Алкеран и Эвольтра

Для парентерального применения

Регионарная артериальная перфузия показана при:

• локализованной меланоме конечностей;
• локализованной саркоме мягких тканей конечностей.

В/в введение в стандартных дозах применяется при:

• множественной миеломе;
• распространенном раке яичника.

В/в введение в высоких дозах применяется для лечения:

• множественной миеломы;
• распространенной нейробластомы у детей.

Для приема внутрь

Показан при:

• множественной миеломе;
• распространенной аденокарциноме яичника.

Может применяться при:

• карциноме молочной железы;
• истинной полицитемии.

• лечение острого лимфобластного лейкоза у детей старше 1 года с рецидивом или рефрактерностью к терапии после применения, по крайней мере, двух предшествующих схем химиотерапии и при отсутствии иных способов достижения стойкой ремиссии. Безопасность и эффективность были изучены у пациентов в возрасте не старше 21 года на момент постановки диагноза.

Алкеран должен назначаться только врачами, имеющими опыт проведения цитостатической терапии злокачественных новообразований.

Взрослым при множественной миеломе для парентерального введения раствор Алкерана для инъекций назначается в интермиттирующем режиме как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими цитотоксическими средствами, в диапазоне доз от 8 до 30 мг/м² поверхности тела, с интервалами от 2 до 6 недель. В некоторые схемы лечения дополнительно включается преднизолон. Более подробные схемы лечения приведены в специальной литературе. При в/в монотерапии обычный режим дозирования Алкерана составляет 0.4 мг/кг массы тела (16 мг/м²) с повторным введением с соответствующими интервалами (например однократно каждые 4 недели) при условии восстановления за этот период показателей периферической крови. При применении в режиме высокодозной терапии Алкеран вводят однократно в/в в дозе от 100 до 200 мг/м² (приблизительно от 2.5 до 5.0 мг/кг массы тела). При применении препарата в дозах более 140 мг/м² поверхности тела очень важно проводить трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. При нарушении функции почек дозу препарата следует уменьшить на 50. С учетом выраженного миелосупрессивного действия при в/в терапии в высоких дозах эта терапия должна проводиться только в специализированных центрах под наблюдением опытных специалистов.

Взрослым при множественной миеломе для приема внутрь обычно назначают по 0.15 мг/кг массы тела в несколько приемов на протяжении 4 дней, повторяя циклы с интервалами 6 недель. Однако использовались и многие другие режимы, с которыми можно подробно ознакомиться в специальной литературе. Прием мелфалана внутрь с одновременным назначением преднизолона может быть более эффективным, чем монотерапия мелфаланом. Комбинированная терапия обычно назначается по прерывистой схеме.

Терапия длительностью более 1 года у пациентов, отвечающих на терапию, по-видимому, не сопровождается более высокой эффективностью.

При распространенной аденокарциноме яичников при в/в введении в режиме монотерапии Алкеран обычно применяются в дозе 1 мг/кг массы тела (приблизительно 40 мг/м²) с интервалом в 4 недели. При применении в комбинации с другими цитотоксическими средствами рекомендуемые дозы Алкерана составляет от 0.3 до 0.4 мг/кг массы тела (от 12 до 16 мг/м²) с интервалом в 4–6 недель. При приеме внутрь обычно назначают по 0.2 мг/кг массы тела в сутки на протяжении 5 дней, повторяя циклы каждые 4 – 8 недель или после восстановления картины периферической крови.

При меланоме гипертермическая регионарная перфузия раствором Алкерана применяется в качестве адьювантной терапии после удаления меланомы на ранней стадии заболевания, а также в качестве паллиативного лечения местно-распространенной стадии. Подробная информация по технике перфузии и по рекомендуемым дозам приведена в специальной литературе.

При саркоме мягких тканей гипертермическая регионарная перфузия раствора Алкерана применяется при всех стадиях локализованной саркомы мягких тканей, обычно в комбинации с хирургическим лечением. Алкеран также назначается в сочетании с актиномицином D. Подробная информация по рекомендуемым дозам приведена в специальной литературе.

При карциноме молочной железы Алкеран назначают внутрь в дозе 0.15 мг/кг массы тела или 6 мг/м² поверхности тела в сутки на протяжении 5 дней, повторяя циклы каждые 6 недель. При токсическом действии на костномозговое кроветворение дозу снижают.

При истинной полицитемии для индукции ремиссии препарат назначают внутрь в дозах от 6 до 10 мг в сутки в течение 5-7 дней, после чего переходят на прием в дозе от 2 до 4 мг в сутки до достижения достаточного контроля заболевания. Для поддерживающей терапии препарат назначают в дозе от 2 до 6 мг один раз в неделю

Учитывая возможность тяжелой миелосупрессии при непрерывном приеме мелфалана, очень важно на протяжении всей терапии регулярно исследовать картину крови, при необходимости корректируя дозу или делая перерывы в лечении для поддержания хорошего контроля картины крови.

При распространенной нейробластоме у детей раствор Алкерана для инъекций назначают в дозах от 100 до 240 мг/м² (иногда эту дозу делят на несколько равных частей и вводят в течение трех дней подряд) как в режиме монотерапии, так и в комбинации с лучевой терапией и/или с другими цитотоксическими средствами, в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Мелфалан в традиционном диапазоне доз назначается детям лишь в редких случаях, поэтому дать четко определенные рекомендации по дозированию не представляется возможным.

Алкеран часто применяется у пациентов пожилого и старческого возраста в стандартных дозах, информации об особенностях его применения в этой возрастной подгруппе нет.

Опыт применения Алкерана в высоких дозах у пациентов пожилого и старческого возраста ограничен. Перед началом высокодозной в/в терапии мелфаланом у пациентов этой категории следует добиться адекватного общего состояния.

При нарушении функции почек клиренс мелфалана может снизиться, хотя сильно варьирует. При в/в введении препарата в стандартных дозах (8–40 мг/м²) пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется уменьшить начальную дозу на 50%, а в дальнейшем подбирать дозу в зависимости от степени угнетения функции костного мозга.

При в/в введении препарата в высоких дозах (100–240 мг/м²) необходимость снижения дозы зависит от степени нарушения функции почек, от того, проводится ли трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, и от терапевтической необходимости. Как правило, при проведении высокодозной терапии мелфаланом без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30–50 мл/мин) дозу уменьшают на 50%. При тяжелой почечной недостаточности высокодозная терапия мелфаланом без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток не рекомендуется.

Высокодозная терапия мелфаланом в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток успешно осуществлялась даже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

Существующие в настоящее время данные по фармакокинетике не позволяют с уверенностью рекомендовать снижение дозы мелфалана для приема внутрь у больных с нарушениями функции почек, однако в начале терапии может быть целесообразным уменьшить дозу до выяснения переносимости препарата.

При назначении препарата внутрь следует учитывать, что поскольку всасывание препарата после приема внутрь варьирует, то для гарантированного достижения терапевтических концентраций может потребоваться осторожное повышение дозы до развития миелосупрессии.

Правила приготовления раствора для инъекций

Раствор готовится при комнатной температуре путем смешивания лиофилизированного порошка с растворителем, который прилагается к флакону с Алкераном.

Во флакон с лиофилизированным порошком Алкерана следует добавить 10 мл растворителя (одномоментно) и энергично встряхивать до полного растворения. Полученный раствор содержит 5 мг безводного мелфалана в 1 мл и имеет pH около 6.5.

