (главным образом, с сывороточным альбумином) на 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм

Капецитабин первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под воздействием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитостатического метаболита 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под воздействием тимидинфосфорилазы. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в 5-ФУ и метаболиты 5-ФУ.

5-ФУ в дальнейшем катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН₂), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

T_1/2 капецитабина, 5'-ДФУР, составил около 0.8 и 0.6 ч соответственно. В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ носят дозозависимый характер.

После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Большая часть (около 95%) принятой дозы капецитабина выводится с мочой (основным метаболитом в моче является ФБАЛ (около 57% принятой дозы), около 3% принятой дозы - в неизмененном виде). С калом выводится около 2.6%.

Фармакокинетика в различных клинических группах

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и ACT не оказывали достоверного влияния на фармакокинетические свойства 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печени: у больных с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек: фармакокинетика капецитабина и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ (AUC увеличивается примерно на 35% при снижении КК на 50%).

Больные пожилого возраста: возраст не влиял на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ.

Раса. Фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.

Следует избегать применения мелфалана при беременности, особенно в I триместре. В каждом индивидуальном случае потенциальный риск для плода должен соотноситься с ожидаемой пользой для матери.

Женщины, получающие Алкеран, должны прекратить грудное вскармливание.

Если любой из партнеров получает Алкеран, следует пользоваться надежными методами контрацепции.

Тератогенный потенциал Алкерана не изучался. С учетом его мутагенных свойств и структурного сходства с известными тератогенными соединениями, не исключено, что Алкеран может вызывать врожденные пороки развития у детей, родившихся у пациентов, получавших этот препарат.

У значительного числа женщин, не достигших менопаузы, Алкеран подавляет функцию яичников, что вызывает аменорею. Некоторые данные указывают на возможность неблагоприятного влияния Алкерана на сперматогенез, следовательно, при его применении не исключено развитие преходящей или стойкой стерильности у мужчин.

Противопоказан при беременности, в период лактации.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов в возрасте старше 60 лет.

Иммунизация живой вакциной иногда может вызвать развитие инфекции у пациента с ослабленным иммунитетом. По этой причине применение живых вакцин на фоне терапии мелфаланом не рекомендуется.

При экстравазации раствор Алкерана для инъекций может вызывать местное повреждение окружающих сосуд тканей, поэтому он не должен вводиться непосредственно в периферическую вену. Рекомендуется вводить раствор Алкерана медленно на фоне быстрой инфузии через специальный закрывающийся доступ в инфузионной системе или в центральную вену.

Учитывая высокий риск и необходимость в сложной поддерживающей терапии при лечении препаратом, в/в высокодозную терапию Алкераном следует проводить только в специализированных центрах, имеющих соответствующие условия, под наблюдением опытных специалистов. У пациентов, получающих высокодозную в/в терапию Алкераном, необходимо решить вопрос о профилактическом назначении антибактериальных препаратов и, если потребуется, компонентов крови. Перед проведением высокодозной терапии мелфаланом необходимо обеспечить адекватное общее состояние организма и функции органов.

Алкеран следует использовать с осторожностью у пациентов, недавно прошедших курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с возможностью усиления токсического влияния на костный мозг.

При применении Алкерана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов.

Выведение мелфалана у пациентов с почечной недостаточностью может снижаться. Кроме того, при почечной недостаточности может возникать угнетение костногомозгового кроветворения уремического генеза. В таких случаях может потребоваться снижение дозы препарата, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача.

У пациентов, получавших Алкеран, обнаруживались хромосомные аберрации.

Мелфалан, как и другие алкилирующие препараты, может вызвать развитие лейкоза у человека. Есть сообщения об остром лейкозе после длительной терапии мелфаланом по поводу амилоидоза, меланомы, множественной миеломы, макроглобулинемии, холодового агглютининового синдрома и рака яичника. Сравнительный анализ больных раком яичника, получавших и не получавших алкилирующие препараты, включая мелфалан, выявил достоверное возрастание заболеваемости острым лейкозом в первой группе. Перед назначением Алкерана нужно сопоставить риск развития лейкоза с потенциальным терапевтическим эффектом препарата.

Контроль лабораторных показателей

Поскольку Алкеран является миелосупрессивным средством, в ходе терапии очень важно регулярно определять число форменных элементов крови, при необходимости корректируя дозу или временно откладывая введение препарата во избежание возможного развития чрезмерной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. Количество клеток крови может продолжать снижаться и после прекращения применения препарата, поэтому при первых признаках слишком резкого снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов лечение должно быть временно прекращено.

