Алкеран и Предизин

Для парентерального применения

Регионарная артериальная перфузия показана при:

• локализованной меланоме конечностей;
• локализованной саркоме мягких тканей конечностей.

В/в введение в стандартных дозах применяется при:

• множественной миеломе;
• распространенном раке яичника.

В/в введение в высоких дозах применяется для лечения:

• множественной миеломы;
• распространенной нейробластомы у детей.

Для приема внутрь

Показан при:

• множественной миеломе;
• распространенной аденокарциноме яичника.

Может применяться при:

• карциноме молочной железы;
• истинной полицитемии.

• длительная терапия ИБС: профилактика приступов стабильной стенокардии в составе моно- или комбинированной терапии.

Алкеран должен назначаться только врачами, имеющими опыт проведения цитостатической терапии злокачественных новообразований.

Взрослым при множественной миеломе для парентерального введения раствор Алкерана для инъекций назначается в интермиттирующем режиме как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими цитотоксическими средствами, в диапазоне доз от 8 до 30 мг/м² поверхности тела, с интервалами от 2 до 6 недель. В некоторые схемы лечения дополнительно включается преднизолон. Более подробные схемы лечения приведены в специальной литературе. При в/в монотерапии обычный режим дозирования Алкерана составляет 0.4 мг/кг массы тела (16 мг/м²) с повторным введением с соответствующими интервалами (например однократно каждые 4 недели) при условии восстановления за этот период показателей периферической крови. При применении в режиме высокодозной терапии Алкеран вводят однократно в/в в дозе от 100 до 200 мг/м² (приблизительно от 2.5 до 5.0 мг/кг массы тела). При применении препарата в дозах более 140 мг/м² поверхности тела очень важно проводить трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. При нарушении функции почек дозу препарата следует уменьшить на 50. С учетом выраженного миелосупрессивного действия при в/в терапии в высоких дозах эта терапия должна проводиться только в специализированных центрах под наблюдением опытных специалистов.

Взрослым при множественной миеломе для приема внутрь обычно назначают по 0.15 мг/кг массы тела в несколько приемов на протяжении 4 дней, повторяя циклы с интервалами 6 недель. Однако использовались и многие другие режимы, с которыми можно подробно ознакомиться в специальной литературе. Прием мелфалана внутрь с одновременным назначением преднизолона может быть более эффективным, чем монотерапия мелфаланом. Комбинированная терапия обычно назначается по прерывистой схеме.

Терапия длительностью более 1 года у пациентов, отвечающих на терапию, по-видимому, не сопровождается более высокой эффективностью.

При распространенной аденокарциноме яичников при в/в введении в режиме монотерапии Алкеран обычно применяются в дозе 1 мг/кг массы тела (приблизительно 40 мг/м²) с интервалом в 4 недели. При применении в комбинации с другими цитотоксическими средствами рекомендуемые дозы Алкерана составляет от 0.3 до 0.4 мг/кг массы тела (от 12 до 16 мг/м²) с интервалом в 4–6 недель. При приеме внутрь обычно назначают по 0.2 мг/кг массы тела в сутки на протяжении 5 дней, повторяя циклы каждые 4 – 8 недель или после восстановления картины периферической крови.

При меланоме гипертермическая регионарная перфузия раствором Алкерана применяется в качестве адьювантной терапии после удаления меланомы на ранней стадии заболевания, а также в качестве паллиативного лечения местно-распространенной стадии. Подробная информация по технике перфузии и по рекомендуемым дозам приведена в специальной литературе.

При саркоме мягких тканей гипертермическая регионарная перфузия раствора Алкерана применяется при всех стадиях локализованной саркомы мягких тканей, обычно в комбинации с хирургическим лечением. Алкеран также назначается в сочетании с актиномицином D. Подробная информация по рекомендуемым дозам приведена в специальной литературе.

При карциноме молочной железы Алкеран назначают внутрь в дозе 0.15 мг/кг массы тела или 6 мг/м² поверхности тела в сутки на протяжении 5 дней, повторяя циклы каждые 6 недель. При токсическом действии на костномозговое кроветворение дозу снижают.