Приготовленный раствор Алкерана для инъекций недостаточно стабилен и должен быть приготовлен непосредственно перед применением. Неиспользованный раствор следует уничтожить. Приготовленный раствор Алкерана нельзя хранить в холодильнике, так как это вызывает образование осадка.

Раствор Алкерана для инъекций вводится только в/в за исключением случаев, когда показана регионарная артериальная перфузия.

При в/в применении рекомендуется вводить раствор Алкерана медленно через специальный закрывающийся доступ в инфузионной системе на фоне быстрой инфузии другого раствора. Если введение непосредственно в быстро вводимый другой раствор невозможно, то раствор Алкерана можно развести в емкости для инфузий.

Раствор Алкерана рекомендуется разводить только 0.9% раствором хлорида натрия для инъекций и не смешивать с инфузионными растворами, содержащими декстрозу (глюкозу).

При дальнейшем разведении раствора Алкерана для инъекций в инфузионном растворе его стабильность снижается, а скорость его деградации быстро возрастает при повышении температуры окружающей среды. При комнатной температуре (приблизительно 25°C) общее время от момента приготовления раствора Алкерана для инъекций до завершения его инфузии не должно превышать 1.5 ч.

Если в приготовленном или разбавленном растворе Алкерана появится помутнение или кристаллизация, его следует уничтожить.

Необходимо соблюдать осторожность во избежание возможного введения Алкерана не в вену, а в окружающие ткани. В случае затрудненного доступа к периферическим венам препарат вводят в центральные вены. Высокие дозы Алкерана (с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или без нее) рекомендуется вводить в центральные вены.

При использовании препарата для регионарных артериальных перфузий рекомендуется ознакомиться с подробностями методики в специальной литературе.

Лечение должно проводиться под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с острыми лейкозами.

Взрослые (включая пациентов пожилого возраста)

В настоящее время нет достаточно данных об эффективности и безопасности клофарабина у взрослых пациентов в возрасте старше 21 года.

Дети (старше 1 года)

Рекомендуемая доза клофарабина составляет 52 мг/м² поверхности тела, которая вводится путем в/в инфузии в течение не менее 2 ч ежедневно 5 дней подряд. Площадь поверхности тела необходимо рассчитывать на основании фактического роста и массы тела пациента перед началом каждого цикла. Циклы терапии следует повторять через каждые 2-6 недель (от первого дня предыдущего цикла) после восстановления нормального гемопоэза (т.е. при абсолютном числе нейтрофилов [АЧН] >0.75×10⁹/л) и возвращения функции органов к исходному состоянию. У пациентов с проявлением выраженной токсичности следует снизить дозу в следующем цикле на 25% (см. ниже).

У большинства пациентов, отвечающих на лечение клофарабином, ремиссия достигается после 1-2 циклов терапии. Поэтому у пациентов без гематологического и/или клинического улучшения после 2 циклов терапии лечащий врач должен оценить соотношение потенциального риска и пользы от продолжения лечения.

В настоящее время имеется ограниченный опыт оценки эффективности и безопасности при проведении более 3 циклов терапии клофарабином.

Дети (с массой тела менее 20 кг)

Для уменьшения тревожности и раздражительности, а также во избежание создания чрезмерно высоких концентраций клофарабина в крови время инфузии у детей с массой тела менее 20 кг должно составлять более 2 ч.

Пациенты с почечной недостаточностью

Имеющиеся ограниченные данные указывают на то, что клофарабин может накапливаться у пациентов со сниженным КК. Применение препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) противопоказано, при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести при применении препарата следует соблюдать осторожность. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК от 60 до 30 мл/мин) требуется снижение дозы на 50%.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Опыта применения клофарабина у пациентов с нарушениями функции печени (билирубин сыворотки крови >1.5×ВГН; АЛТ и ACT>5×ВГН) нет, но следует учитывать, что печень является потенциальным органом-мишенью в отношении токсического действия. В связи с этим клофарабин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, и должен применяться с осторожностью у пациентов с легкой и умеренно выраженной печеночной недостаточностью.

Снижение дозы у пациентов с гематологической токсичностью

Если количество нейтрофилов не восстанавливается через 6 недель после начала цикла терапии, необходимо провести аспирацию или биопсию костного мозга для определения возможной рефрактерности заболевания к лечению. Если признаков персистирующего лейкоза нет, после восстановления числа нейтрофилов до ≥0.75×10⁹/л, в следующем цикле рекомендуется снизить дозу на 25% по сравнению с предыдущей дозой. Если у пациентов число нейтрофилов <0.5×10⁹/л сохраняется в течение более 4 недель после начала последнего цикла, то в следующем цикле рекомендуется снизить дозу на 25%.

Снижение дозы у пациентов с негематологической токсичностью

Инфекции

При развитии у пациента клинически значимой инфекции терапию клофарабином откладывают до исчезновения клинических симптомов инфекционного заболевания, после чего терапию можно возобновить с применением полной дозы. При повторном развитии клинически значимой инфекции терапию клофарабином следует приостановить до исчезновения клинических симптомов инфекционного заболевания, после чего возобновить лечение, снизив дозу на 25%.

Неинфекционные эпизоды (токсичность)

Если у пациента развивается одно или более проявлений тяжелого токсического действия (токсичность 3 степени тяжести согласно Общепринятым критериям токсичности [Common Toxicity Criteria - СТС] Национального института рака США, за исключением тошноты и рвоты), терапию следует отложить до тех пор, пока токсическое действие разрешится, а показатели состоянии пациента вернутся к исходным значениям или до того момента, когда токсичность перестанет быть тяжелой по выраженности, а потенциальная польза от продолжения лечения клофарабином будет превышать риск, связанный с его применением. В таком случае рекомендуется снизить разовые дозы клофарабина на 25%.

Если у пациента повторно наблюдается то же самое тяжелое проявление токсичности, терапию следует отложить до восстановления показателей состояния пациента до исходных значений или до того момента, когда токсичность перестанет быть тяжелой по выраженности, а потенциальная польза от продолжения лечения клофарабином будет превышать риск, связанный с его применением. В таком случае рекомендуется при применении клофарабина снизить дозу еще на 25%.

Если у пациента в третий раз развивается тяжелое проявление токсического действия, а также признаки тяжелой токсичности не поддаются лечению в течение 14 дней (исключая тошноту и рвоту), или при наличии угрожающих жизни или инвалидизирующих проявлений токсического действия (4 степень токсичности по NCI СТС США), лечение клофарабином следует прекратить.

Способ применения

Флаконы препарата Эвольтра предназначены только для одноразового использования.

Препарат Эвольтра - концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл, необходимо разводить перед введением. Препарат фильтруют с помощью стерильного фильтра для шприца с размером пор 0.2 мкм и затем разбавляют 0.9% раствором натрия хлорида до объемов, рекомендованных в таблице ниже. Однако в зависимости от состояния пациента и решения врача окончательный объем приготовленного инфузионного раствора может отличаться от рекомендованных ниже объемов инфузионного раствора. В случае отсутствия стерильного фильтра с размером пор 0.2 мкм концентрат следует предварительно профильтровать с помощью фильтра с размером пор 5 мкм, развести и затем ввести через вмонтированный в систему для в/в введения фильтр с размером пор 0.22 мкм.