Правила безопасного обращения с препаратом

При обращении с мелфаланом следует придерживаться указаний по обращению с цитостатиками в соответствии с местными рекомендациями и/или нормативными актами.

Раствор Алкерана должен готовиться под наблюдением опытного фармацевта, владеющего правилами безопасного обращения с препаратом и знакомым с его свойствами. Раствор мелфалана должен готовиться в асептических условиях на специальном оборудовании (в лабораторном шкафу с вертикальной вытяжкой), либо, если такового нет, в специально выделенном изолированном помещении в аптеке или клинике. Персонал, который готовит растворы или делает инъекции, должен надевать специальную защитную одежду: одноразовые перчатки из хирургического латекса или поливинилхлорида хорошего качества (резиновые не подходят), хирургическую маску соответствующего качества, защитные очки, которые следует тщательно мыть водой после использования, одноразовый фартук.

При работе в асептических условиях потребуется другая одежда.

При разбрызгивании или проливании раствора персонал, одетый в соответствующую защитную одежду, должен немедленно протереть поверхность влажными одноразовыми бумажными полотенцами, которые потом сразу же складывают в контейнер для опасных отходов, а затем уничтожают согласно установленной процедуре. Поверхность, на которую попал препарат, нужно вымыть большим количеством воды.

При попадании раствора мелфалана на кожу следует немедленно и тщательно промыть ее большим количеством холодной воды с мылом; в таких случаях целесообразно обратиться к врачу.

При контакте со слизистой оболочкой глаз немедленно промыть раствором хлористого натрия для глаз и без промедления обратиться к врачу. При отсутствии раствора хлористого натрия можно использовать большое количество воды.

Правила безопасного обращения с таблетками мелфалана

При обращении с лекарственными формами мелфалана необходимо соблюдать указания по обращению с цитостатиками, имеющиеся в местных рекомендациях и/или соответствующих нормативных актах.

Если наружная оболочка таблетки не повреждена, то обращение с таблетками мелфалана не сопряжено с риском. Таблетки мелфалана не следует разламывать.

Правила уничтожения препарата

Раствор Алкерана должен быть уничтожен в соответствии с установленными требованиями. При отсутствии таковых он подлежит такой же процедуре уничтожения, как и другие токсические химические вещества, например высокотемпературному сжиганию и глубокому захоронению.

Уничтожение острых предметов (например игл, шприцев, инфузионных систем и ампул) должно проводиться в жестких контейнерах с предупреждающей надписью об опасности. Персонал, проводящий уничтожение, должен быть осведомлен о соблюдении всех предосторожностей. Процедуры уничтожения должны соответствовать местным нормативным требованиям.

Таблетки мелфалана уничтожают в соответствии с местными нормативными требованиями к уничтожению цитостатиков.

Необходимо проводить тщательный медицинский контроль проявлений токсичности у пациентов, получающих терапию препаратом Тутабин.

Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея: лечение препаратом Тутабин может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию или возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. При необходимости следует уменьшить дозу препарата Тутабин.

Дегидратация: дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей.

При развитии дегидратации 2 степени или выше, лечение препаратом Тутабин следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных с сопутствующей ИКС. При лечении капецитабином сообщалось о случаях аритмии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и кардиомиопатии. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с наличием в анамнезе выраженных заболеваний сердца, аритмии, стенокардии. В редких случаях неожиданные тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с лечением фторпиримидинами, обусловлены недостаточной активностью ДПД. Таким образом, нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью фторпиримидинов.

Проявлением кожной токсичности препарата Тутабин является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию капецитабином, составляла от 11 до 360 дней, а степень тяжести варьировала от 1-ой степени до 3-ей степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-ой степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или гиперемией ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-ой степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-ей степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом Тутабин следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-ой степени. При возникновении синдрома 3-ей степени последующие дозы препарата Тутабин должны быть уменьшены.

Витамин В (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при применении препарата Тутабин в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.

Препарат Тутабин может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом Тутабин отмечается гипербилирубинемия >3,0×ВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности "печеночных" аминотрансфераз (АЛТ, ACT) >2.5×ВГН, лечение следует прервать. Проведение терапии можно возобновить при снижении билирубина и активности "печеночных" аминотрансфераз ниже указанных пределов.