При истинной полицитемии для индукции ремиссии препарат назначают внутрь в дозах от 6 до 10 мг в сутки в течение 5-7 дней, после чего переходят на прием в дозе от 2 до 4 мг в сутки до достижения достаточного контроля заболевания. Для поддерживающей терапии препарат назначают в дозе от 2 до 6 мг один раз в неделю

Учитывая возможность тяжелой миелосупрессии при непрерывном приеме мелфалана, очень важно на протяжении всей терапии регулярно исследовать картину крови, при необходимости корректируя дозу или делая перерывы в лечении для поддержания хорошего контроля картины крови.

При распространенной нейробластоме у детей раствор Алкерана для инъекций назначают в дозах от 100 до 240 мг/м² (иногда эту дозу делят на несколько равных частей и вводят в течение трех дней подряд) как в режиме монотерапии, так и в комбинации с лучевой терапией и/или с другими цитотоксическими средствами, в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

Мелфалан в традиционном диапазоне доз назначается детям лишь в редких случаях, поэтому дать четко определенные рекомендации по дозированию не представляется возможным.

Алкеран часто применяется у пациентов пожилого и старческого возраста в стандартных дозах, информации об особенностях его применения в этой возрастной подгруппе нет.

Опыт применения Алкерана в высоких дозах у пациентов пожилого и старческого возраста ограничен. Перед началом высокодозной в/в терапии мелфаланом у пациентов этой категории следует добиться адекватного общего состояния.

При нарушении функции почек клиренс мелфалана может снизиться, хотя сильно варьирует. При в/в введении препарата в стандартных дозах (8–40 мг/м²) пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется уменьшить начальную дозу на 50%, а в дальнейшем подбирать дозу в зависимости от степени угнетения функции костного мозга.

При в/в введении препарата в высоких дозах (100–240 мг/м²) необходимость снижения дозы зависит от степени нарушения функции почек, от того, проводится ли трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, и от терапевтической необходимости. Как правило, при проведении высокодозной терапии мелфаланом без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30–50 мл/мин) дозу уменьшают на 50%. При тяжелой почечной недостаточности высокодозная терапия мелфаланом без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток не рекомендуется.

Высокодозная терапия мелфаланом в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток успешно осуществлялась даже у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

Существующие в настоящее время данные по фармакокинетике не позволяют с уверенностью рекомендовать снижение дозы мелфалана для приема внутрь у больных с нарушениями функции почек, однако в начале терапии может быть целесообразным уменьшить дозу до выяснения переносимости препарата.

При назначении препарата внутрь следует учитывать, что поскольку всасывание препарата после приема внутрь варьирует, то для гарантированного достижения терапевтических концентраций может потребоваться осторожное повышение дозы до развития миелосупрессии.

Правила приготовления раствора для инъекций

Раствор готовится при комнатной температуре путем смешивания лиофилизированного порошка с растворителем, который прилагается к флакону с Алкераном.

Во флакон с лиофилизированным порошком Алкерана следует добавить 10 мл растворителя (одномоментно) и энергично встряхивать до полного растворения. Полученный раствор содержит 5 мг безводного мелфалана в 1 мл и имеет pH около 6.5.

Приготовленный раствор Алкерана для инъекций недостаточно стабилен и должен быть приготовлен непосредственно перед применением. Неиспользованный раствор следует уничтожить. Приготовленный раствор Алкерана нельзя хранить в холодильнике, так как это вызывает образование осадка.

Раствор Алкерана для инъекций вводится только в/в за исключением случаев, когда показана регионарная артериальная перфузия.

При в/в применении рекомендуется вводить раствор Алкерана медленно через специальный закрывающийся доступ в инфузионной системе на фоне быстрой инфузии другого раствора. Если введение непосредственно в быстро вводимый другой раствор невозможно, то раствор Алкерана можно развести в емкости для инфузий.

Раствор Алкерана рекомендуется разводить только 0.9% раствором хлорида натрия для инъекций и не смешивать с инфузионными растворами, содержащими декстрозу (глюкозу).

При дальнейшем разведении раствора Алкерана для инъекций в инфузионном растворе его стабильность снижается, а скорость его деградации быстро возрастает при повышении температуры окружающей среды. При комнатной температуре (приблизительно 25°C) общее время от момента приготовления раствора Алкерана для инъекций до завершения его инфузии не должно превышать 1.5 ч.

Если в приготовленном или разбавленном растворе Алкерана появится помутнение или кристаллизация, его следует уничтожить.