* В 1 мл концентрата содержится 1 мг клофарабина. В одном флаконе 20 мл содержится 20 мг клофарабина. Таким образом, для пациентов с площадью поверхности тела ≤0.38 м² требуется только часть содержимого одного флакона для приготовления рекомендованной суточной дозы клофарабина. Однако для пациентов с площадью поверхности тела >0.38 м² для приготовления рекомендованной суточной дозы клофарабина потребуется от 1 до 7 флаконов.

Разведенный концентрат должен быть прозрачным и бесцветным раствором. Перед введением раствор визуально осматривают на предмет обнаружения инородных частиц и изменения цвета.

Препарат Эвольтра рекомендуется вводить путем в/в инфузии, хотя в продолжающихся клинических исследованиях препарат вводился через центральный венозный катетер. Препарат Эвольтра не следует смешивать с другими препаратами или вводить другие лекарственные препараты через ту же самую систему для в/в введения.

С микробиологической точки зрения разведенный раствор следует вводить пациенту немедленно. Если препарат не был введен пациенту сразу же после приготовления, ответственность за время и условия хранения до использования несет пользователь и, если разведение не происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях, время хранения не должно превышать 24 ч при хранении разведенного раствора при температуре от 15°С до 30°С.

• повышенная чувствительность к мелфалану.

• тяжелая почечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• детский возраст до 1 года (отсутствие данных о безопасности и эффективности применения клофарабина в данной возрастной группе);
• беременность;
• период грудного вскармливания (грудное вскармливание должно быть прекращено до, во время и после лечения препаратом Эвольтра в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций у детей);
• повышенная чувствительность к клофарабину или вспомогательным веществам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности легкой или средней степени тяжести (возможно накопление препарата, требуется коррекция дозы); легкой или умеренно выраженной печеночной недостаточности; у пациентов, перенесших ранее трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Современные клинические данные по частоте нежелательных реакций при использовании этого препарата отсутствуют. Частота нежелательных реакций варьирует в зависимости от показания и введенных доз, а также от применения препарата в комбинации с другими средствами.

Для классификации частоты нежелательных реакций использовались следующие принципы: очень часто - ≥0.1, часто - ≥0.01, но <0.1, иногда - ≥0.001, но <0.01, редко - ≥0.0001, но <0.001, очень редко - <0.00001

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - угнетение костномозгового кроветворения с развитием лейкопении и тромбоцитопении; редко – гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко – аллергические реакции (крапивница, отек, кожная сыпь, зуд и анафилактический шок при первом и последующих введениях отмечались нечасто, главным образом при в/в терапии Алкераном). Есть сообщения о редких случаях остановки сердца при аллергических реакциях на Алкеран.

Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальная пневмония и легочный фиброз (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота и диарея; при использовании высокодозного режима – стоматит; редко - поражения печени, начиная от изменения активности функциональных печеночных проб до клинически манифестного гепатита и желтухи, вено-окклюзионная болезнь после высокодозной терапии, стоматит при применении стандартных доз. При парентеральном введении: диарея, тошнота, рвота являются дозолимитирующими факторами токсичности у пациентов, получающих в/в высокодозную терапию Алкераном вместе с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Предшествующая терапия циклофосфамидом, по-видимому, уменьшает выраженность симптомов со стороны ЖКТ, обусловленных высокой дозой Алкерана. При приеме внутрь: по имеющимся данным, до 30% больных, получающих мелфалан внутрь в стандартных дозах, отмечают побочные эффекты со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота и рвота.

Дерматологические реакции: очень часто – алопеция при проведении высокодозной терапии, часто – алопеция при назначении стандартных доз; редко - макуло-папулезная сыпь и кожный зуд.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - транзиторное достоверное повышение уровня мочевины в крови у больных миеломной болезнью с нарушением функции почек.

Прочие: при парентеральном введении очень часто – субъективное транзиторное ощущение жара и/или покалывания.

Информация данного раздела основана на данных, полученных из клинических исследований, в которых 115 пациентов (в возрасте >1 и ≤21 года) с ОЛЛ или с ОМЛ получали лечение клофарабином в дозе 52 мг/м² ежедневно 5 дней подряд. Нежелательные реакции разделены по системно-органным классам. Для указания частоты их развития использовалась следующая классификация: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥ 0.1% и <1%); редко (≥0.01% и < 0.1%); очень редко (<0.01%). Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при пострегистрационном применении препарата, включены с указанием частоты их возникновения: частота неизвестна (по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития нежелательной реакции). В каждой частотной группе побочные реакции представлены в порядке убывания их значимости.

У пациентов с поздними стадиями ОЛЛ или ОМЛ могут иметься сопутствующие состояния, которые затрудняют определение причины нежелательных реакций вследствие многообразия симптомов, связанных с основным заболеванием, его прогрессированием и одновременным приемом большого количества других лекарственных препаратов.

Практически у всех пациентов (98%) отмечалась, по крайней мере, одна нежелательная реакция, которая была расценена, как связанная с клофарабином. Чаще всего наблюдались: тошнота (61%), рвота (59%), фебрильная нейтропения (35%), головная боль (24%), сыпь (21 %), диарея (20%), зуд (20%), лихорадка (19%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (15%), повышенная утомляемость (14%), тревога (12%), воспаление слизистых оболочек (11%) и "приливы" крови к кожным покровам (11 %). У 68 пациентов (59%) отмечалась, по крайней мере, одна серьезная нежелательная реакция, связанная с применением клофарабина.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - септический шок, сепсис, бактериемия, пневмония, опоясывающий лишай, простой герпес, оральный кандидоз (кандидоз слизистой оболочки полости рта); частота неизвестна - колит, вызванный Clostridium difficile.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - синдром лизиса опухоли.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения; часто - нейтропения.

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - дегидратация; частота неизвестна - гипонатриемия (при пострегистрационном применении).

Нарушения психики: очень часто - тревога; часто - ажитация, беспокойство, изменения психического статуса.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, периферическая невропатия, парестезия, головокружение, тремор.

Со стороны органа слуха: часто - гипоакузия (тугоухость).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - "приливы" крови к кожным покровам; часто - перикардиальный выпот, тахикардия, артериальная гипотензия, синдром повышенной проницаемости капилляров, гематома.

Со стороны дыхательной системы: часто - респираторный дистресс-синдром, носовое кровотечение, одышка, тахипноэ, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - рвота, тошнота, диарея; часто - анорексия, снижение аппетита, кровоизлияния в слизистую оболочку полости рта изо рта, кровоточивость десен, кровавая рвота, боли в животе, стоматит, боли в эпигастрии, прокталгия, язвы слизистой оболочки полости рта, гипербилирубинемия, желтуха, веноокклюзионная болезнь, повышение активности АЛТ и ACT; частота неизвестна - повышение активности амилазы и липазы в сыворотке крови на фоне панкреатита, энтероколиты (включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный Clostridium difficile).

Со стороны мочевыделительной системы: часто - гематурия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, зуд; часто - макуло-папулезная сыпь, петехии, эритема, зудящая сыпь, отслоение рогового слоя эпидермиса, генерализованная сыпь, алопеция, генерализованная эритема, гиперпигментация кожи, эритематозная сыпь, сухость кожи, гипергидроз; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в конечностях, миалгия, боли в костях, боли в грудной клетке, артралгия, боли в области шеи и спины.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек; часто - снижение массы тела, полиорганная недостаточность, синдром системной воспалительной реакции, боль, озноб, раздражительность, отек, периферические отеки, чувство жара, чувство недомогания, ушиб.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания

При применении клофарабина у 18.3% пациентов сообщалось о развитии бактериальных, грибковых и/или вирусных инфекций, связанных с применением клофарабина; при пострегистрационном применении сообщалось о летальном исходе этих инфекций. Эти инфекции могут приводить также к развитию септического шока, дыхательной недостаточности, почечной недостаточности и/или полиорганной недостаточности.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Наиболее часто у пациентов, получающих терапию клофарабином, развивались анемия (83.3%), лейкопения (87.7%), лимфопения (82.3%), нейтропения (63.7%) и тромбоцитопения (80.7%). Большинство этих явлений были ≥3 степени тяжести.