У больных, одновременно принимающих препарат Тутабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или MHO) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта.

Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста

Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны ЖКТ 3-ей и 4-ой степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов > 65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по сравнению с более молодыми пациентами. При анализе данных безопасности у пациентов > 60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Тутабин пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести была выше у пациентов с сопутствующей почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом Тутабин должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение препарата Тутабин неизвестно.

Во время терапии препаратом Тутабин и как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.

Влияние на способность к вождению автомобиля и работе с механизмами

Вероятно, что препарат Тутабин может оказывать нежелательное влияние на способность к вождению автомобиля и работе с механизмами, так как данный препарат способен вызвать спутанность сознания, энцефалопатию, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации), повышенную сонливость.

В/в введение мелфалана в высоких дозах одновременно с налидиксовой кислотой приводило у детей к летальному исходу вследствие развития геморрагического энтероколита.

У пациентов, которым перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в/в вводили мелфалан в высоких дозах и в последующем назначали циклоспорин для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина», описаны случаи нарушения функции почек.

Фармацевтическая несовместимость

Раствор препарата несовместим с инфузионными растворами, содержащими декстрозу (глюкозу). Его рекомендуется вводить только в растворе хлорида натрия 0.9% для в/в инфузий.

Антикоагулянты кумаринового ряда

Больными, принимавшими капецитабин одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях - в течение одного месяца после ее завершения.

После однократного введения варфарина в дозе 20 мг капецитабин увеличивал AUC S-варфарина на 57%, а MHO - на 91%. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время или MHO); дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями.

Субстраты цитохрома Р4502С9

Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводилось. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Тутабин одновременно с такими лекарственными средствами.

Фенитоин

При одновременном приеме капецитабина и фенитоина сообщалось о повышении концентрации последнего в плазме. Специальных исследований межлекарственного взаимодействия капецитабина и фенитоина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина (см. выше "Антикоагулянты кумаринового ряда"). У пациентов, получающих одновременно фенитоин и препарат Тутабин, необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Антациды

При оценке фармакокинетических параметров капецитабина при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечалось небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5'-ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) исследуемые лекарственные средства влияния не оказывали.

Кальция фолинат

Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов. Однако, возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на его фармакодинамику.

Соривудин и его аналоги

В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и фторурацила, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на дигидропиримидиндегидрогеназу (ДПД). Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать препарат Тутабин одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум 4-недельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения препаратом Тутабин.

Аллопуринол

Наблюдалось взаимодействие аллопуринола и фторурацила с возможным снижением эффективности фторурацила, поэтому следует избегать одновременного приема капецитабина и аллопуринола.

Интерферон альфа

Максимально переносимая доза (МИД) капецитабина при одновременном приеме с интерфероном альфа-2а (в дозе 3 млн. МЕ/м² в день) снижалась с 3000 мг/м² в день до 2000 мг/м в день по сравнению с монотерапией капецитабином.

Оксалиплатин

Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, несвязанной платины и общей платины при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено.

Бевацизумаб

Клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено в присутствии оксалиплатина.

Лучевая терапия

При монотерапии капецитабином с использованием стандартного режима дозирования МПД составила 3000 мг/м² в день. Прием капецитабина совместно с проводимым курсом лучевой терапии (с понедельника по пятницу в течение 6 недель) при лечении колоректалыюго рака приводило к снижению МПД до 2000 мг/м².

Симптомы: первыми проявлениями острой передозировки Алкерана при в/в введении являются тошнота и рвота, может развиться поражение слизистой оболочки ЖКТ с диареей, иногда геморрагической. При приеме внутрь наиболее вероятными первыми симптомами острой передозировки являются побочные реакции со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею. Основное токсическое действие мелфалана (как при приеме внутрь, так и при парентеральном введении) заключается в подавлении костномозгового кроветворения с развитием лейкопении, тромбоцитопении и анемии.

Лечение: при необходимости следует проводить общие мероприятия поддерживающего характера, вместе с переливаниями крови и тромбоцитарной массы, а также решить вопрос о госпитализации пациентов для проведения противоинфекционной терапии и назначения стимуляторов гемопоэза. Специфического антидота не существует. Необходимо тщательно контролировать показатели периферической крови в течение не менее четырех недель после передозировки, пока не появятся признаки их нормализации.

Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение ЖКТ и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.