Необходимо соблюдать осторожность во избежание возможного введения Алкерана не в вену, а в окружающие ткани. В случае затрудненного доступа к периферическим венам препарат вводят в центральные вены. Высокие дозы Алкерана (с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или без нее) рекомендуется вводить в центральные вены.

При использовании препарата для регионарных артериальных перфузий рекомендуется ознакомиться с подробностями методики в специальной литературе.

Препарат принимают внутрь, по 1 таблетке 2 раза/сут, утром и вечером, во время еды. Таблетки следует принимать целиком, не разжевывая, запивая водой.

Оценка пользы от лечения должна быть проведена после 3 месяцев приема препарата. Прием триметазидина следует прекратить, если за это время улучшение не наступило. Продолжительность лечения определяется врачом.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин) суточная доза составляет 35 мг (1 таблетка) утром, во время завтрака.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) может наблюдаться повышенная экспозиция триметазидина из-за возрастного снижения функции почек (см. раздел "Фармакокинетика"). У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин) рекомендуемая суточная доза составляет 35 мг (1 таблетка) утром, во время завтрака. Подбор дозы у пациентов старше 75 лет следует проводить с осторожностью (см. раздел "Особые указания").

• повышенная чувствительность к мелфалану.

• повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного препарата;
• установленная повышенная чувствительность к продуктам из сои или арахиса;
• болезнь Паркинсона, симптомы паркинсонизма, тремор, синдром "беспокойных ног" и другие связанные с ними двигательные нарушения;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• пациентам до 18 лет (из-за отсутствия достаточного количества клинических данных);
• беременность;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью: пациентам с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин); пациентам старше 75 лет (см. разделы "Режим дозирования" и "Особые указания").

Современные клинические данные по частоте нежелательных реакций при использовании этого препарата отсутствуют. Частота нежелательных реакций варьирует в зависимости от показания и введенных доз, а также от применения препарата в комбинации с другими средствами.

Для классификации частоты нежелательных реакций использовались следующие принципы: очень часто - ≥0.1, часто - ≥0.01, но <0.1, иногда - ≥0.001, но <0.01, редко - ≥0.0001, но <0.001, очень редко - <0.00001

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - угнетение костномозгового кроветворения с развитием лейкопении и тромбоцитопении; редко – гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко – аллергические реакции (крапивница, отек, кожная сыпь, зуд и анафилактический шок при первом и последующих введениях отмечались нечасто, главным образом при в/в терапии Алкераном). Есть сообщения о редких случаях остановки сердца при аллергических реакциях на Алкеран.

Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальная пневмония и легочный фиброз (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота и диарея; при использовании высокодозного режима – стоматит; редко - поражения печени, начиная от изменения активности функциональных печеночных проб до клинически манифестного гепатита и желтухи, вено-окклюзионная болезнь после высокодозной терапии, стоматит при применении стандартных доз. При парентеральном введении: диарея, тошнота, рвота являются дозолимитирующими факторами токсичности у пациентов, получающих в/в высокодозную терапию Алкераном вместе с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Предшествующая терапия циклофосфамидом, по-видимому, уменьшает выраженность симптомов со стороны ЖКТ, обусловленных высокой дозой Алкерана. При приеме внутрь: по имеющимся данным, до 30% больных, получающих мелфалан внутрь в стандартных дозах, отмечают побочные эффекты со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота и рвота.

Дерматологические реакции: очень часто – алопеция при проведении высокодозной терапии, часто – алопеция при назначении стандартных доз; редко - макуло-папулезная сыпь и кожный зуд.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - транзиторное достоверное повышение уровня мочевины в крови у больных миеломной болезнью с нарушением функции почек.

Прочие: при парентеральном введении очень часто – субъективное транзиторное ощущение жара и/или покалывания.

Нежелательные реакции, определенные как нежелательные явления, имеющие, по крайней мере, возможное отношение к лечению триметазидином, приведены в следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Противоопухолевый препарат, бифункциональное алкилирующее соединение. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связывании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с 7-азотом гуанина в ДНК и перекрестном связывании двух цепей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток.

В/в введение Алкерана в виде монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими препаратами также эффективно при множественной миеломе, как и пероральный прием Алкерана. В/в введение Алкерана в высоких дозах (с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или без нее) в качестве первой линии терапии или для консолидации ремиссии после стандартной цитостатической химиотерапии приводит к полной ремиссии у 50% пациентов с множественной миеломой.