При пострегистрационном применении клофарабина сообщалось о развитии пролонгированных цитопений (тромбоцитопения, анемия, нейтропения, лейкопения) и недостаточности функции костного мозга. При тромбоцитопении наблюдались кровотечения. Также сообщалось о развитии кровотечений, включая церебральные, желудочно-кишечные или легочные кровотечения, которые могли быть летальными.

Нарушения со стороны сердца

У 50% пациентов наблюдалось, по крайней мере, одно нарушение со стороны сердца. 11 случаев из 115 пациентов были расценены, как связанные с клофарабином, и наиболее часто отмечалось развитие тахикардии (у 6.1% пациентов тахикардия была расценена, как связанная с клофарабином).

У 9% пациентов наблюдались перикардиальный выпот и перикардит, которые в большинстве случаев были бессимптомными со слабовыраженными или клинически незначимыми признаками, обнаруживаемыми при эхокардиографическом исследовании. У 2 пациентов перикардиальный выпот был клинически значимым и сопровождался нарушениями гемодинамики.

Нарушения со стороны сосудов

У 55.7% пациентов наблюдалось, по крайней мере, одно нарушение со стороны сосудов. У 23 из 115 пациентов нарушения со стороны сосудов были расценены, как связанные с применением клофарабина. Наиболее часто отмечались "приливы" крови к кожным покровам и артериальная гипотензия. Однако большинство серьезных случаев развития артериальной гипотензии наблюдались у пациентов с тяжелыми сопутствующими инфекциями.

Синдром системной воспалительной реакции и синдром повышенной проницаемости капилляров

При применении клофарабина сообщалось о развитии синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) и синдрома повышенной проницаемости капилляров (т.к. вследствие действия клофарабина происходит быстрое уменьшение количества лейкозных клеток и высвобождение цитокинов; симптомами и признаками являются тахипноэ, тахикардия, артериальная гипотензия, отек легких). При пострегистрационном применении клофарабина сообщалось о развитии синдрома повышенной проницаемости сосудов с летальным исходом.

Нарушения со стороны ЖКТ

Энтероколиты (включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный Clostridium difficile), развивающиеся при применении клофарабина, могут приводить к осложнениям в виде некроза, перфорации кишечника или сепсиса и заканчиваться летально.

При пострегистрационном применении клофарабина сообщалось о развитии желудочно-кишечных кровотечений, которые могли заканчиваться летальным исходом.

У пациентов, получающих клофарабин, очень часто отмечалось развитие рвоты и диареи, которые могут сопровождаться следующими симптомами: обезвоживание, головокружение, ощущение "легкости" в голове, обмороки и уменьшение диуреза.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Печень является потенциальным органом-мишенью для токсического действия клофарабина. У 25.2% пациентов отмечалось минимум одно нежелательное явление со стороны печени и желчевыводящих путей. 6 серьезных нежелательных явлений были расценены как связанные с клофарабином: острый холецистит, холелитиаз, гепатоцеллюлярное поражение печени со смертельным исходом, гипербилирубинемия. Также были получены 2 сообщения о развитии веноокклюзионной болезни у детей.

Кроме того, у 50 из 113 пациентов, получавших клофарабин, отмечалось значительно выраженное повышение активности АЛТ в сыворотке крови (как минимум, 3 степени тяжести по СТС NCI США); у 36 из 100 пациентов отмечалось повышение активности ACT в сыворотке крови и у 15 из 114 пациентов отмечалось повышение концентрации билирубина в сыворотке крови. Большинство случаев повышения активности АЛТ и ACT наблюдалось в течение 10 дней после введения клофарабина и разрешались до 2 степени тяжести и менее в течение 15 дней. Повышение концентрации билирубина в сыворотке крови уменьшалось до 2 степени тяжести в течение 10 дней.

При пострегистрационном применении клофарабина у детей и взрослых пациентов отмечались нежелательные реакции серьезной гепатотоксичности в виде веноокклюзионной болезни, которые могли заканчиваться летально. Большинство этих пациентов получали кондиционирующие схемы лечения, включавшие бусульфан, мелфалан и/или комбинацию циклофосфамида и облучение всего тела.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, включая случаи с летальным исходом, были отмечены у пациентов, которые получали или недавно получили лечение клофарабином и другими препаратами (например, аллопуринолом или антибактериальными препаратами), которые, как известно, могут вызывать эти синдромы. Также отмечались другие состояния, сопровождавшиеся симптомами эксфолиации.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Наиболее частым проявлением нефротоксического действия клофарабина у детей было повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (у 8% пациентов - до 3 или 4 степени тяжести). Поражению почек могут способствовать прием нефротоксических препаратов, лизис опухоли и лизис опухоли с гиперурикемией.

Острая почечная недостаточность 3 или 4 степени тяжести, не связанная с приемом клофарабина, отмечалась у 5 пациентов детского возраста. У одного пациента детского возраста развитие острой почечной недостаточности было связано с применением клофарабина.

У 13% пациентов детского возраста отмечалось развитие гематурии.

Противоопухолевый препарат, бифункциональное алкилирующее соединение. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связывании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с 7-азотом гуанина в ДНК и перекрестном связывании двух цепей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток.

В/в введение Алкерана в виде монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими препаратами также эффективно при множественной миеломе, как и пероральный прием Алкерана. В/в введение Алкерана в высоких дозах (с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или без нее) в качестве первой линии терапии или для консолидации ремиссии после стандартной цитостатической химиотерапии приводит к полной ремиссии у 50% пациентов с множественной миеломой.

Алкеран в высоких дозах (с трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток или без нее) применялся как в виде монотерапии, так и в комбинации с лучевой терапией и/или другими цитотоксическими препаратами, для консолидации ремиссии после стандартного лечения при распространенной нейробластоме у детей.

В/в введение Алкерана в виде монотерапии и в комбинации с другими цитотоксическими препаратами позволяет достичь объективного эффекта примерно у 50% пациенток с распространенной аденокарциномой яичника.

Прием препарата в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами оказывает значительный терапевтический эффект у ряда пациенток с распространенной карциномой молочной железы; кроме того, мелфалан применялся в рамках адъювантной терапии после операции по поводу карциномы молочной железы.

Эффективен при лечении больных истинной полицитемией.

Механизм действия

Клофарабин представляет собой пуриновый нуклеозидный антиметаболит. Его противоопухолевое действие, по-видимому, обусловлено 3 механизмами:

• ингибирование ДНК-полимеразы α, приводящее к прекращению удлинения цепи ДНК и/или синтеза/репарации ДНК;
• ингибирование рибонуклеотидредуктазы с истощением клеточного запаса дезоксинуклеотидтрифосфата (дНТФ);
• нарушение целостности митохондриальной мембраны с высвобождением цитохрома С и других факторов апоптоза, что приводит к запрограммированной гибели клеток, и даже лимфоцитов вне фазы деления.

Клофарабин сначала должен диффундировать или транспортироваться в клетки-мишени, где он последовательно фосфорилируется внутриклеточными киназами до моно- и дифосфата, после чего образуется активный конъюгат - клофарабин 5’-трифосфат. Клофарабин обладает высокой аффинностью к одному из ферментов, активирующих фосфорилирование - дезоксицитидинкиназе, которая превосходит аффинность естественного субстрата дезоксицитидинкиназы - дезоксицитидина.

Кроме того, клофарабин обладает более высокой устойчивостью к разрушению в клетках под воздействием аденозиндезаминазы и пониженной чувствительностью к фосфоролитическому расщеплению, по сравнению с другими активными веществами того же класса, тогда как степень сродства клофарабинтрифосфата с ДНК-полимеразой α и рибонуклеотидредуктазой одинакова или превышает таковую у дезоксиаденозинтрифосфата.

Фармакодинамические эффекты

Исследования in vitro показали, что клофарабин замедляет клеточный рост и оказывает цитотоксическое действие на многие быстро пролиферирующие клеточные линии в опухолях кроветворных клеток и солидных опухолях. Также клофарабин проявлял активность в отношении лимфоцитов и макрофагов в состоянии покоя. Кроме того, клофарабин замедлял рост опухоли и, в некоторых случаях, вызывал регрессию ряда имплантированных мышам ксенотрансплантатов человеческих и мышиных опухолей.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность клофарабина изучалась у пациентов с острым лимфобластным лейкозом (средний возраст 12 лет), которым диагноз был поставлен в возрасте не старше 21 года, и у которых имелся второй или последующий рецидив и/или рефрактерность к лечению (т.е. неэффективность не менее двух предшествующих курсов химиотерапии). 95% пациентов предварительно получили 2-4 курса индукционных химиотерапевтических схем, у 30% пациентов было ранее проведено не менее одной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Применение клофарабина у 94% пациентов приводило к резкому и быстрому уменьшению количества лейкозных клеток в периферической крови. Полная ремиссия достигалась у 12% пациентов (медиана длительности ремиссии 47.9 недель), полная ремиссия за исключением полного восстановления количества тромбоцитов в крови достигалась у 8% пациентов (с медианой ее продолжительности 28.6 недель), частичная ремиссия достигалась у 10% пациентов (с медианой ее продолжительности 11.0 недель), неэффективность лечения наблюдалась у 54% пациентов. Ремиссии наблюдались при различных иммунофенотипах острого лимфобластного лейкоза, включая пре- В-клеточный и Т-клеточный.

Всасывание

У 13 пациентов, получавших мелфалан перорально в дозе 0.6 мг/кг массы тела, всасывание характеризовалось большой вариабельностью – как по времени до первого появления препарата в плазме (диапазон от 0 до 336 мин), так и по значению C_max в плазме (диапазон от 70 до 63 нг/мл). У 5 пациентов, которым эквивалентную дозу мелфалана вводили в/в, средняя абсолютная биодоступность составляла была 56±27%.

Фармакокинетика мелфалана при в/в введении в стандартных и высоких дозах соответствует би-экспоненциальной двухкамерной модели.

.У 18 пациентов, получавших мелфалан перорально в дозах от 0.2 до 0.25 мг/кг массы тела, C_max в плазме (диапазон от 87 до 350 нг/мл) достигалась в пределах 0.5–2.0 ч. При приеме таблеток мелфалана сразу же после еды время до достижения C_max в плазме увеличивалось, а AUC уменьшалась на 39 – 45%.

Распределение

После введения препарата в виде двухминутной инфузии в дозах от 5 до 23 мг/м² поверхности тела (около 0.1– 0.6 мг/кг массы тела) 10 больным раком яичника или миеломной болезнью средний V_d в равновесном состоянии и центральный компартмент составили 29.1±13.6 л и 12.2±6.5 л соответственно. У 28 больных с различными злокачественными новообразованиями, получавших препарат в дозах от 70 до 200 мг/м² поверхности тела в виде 2–20-минутных инфузий, средний Vd в равновесном состоянии и центральный компартмент равнялись соответственно 40.2±18.3 л и 18.2±11.7 л.

При гипертермической (39°С) перфузии нижней конечности мелфаланом в дозе 1.75 мг/кг массы тела у 11 пациентов с распространенной меланомой средний Vd в равновесном состоянии и центральный компартмент равнялись соответственно 2.87±0.8 л и 1.01±0.28 л.

Метаболизм

Данные, полученные in vivo и in vitro, позволяют предполагать, что главным фактором, определяющим T_1/2 препарата у человека, является спонтанная деградация, а не ферментная.

Выведение

У 13 пациентов после перорального приема мелфалана в дозе 0.6 мг/кг массы тела средний T_1/2 конечной фазы равнялся 90±57 мин, при этом за 24 ч в моче обнаруживалось 11% препарата.

У 8 пациентов после однократного болюсного введения Алкерана в дозе 0.5-0.6 мг/кг T_1/2 в начальной и терминальной фазе составляли соответственно 7.7±3.3 и 108±20.8 мин. После парентерального введения мелфалана в плазме определялись его метаболиты - моногидроксимелфалан и дигидроксимелфалан, концентрация которых достигала максимальных уровней на 60 и 105 мин соответственно. T_1/2 при добавлении мелфалана к сыворотке пациентов in vitro при 37°С был подобен таковому in vivo и составлял 126±6 мин. Это позволяет предполагать, что главным фактором, определяющим длительность T_1/2 в организме человека, является, скорее, его спонтанная деградация, а не ферментный метаболизм.

После введения препарата в виде двухминутной инфузии в дозах от 5 до 23 мг/м² поверхности тела (около 0.1–0.6 мг/кг массы тела) 10 больным раком яичника или миеломной болезнью T_1/2 в начальной и терминальной фазе составляли соответственно 8.1±6.6 и 76.9±40.7 минут, а средний клиренс – 342.7±96.8 мл/мин.

У 15 детей и 11 взрослых, получавших высокодозную (140 мг/м² поверхности тела) в/в терапию мелфаланом на фоне форсированного диуреза, средний T_1/2 в начальной и терминальной фазе составляли соответственно 6.5±3.6 и 41.4±16.5 мин. У 28 больных различными злокачественными новообразованиями, получавших препарат в дозах от 70 до 200 мг/м² поверхности тела в виде 2–20-мин инфузий средний T_1/2 в начальной и терминальной фазе составляли соответственно 8.8±.6 и 73.1±45.9 мин, а средний клиренс – 564.6±159.1 мл/мин.

При гипертермической (39^оС) перфузии нижней конечности мелфаланом в дозе 1.75 мг/кг массы тела у 11 пациентов с распространенной меланомой средний T_1/2 в начальной и терминальной фазе составляли соответственно 3.6±1.5 и 465±17.2 мин соответственно, а средний клиренс – 55.0±9.4 мл/мин.

У 18 больных, получавших мелфалан перорально в дозе 0.2–0.25 мг/кг массы тела, средний T_1/2 оставил 1.12±0.15 ч.

Фармакокинетика клофарабина при его многократном в/в инфузионном введении была изучена у 40 пациентов в возрасте 2-19 лет с рецидивирующими или рефрактерными к лечению острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ) и острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ).

Распределение

V_d в равновесном состоянии составляет 172 л/м². Связывание с белками плазмы крови составляет 47.1%, с альбумином сыворотки крови - 27%.