Алкеран в высоких дозах (с трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток или без нее) применялся как в виде монотерапии, так и в комбинации с лучевой терапией и/или другими цитотоксическими препаратами, для консолидации ремиссии после стандартного лечения при распространенной нейробластоме у детей.

В/в введение Алкерана в виде монотерапии и в комбинации с другими цитотоксическими препаратами позволяет достичь объективного эффекта примерно у 50% пациенток с распространенной аденокарциномой яичника.

Прием препарата в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами оказывает значительный терапевтический эффект у ряда пациенток с распространенной карциномой молочной железы; кроме того, мелфалан применялся в рамках адъювантной терапии после операции по поводу карциномы молочной железы.

Эффективен при лечении больных истинной полицитемией.

Механизм действия

Триметазидин предотвращает снижение внутриклеточной концентрации АТФ путем сохранения энергетического метаболизма клеток в состоянии гипоксии. Таким образом, препарат обеспечивает нормальное функционирование мембранных ионных каналов, трансмембранный перенос ионов калия и натрия и сохранение клеточного гомеостаза.

Триметазидин ингибирует окисление жирных кислот за счет селективного ингибирования фермента 3-кетоацил-КоА-тиолазы (3-КАТ) митохондриальной длинноцепочечной изоформы жирных кислот, что приводит к усилению окисления глюкозы и ускорению гликолиза с окислением глюкозы, что и обусловливает защиту миокарда от ишемии. Переключение энергетического метаболизма с окисления жирных кислот на окисление глюкозы лежит в основе фармакологических свойств триметазидина.

Фармакодинамические свойства:

• поддерживает энергетический метаболизм сердца и нейросенсорных тканей во время ишемии;
• уменьшает выраженность внутриклеточного ацидоза и изменений трансмембранного ионного потока, возникающих при ишемии;
• понижает уровень миграции и инфильтрации полинуклеарных нейтрофилов в ишемизированных и реперфузированных тканях сердца;
• уменьшает размер повреждения миокарда;
• не оказывает прямого воздействия на показатели гемодинамики.

У пациентов со стенокардией триметазидин:

• увеличивает коронарный резерв, тем самым замедляя наступление ишемии, вызванной физической нагрузкой, начиная с 15-го дня терапии;
• ограничивает колебания АД, вызванные физической нагрузкой, без значительных изменений ЧСС;
• значительно снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина короткого действия;
• улучшает сократительную функцию левого желудочка у пациентов с ишемической дисфункцией.

Результаты проведенных клинических исследований подтвердили эффективность и безопасность применения триметазидина у пациентов со стабильной стенокардией как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии при недостаточном эффекте других антиангинальных препаратов.

В исследовании с участием 426 пациентов со стабильной стенокардией (TRIMPOL-II) добавление триметазидина (60 мг/сут) к терапии метопрололом 100 мг/сут (50 мг 2 раза/сут) в течение 12 недель статистически достоверно улучшило результаты нагрузочных тестов и клинические симптомы по сравнению с плацебо: общую длительность нагрузочных тестов, общее время выполнения нагрузки, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм, время до развития приступа стенокардии, количество приступов стенокардии в неделю и потребление нитратов короткого действия в неделю, без гемодинамических изменений.

В исследовании с участием 223 пациентов со стабильной стенокардией (Sellier) добавление триметазидина в дозе 35 мг (2 раза/сут) к терапии атенололом в дозе 50 мг (1 раз/сут) в течение 8 недель приводило к увеличению времени до развития ишемической депрессии сегмента ST на 1 мм при проведении нагрузочных тестов в подгруппе пациентов по сравнению с плацебо. Существенная разница также была показана для времени развития приступов стенокардии. Не выявлено достоверных различий между группами для других вторичных конечных точек (общая длительность нагрузочных тестов, общее время нагрузки и клинические конечные точки).

В исследовании с участием 1962 пациентов со стабильной стенокардией (Vasco) триметазидин (70 мг/сут и 140 мг/сут) в сравнении с плацебо был добавлен к терапии атенололом 50 мг/сут. В общей популяции, включая пациентов как без симптомов, так и с симптомами стенокардии, триметазидин не продемонстрировал преимуществ по эргометрическим и клиническим конечным точкам. Однако в ретроспективном анализе в подгруппе пациентов с симптомами стенокардии триметазидин (140 мг/сут) значительно улучшил общее время нагрузочного теста и время до развития приступа стенокардии.