Метаболизм и выведение

T_1/2 клофарабина составляет 5.2 ч, T_1/2 клофарабинтрифосфата (метаболита клофарабина) составляет более 24 ч. Общий клиренс - 28.8 л/ч/м², почечный клиренс - 10.8 л/ч/м. Почками выводится 57% введенной дозы.

Клофарабин выводится как почками, так и внепочечным путем. Около 60% введенной дозы клофарабина через 24 ч выводится почками в неизмененном виде. Клиренс клофарабина значительно превышает клубочковую фильтрацию, что указывает на то, что основными механизмами почечной элиминации являются не только клубочковая фильтрация, но и канальцевая секреция. Однако, поскольку клофарабин практически не метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 (CYP), пути внепочечной экскреции в настоящее время остаются неизвестными.

Многофакторный анализ показал, что фармакокинетика клофарабина является зависимой от массы тела и, хотя было установлено, что количество лейкоцитов в периферической крови оказывает влияние на фармакокинетику клофарабина, данный фактор не был достаточным для подбора индивидуальной дозы для пациента в зависимости от величины лейкоцитоза. При широком диапазоне величины массы тела пациентов, в/в инфузия клофарабина в дозе 52 мг/м² поверхности тела приводила к эквивалентной экспозиции. Однако С_max клофарабина была обратно пропорциональна массе тела пациента, поэтому у маленьких детей в конце инфузии С_max может быть выше, чем у ребенка с массой тела 40 кг (наиболее часто встречающаяся масса тела детей в данном исследовании), получавшего ту же самую дозу клофарабина на 1 м² поверхности тела. Поэтому у детей массой тела менее 20 кг следует рассмотреть вопрос об увеличении времени инфузии.

Видимых различий в фармакокинетике у пациентов с ОЛЛ или ОМЛ, также как и у лиц мужского или женского пола, не обнаружено.

В данной популяции не обнаружено взаимосвязи между системной экспозицией клофарабина или клофарабинтрифосфата и эффективностью или токсичностью препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика клофарабина у взрослых (возраст 21-65 лет) с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ после однократного в/в введения клофарабина в дозе 40 мг/м² в течение 1 ч была сопоставима с описанной выше фармакокинетикой у пациентов в возрасте от 2 до 19 лет с рецидивирующими или рефрактерными ОЛЛ или ОМЛ после двухчасовой в/в инфузии клофарабина в дозе 52 мг/м² в течение 5 дней подряд.

На данный момент данных по фармакокинетике клофарабина у пациентов со сниженным КК недостаточно. Тем не менее, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клофарабин может накапливаться в организме этих пациентов. Данные популяционной фармакокинетики у пациентов детского возраста со стабильным нарушением функции почек средней степени тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) подтвердили, что у этих пациентов при снижении дозы на 50% достигалась такая же системная экспозиция клофарабина, как и у пациентов с нормальной функцией почек, получавших стандартную дозу клофарабина.

Отсутствует опыт применения препарата у пациентов с печеночной недостаточностью.

Следует избегать применения мелфалана при беременности, особенно в I триместре. В каждом индивидуальном случае потенциальный риск для плода должен соотноситься с ожидаемой пользой для матери.

Женщины, получающие Алкеран, должны прекратить грудное вскармливание.

Если любой из партнеров получает Алкеран, следует пользоваться надежными методами контрацепции.

Тератогенный потенциал Алкерана не изучался. С учетом его мутагенных свойств и структурного сходства с известными тератогенными соединениями, не исключено, что Алкеран может вызывать врожденные пороки развития у детей, родившихся у пациентов, получавших этот препарат.

У значительного числа женщин, не достигших менопаузы, Алкеран подавляет функцию яичников, что вызывает аменорею. Некоторые данные указывают на возможность неблагоприятного влияния Алкерана на сперматогенез, следовательно, при его применении не исключено развитие преходящей или стойкой стерильности у мужчин.

Отсутствуют данные по применению клофарабина у беременных женщин. Клофарабин может вызывать развитие серьезных врожденных дефектов. Препарат Эвольтра не следует применять во время беременности. Если беременность наступает во время лечения клофарабином, пациентку следует предупредить о его возможном неблагоприятном воздействии на плод.

Женщины детородного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, во время лечения должны использовать надежные методы контрацепции.

Неизвестно, экскретируется ли клофарабин или его метаболиты с грудным молоком. Однако из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций у ребенка, следует прекратить грудное вскармливание до, во время терапии и после окончания лечения препаратом Эвольтра.

Т.к. влияние клофарабина на репродуктивную функцию у человека неизвестно, планирование зачатия ребенка должно обсуждаться с пациентами в каждом конкретном случае отдельно.

Иммунизация живой вакциной иногда может вызвать развитие инфекции у пациента с ослабленным иммунитетом. По этой причине применение живых вакцин на фоне терапии мелфаланом не рекомендуется.

При экстравазации раствор Алкерана для инъекций может вызывать местное повреждение окружающих сосуд тканей, поэтому он не должен вводиться непосредственно в периферическую вену. Рекомендуется вводить раствор Алкерана медленно на фоне быстрой инфузии через специальный закрывающийся доступ в инфузионной системе или в центральную вену.

Учитывая высокий риск и необходимость в сложной поддерживающей терапии при лечении препаратом, в/в высокодозную терапию Алкераном следует проводить только в специализированных центрах, имеющих соответствующие условия, под наблюдением опытных специалистов. У пациентов, получающих высокодозную в/в терапию Алкераном, необходимо решить вопрос о профилактическом назначении антибактериальных препаратов и, если потребуется, компонентов крови. Перед проведением высокодозной терапии мелфаланом необходимо обеспечить адекватное общее состояние организма и функции органов.

Алкеран следует использовать с осторожностью у пациентов, недавно прошедших курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с возможностью усиления токсического влияния на костный мозг.

При применении Алкерана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов.

Выведение мелфалана у пациентов с почечной недостаточностью может снижаться. Кроме того, при почечной недостаточности может возникать угнетение костногомозгового кроветворения уремического генеза. В таких случаях может потребоваться снижение дозы препарата, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача.

У пациентов, получавших Алкеран, обнаруживались хромосомные аберрации.

Мелфалан, как и другие алкилирующие препараты, может вызвать развитие лейкоза у человека. Есть сообщения об остром лейкозе после длительной терапии мелфаланом по поводу амилоидоза, меланомы, множественной миеломы, макроглобулинемии, холодового агглютининового синдрома и рака яичника. Сравнительный анализ больных раком яичника, получавших и не получавших алкилирующие препараты, включая мелфалан, выявил достоверное возрастание заболеваемости острым лейкозом в первой группе. Перед назначением Алкерана нужно сопоставить риск развития лейкоза с потенциальным терапевтическим эффектом препарата.

Контроль лабораторных показателей

Поскольку Алкеран является миелосупрессивным средством, в ходе терапии очень важно регулярно определять число форменных элементов крови, при необходимости корректируя дозу или временно откладывая введение препарата во избежание возможного развития чрезмерной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. Количество клеток крови может продолжать снижаться и после прекращения применения препарата, поэтому при первых признаках слишком резкого снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов лечение должно быть временно прекращено.

Правила безопасного обращения с препаратом

При обращении с мелфаланом следует придерживаться указаний по обращению с цитостатиками в соответствии с местными рекомендациями и/или нормативными актами.

Раствор Алкерана должен готовиться под наблюдением опытного фармацевта, владеющего правилами безопасного обращения с препаратом и знакомым с его свойствами. Раствор мелфалана должен готовиться в асептических условиях на специальном оборудовании (в лабораторном шкафу с вертикальной вытяжкой), либо, если такового нет, в специально выделенном изолированном помещении в аптеке или клинике. Персонал, который готовит растворы или делает инъекции, должен надевать специальную защитную одежду: одноразовые перчатки из хирургического латекса или поливинилхлорида хорошего качества (резиновые не подходят), хирургическую маску соответствующего качества, защитные очки, которые следует тщательно мыть водой после использования, одноразовый фартук.

При работе в асептических условиях потребуется другая одежда.

При разбрызгивании или проливании раствора персонал, одетый в соответствующую защитную одежду, должен немедленно протереть поверхность влажными одноразовыми бумажными полотенцами, которые потом сразу же складывают в контейнер для опасных отходов, а затем уничтожают согласно установленной процедуре. Поверхность, на которую попал препарат, нужно вымыть большим количеством воды.

При попадании раствора мелфалана на кожу следует немедленно и тщательно промыть ее большим количеством холодной воды с мылом; в таких случаях целесообразно обратиться к врачу.

При контакте со слизистой оболочкой глаз немедленно промыть раствором хлористого натрия для глаз и без промедления обратиться к врачу. При отсутствии раствора хлористого натрия можно использовать большое количество воды.

Правила безопасного обращения с таблетками мелфалана

При обращении с лекарственными формами мелфалана необходимо соблюдать указания по обращению с цитостатиками, имеющиеся в местных рекомендациях и/или соответствующих нормативных актах.

Если наружная оболочка таблетки не повреждена, то обращение с таблетками мелфалана не сопряжено с риском. Таблетки мелфалана не следует разламывать.

Правила уничтожения препарата

Раствор Алкерана должен быть уничтожен в соответствии с установленными требованиями. При отсутствии таковых он подлежит такой же процедуре уничтожения, как и другие токсические химические вещества, например высокотемпературному сжиганию и глубокому захоронению.

Уничтожение острых предметов (например игл, шприцев, инфузионных систем и ампул) должно проводиться в жестких контейнерах с предупреждающей надписью об опасности. Персонал, проводящий уничтожение, должен быть осведомлен о соблюдении всех предосторожностей. Процедуры уничтожения должны соответствовать местным нормативным требованиям.

Таблетки мелфалана уничтожают в соответствии с местными нормативными требованиями к уничтожению цитостатиков.

Препарат Эвольтра представляет собой мощный противоопухолевый препарат с потенциально значимыми гематологическими и негематологическими нежелательными реакциями.

У пациентов, получающих терапию клофарабином, следует тщательно мониторировать следующие показатели:

• общий анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов на регулярной основе; у пациентов, у которых развиваются цитопении, эти анализы следует повторять чаще;
• функции почек и печени до лечения, во время активного лечения и после лечения; при существенном повышении концентрации креатинина или билирубина, лечение клофарабином следует немедленно прекратить;
• дыхательную функцию, АД, водно-электролитный баланс и массу тела во время и сразу после завершения 5-дневной терапии клофарабином.

Подавление функции костного мозга

Следует ожидать подавление функции костного мозга, которое, как правило, является обратимым и дозозависимым. У пациентов, получавших терапию клофарабином, наблюдалась тяжелая супрессия костного мозга, в т.ч. нейтропения, анемия и тромбоцитопения.

Кроме того, в клинических исследованиях в начале лечения у большинства пациентов имелись гематологические нарушения, являющиеся проявлениями лейкоза. Вследствие уже существующего ослабления иммунитета и длительной нейтропении, которая может развиваться при лечении клофарабином, пациенты имеют риск развития тяжелых сопутствующих инфекций, в т.ч. сепсиса с потенциально летальным исходом. Пациентов следует постоянно наблюдать на предмет наличия признаков и симптомов инфекции и проводить соответствующую терапию.

Развитие энтероколита

Во время лечения клофарабином сообщалось о случаях энтероколита, включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный Clostridium difficile, которые чаще всего развивались в течение 30 дней от начала лечения и при применении комбинированной химиотерапии. Эти заболевания могут приводить к развитию таких осложнений как некроз, перфорация кишечника или сепсис, которые могут иметь летальный исход. Поэтому пациентов следует наблюдать для своевременного выявления симптомов и признаков энтероколита.

Развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза

При применении клофарабина сообщалось о развитии синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, включая случаи с летальным исходом. При развитии эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, терапию клофарабином следует прекратить.

Развитие синдрома системной воспалительной реакции

Применение клофарабина приводит к быстрому уменьшению количества периферических лейкозных клеток. Пациенты, получающие терапию клофарабином, должны постоянного наблюдаться на предмет возникновения у них проявлений и симптомов синдрома лизиса опухоли и высвобождения цитокинов (таких как тахипноэ, тахикардия, артериальная гипотензия, отек легких), которые могут привести к развитию синдрома системной воспалительной реакции (ССВР), синдрома повышенной проницаемости капилляров и/или органной дисфункции.

В случае ожидания развития гиперурикемии (возникающей при синдроме лизиса опухоли) необходимо рассмотреть вопрос о профилактическом применении аллопуринола.

Пациентам необходимо в/в введение жидкости в течение всего 5-дневного периода лечения клофарабином для уменьшения эффектов лизиса опухоли и других осложнений.

Профилактическое применение ГКС (например, 100 мг/м² гидрокортизона с 1-го по 3-й день цикла терапии клофарабином) может быть полезным для предотвращения развития ССВР или синдрома повышенной проницаемости капилляров.

При появлении ранних признаков ССВР, синдрома повышенной проницаемости капилляров или выраженной органной дисфункции следует немедленно прекратить введение клофарабина и начать лечение этих тяжелых осложнений.

Снижение АД

Лечение клофарабином следует отменить в случае снижения АД по любой из причин во время 5-дневного периода введения препарата. После стабилизации состояния пациента и восстановления функции органов до исходного состояния можно рассматривать вопрос о возобновлении терапии клофарабином, обычно в более низкой дозе.

Пациенты с заболеваниями сердца или получающие лекарственные препараты, влияющие на АД или функцию сердца, должны находиться под постоянным медицинским контролем во время терапии клофарабином.

Почечная недостаточность

Отсутствует опыт применения в клинических исследованиях клофарабина у пациентов детского возраста с почечной недостаточностью (определяемой в клинических исследованиях, как двукратное или более превышение возрастной ВГН концентрации креатинина в сыворотке крови), однако следует учитывать, что клофарабин выводится, преимущественно, почками. Фармакокинетические данные указывают на то, что клофарабин может накапливаться у пациентов со сниженным клиренсом. Поэтому клофарабин следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Профиль безопасности клофарабина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе не установлен.

Следует избегать, одновременного применения лекарственных препаратов, обладающих нефротоксическим действием или выводящихся путем секреции в почечных канальцах, особенно в течение 5 дней введения клофарабина; предпочтение следует отдавать лекарственным препаратам, не оказывающим нефротоксического действия.

Развитие почечной недостаточности/острой почечной недостаточности обусловлено инфекциями, сепсисом и синдромом лизиса опухоли, которые отмечаются при применении клофарабина. Следует наблюдать за пациентами на предмет развития почечной недостаточности и при необходимости прерывать или прекращать применение клофарабина.