Всасывание

У 13 пациентов, получавших мелфалан перорально в дозе 0.6 мг/кг массы тела, всасывание характеризовалось большой вариабельностью – как по времени до первого появления препарата в плазме (диапазон от 0 до 336 мин), так и по значению C_max в плазме (диапазон от 70 до 63 нг/мл). У 5 пациентов, которым эквивалентную дозу мелфалана вводили в/в, средняя абсолютная биодоступность составляла была 56±27%.

Фармакокинетика мелфалана при в/в введении в стандартных и высоких дозах соответствует би-экспоненциальной двухкамерной модели.

.У 18 пациентов, получавших мелфалан перорально в дозах от 0.2 до 0.25 мг/кг массы тела, C_max в плазме (диапазон от 87 до 350 нг/мл) достигалась в пределах 0.5–2.0 ч. При приеме таблеток мелфалана сразу же после еды время до достижения C_max в плазме увеличивалось, а AUC уменьшалась на 39 – 45%.

Распределение

После введения препарата в виде двухминутной инфузии в дозах от 5 до 23 мг/м² поверхности тела (около 0.1– 0.6 мг/кг массы тела) 10 больным раком яичника или миеломной болезнью средний V_d в равновесном состоянии и центральный компартмент составили 29.1±13.6 л и 12.2±6.5 л соответственно. У 28 больных с различными злокачественными новообразованиями, получавших препарат в дозах от 70 до 200 мг/м² поверхности тела в виде 2–20-минутных инфузий, средний Vd в равновесном состоянии и центральный компартмент равнялись соответственно 40.2±18.3 л и 18.2±11.7 л.

При гипертермической (39°С) перфузии нижней конечности мелфаланом в дозе 1.75 мг/кг массы тела у 11 пациентов с распространенной меланомой средний Vd в равновесном состоянии и центральный компартмент равнялись соответственно 2.87±0.8 л и 1.01±0.28 л.

Метаболизм

Данные, полученные in vivo и in vitro, позволяют предполагать, что главным фактором, определяющим T_1/2 препарата у человека, является спонтанная деградация, а не ферментная.

Выведение

У 13 пациентов после перорального приема мелфалана в дозе 0.6 мг/кг массы тела средний T_1/2 конечной фазы равнялся 90±57 мин, при этом за 24 ч в моче обнаруживалось 11% препарата.

У 8 пациентов после однократного болюсного введения Алкерана в дозе 0.5-0.6 мг/кг T_1/2 в начальной и терминальной фазе составляли соответственно 7.7±3.3 и 108±20.8 мин. После парентерального введения мелфалана в плазме определялись его метаболиты - моногидроксимелфалан и дигидроксимелфалан, концентрация которых достигала максимальных уровней на 60 и 105 мин соответственно. T_1/2 при добавлении мелфалана к сыворотке пациентов in vitro при 37°С был подобен таковому in vivo и составлял 126±6 мин. Это позволяет предполагать, что главным фактором, определяющим длительность T_1/2 в организме человека, является, скорее, его спонтанная деградация, а не ферментный метаболизм.

После введения препарата в виде двухминутной инфузии в дозах от 5 до 23 мг/м² поверхности тела (около 0.1–0.6 мг/кг массы тела) 10 больным раком яичника или миеломной болезнью T_1/2 в начальной и терминальной фазе составляли соответственно 8.1±6.6 и 76.9±40.7 минут, а средний клиренс – 342.7±96.8 мл/мин.

У 15 детей и 11 взрослых, получавших высокодозную (140 мг/м² поверхности тела) в/в терапию мелфаланом на фоне форсированного диуреза, средний T_1/2 в начальной и терминальной фазе составляли соответственно 6.5±3.6 и 41.4±16.5 мин. У 28 больных различными злокачественными новообразованиями, получавших препарат в дозах от 70 до 200 мг/м² поверхности тела в виде 2–20-мин инфузий средний T_1/2 в начальной и терминальной фазе составляли соответственно 8.8±.6 и 73.1±45.9 мин, а средний клиренс – 564.6±159.1 мл/мин.