Рвота и диарея

У пациентов, получающих клофарабин, может наблюдаться рвота и диарея, поэтому пациентов необходимо предупредить о соответствующих мерах для профилактики обезвоживания. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении головокружения, ощущения "легкости" в голове, обморочных состояний или уменьшения диуреза. Следует рассмотреть вопрос о профилактическом применении противорвотных препаратов.

Печеночная недостаточность

Отсутствует опыт применения клофарабина у пациентов с нарушениями функции печени (при концентрации билирубина сыворотки крови >1.5×ВГН в сочетании с увеличением активности ACT и АЛТ >5×ВГН), однако печень является органом-мишенью токсичности клофарабина. В связи с этим клофарабин следует применять с осторожностью при легкой и умеренно выраженной печеночной недостаточности. Следует по возможности избегать одновременного применения гепатотоксичных лекарственных препаратов.

Коррекция дозы при гематологической и негематологической токсичности

Если у пациента развивается гематологическая токсичность в виде нейтропении 4 степени тяжести (АЧН <0.5×10⁹/л), длившаяся ≥4 недель, в следующем цикле следует снизить дозу клофарабина на 25%.

Всем пациентам, у которых развилась тяжелая негематологическая токсичность (3 степень тяжести по СТС NCI США) в третьем цикле, тяжелая токсичность, которая продолжалась более 14 дней (за исключением тошноты и рвоты), или угрожающая жизни или инвалидизирующая неинфекционная негематологическая токсичность (4 степень тяжести по СТС NCI США) лечение клофарабином следует прекратить.

Гепатотоксические осложнения

У пациентов, перенесших ранее трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, может быть выше риск гепатотоксичности в виде развития веноокклюзионной болезни после лечения клофарабином (40 мг/м²) в сочетании с этопозидом (100 мг/м²) и циклофосфамидом (440 мг/м²). У детей и взрослых пациентов отмечались нежелательные реакции серьезной гепатотоксичности в виде веноокклюзионной болезни, которые могли заканчиваться летально. В исследовании I/II фазы по комбинированной терапии клофарабином у пациентов детского возраста с рецидивирующим или рефрактерным к лечению острым лейкозом наблюдались тяжелые гепатотоксические осложнения.

При лечении клофарабином отмечались случаи развития гепатитов и печеночной недостаточности, в т.ч. с летальным исходом. У пациентов следует контролировать функцию печени, признаки и симптомы гепатита и печеночной недостаточности. следует немедленно прекратить применение клофарабина при развитии значительного увеличения активности печеночных ферментов и/или концентрации билирубина.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, во время лечения должны использовать надежные методы контрацепции. Поскольку неизвестно, влияет ли терапия клофарабином на фертильность человека, при необходимости пациентам следует дать рекомендации по консервации спермы или яйцеклеток до начала курса лечения препаратом Эвольтра.

Соблюдение диеты

Каждый флакон препарата Эвольтра содержит 180 мг натрия хлорида, что эквивалентно 3.08 ммоль (или 70.77 мг) натрия. Данную информацию необходимо учитывать при применении препарата Эвольтра пациентам, соблюдающим диету с пониженным содержанием соли.

Правила обращения с препаратом

При обращении с препаратом следует соблюдать соответствующие правила обращения с противоопухолевыми препаратами и соблюдать осторожность при обращении с ним (использовать защитные перчатки, защитную одежду). Весь неиспользованный препарат подлежит утилизации в соответствии с местными требованиями.

Если препарат случайно попадет в глаза, на кожу или слизистые оболочки, следует немедленно промыть их большим количеством воды.

С препаратом Эвольтра не должны работать беременные женщины.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований влияния клофарабина на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности не проводилось. Тем не менее, пациентам следует сообщить о возможности развития нежелательных эффектов (головокружение, ощущения "легкости" в голове, обмороки) в период лечения; при появлении описанных нежелательных реакций не следует управлять автомобилем и механизмами.

В/в введение мелфалана в высоких дозах одновременно с налидиксовой кислотой приводило у детей к летальному исходу вследствие развития геморрагического энтероколита.

У пациентов, которым перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в/в вводили мелфалан в высоких дозах и в последующем назначали циклоспорин для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина», описаны случаи нарушения функции почек.

Фармацевтическая несовместимость

Раствор препарата несовместим с инфузионными растворами, содержащими декстрозу (глюкозу). Его рекомендуется вводить только в растворе хлорида натрия 0.9% для в/в инфузий.

До настоящего момента специальных исследований по взаимодействию клофарабина не проводилось. Однако не выявлено клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными препаратами или влияния на результаты лабораторных анализов.

Клофарабин практически не метаболизируется ферментной системой цитохрома Р450 (CYP). В связи с этим маловероятно взаимодействие с активными веществами, способными ингибировать или индуцировать изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, маловероятно, что клофарабин может ингибировать любой из 5 основных изоферментов CYP у человека (1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4) или индуцировать два из этих изоферментов (1А2 и 3А4) при концентрации в плазме крови, достигающейся после в/в инфузии в дозе 52 мг/м²/сут. Таким образом, ожидается, что клофарабин не будет влиять на метаболизм активных веществ, являющихся субстратами данных изоферментов.

Клофарабин выводится в основном почками. Поэтому следует избегать одновременного приема препаратов, обладающих нефротоксическим действием и элиминирующихся путем секреции в почечных канальцах, таких как НПВП, амфотерицин В, метотрексат, аминогликозиды, препараты платины, фоскарнет натрия, пентамидин, циклоспорин, такролимус, ацикловир и валганцикловир, особенно во время 5-дневного периода введения клофарабина.

Поскольку печень является потенциальным органом-мишенью для проявления цитотоксического действия, по возможности, следует избегать одновременного применения препаратов, обладающих гепатотоксическим действием.

Пациентов, получающих лекарственные препараты, влияющие на АД или функцию сердца, следует тщательно наблюдать во время терапии клофарабином.

Симптомы: первыми проявлениями острой передозировки Алкерана при в/в введении являются тошнота и рвота, может развиться поражение слизистой оболочки ЖКТ с диареей, иногда геморрагической. При приеме внутрь наиболее вероятными первыми симптомами острой передозировки являются побочные реакции со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею. Основное токсическое действие мелфалана (как при приеме внутрь, так и при парентеральном введении) заключается в подавлении костномозгового кроветворения с развитием лейкопении, тромбоцитопении и анемии.

Лечение: при необходимости следует проводить общие мероприятия поддерживающего характера, вместе с переливаниями крови и тромбоцитарной массы, а также решить вопрос о госпитализации пациентов для проведения противоинфекционной терапии и назначения стимуляторов гемопоэза. Специфического антидота не существует. Необходимо тщательно контролировать показатели периферической крови в течение не менее четырех недель после передозировки, пока не появятся признаки их нормализации.

Не сообщалось о случаях передозировки. Тем не менее, возможными симптомами передозировки могут быть тошнота, рвота, диарея и тяжелая супрессия костного мозга. К настоящему времени максимальная суточная доза, вводимая человеку, составила 70 мг/м² поверхности тела в течение 5 дней подряд двум детям с ОЛЛ. Проявлениями токсического действия у этих пациентов были рвота, гипербилирубинемия, повышение активности ACT и АЛТ и макуло-папулезная сыпь.

Лечение: специфических антидотов нет. Рекомендуется немедленное прекращение терапии, тщательное наблюдение и соответствующее симптоматическое лечение.