При гипертермической (39^оС) перфузии нижней конечности мелфаланом в дозе 1.75 мг/кг массы тела у 11 пациентов с распространенной меланомой средний T_1/2 в начальной и терминальной фазе составляли соответственно 3.6±1.5 и 465±17.2 мин соответственно, а средний клиренс – 55.0±9.4 мл/мин.

У 18 больных, получавших мелфалан перорально в дозе 0.2–0.25 мг/кг массы тела, средний T_1/2 оставил 1.12±0.15 ч.

Всасывание

После приема внутрь триметазидин быстро абсорбируется и достигает C_max в плазме крови приблизительно через 5 ч. По прошествии 24 ч от приема препарата концентрация в плазме крови остается на уровне, превышающем 75% концентрации, определяемой через 11 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность триметазидина.

Распределение

Равновесное состояние достигается через 60 ч. V_d составляет 4.8 л/кг, что свидетельствует о хорошем распределении триметазидина в тканях (степень связывания с белками плазмы крови достаточно низкая, около 16% in vitro).

Выведение

Триметазидин выводится в основном почками, главным образом, в неизмененном виде. Т_1/2 у молодых здоровых добровольцев около 7 ч, у пациентов старше 65 лет - около 12 ч. Почечный клиренс триметазидина прямо коррелирует с КК, печеночный клиренс снижается с возрастом пациента.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Специальное клиническое исследование, проведенное в популяции пожилых пациентов с применением триметазидина в дозе 35 мг по 2 таб./сут (в 2 приема), показало повышение концентрации триметазидина в плазме крови по данным популяционного фармакокинетического анализа.

У пациентов пожилого возраста может наблюдаться повышенная экспозиция триметазидина из-за возрастного снижения функции почек. Специальное фармакокинетическое исследование с участием пожилых (75-84 лет) или очень пожилых (>85 лет) пациентов показало, что умеренное нарушение функции почек (КК 30-60 мл/мин) повышало экспозицию триметазидина в 1.0 и 1.3 раза соответственно, по сравнению с более молодыми пациентами (30-65 лет) с умеренным нарушением функции почек.

Пациенты с почечной недостаточностью. Экспозиция триметазидина в среднем была увеличена в 1.7 раз у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-60 мл/мин), и в среднем в 3.1 раза - у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК ниже 30 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек. Никаких особенностей касательно безопасности у этой популяции пациентов в сравнении с общей популяцией обнаружено не было.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет. Фармакокинетика триметазидина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

Следует избегать применения мелфалана при беременности, особенно в I триместре. В каждом индивидуальном случае потенциальный риск для плода должен соотноситься с ожидаемой пользой для матери.

Женщины, получающие Алкеран, должны прекратить грудное вскармливание.

Если любой из партнеров получает Алкеран, следует пользоваться надежными методами контрацепции.

Тератогенный потенциал Алкерана не изучался. С учетом его мутагенных свойств и структурного сходства с известными тератогенными соединениями, не исключено, что Алкеран может вызывать врожденные пороки развития у детей, родившихся у пациентов, получавших этот препарат.

У значительного числа женщин, не достигших менопаузы, Алкеран подавляет функцию яичников, что вызывает аменорею. Некоторые данные указывают на возможность неблагоприятного влияния Алкерана на сперматогенез, следовательно, при его применении не исключено развитие преходящей или стойкой стерильности у мужчин.

Беременность

Данные о применении триметазидина у беременных отсутствуют. Исследования на животных не выявили наличие прямого или непрямого негативного влияния в отношении репродуктивной функции.

Применение препарата Предизин во время беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Данные о выделении триметазидина или его метаболитов в грудное молоко отсутствуют. Риск для новорожденного/ребенка не может быть исключен. При необходимости применения препарата Предизин в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности не выявили влияния препарата на самцов и самок крыс.

Противопоказано применение у пациентов в возрасте до 18 лет.

Следует с осторожностью назначать триметазидин пациентам старше 75 лет.

Иммунизация живой вакциной иногда может вызвать развитие инфекции у пациента с ослабленным иммунитетом. По этой причине применение живых вакцин на фоне терапии мелфаланом не рекомендуется.

При экстравазации раствор Алкерана для инъекций может вызывать местное повреждение окружающих сосуд тканей, поэтому он не должен вводиться непосредственно в периферическую вену. Рекомендуется вводить раствор Алкерана медленно на фоне быстрой инфузии через специальный закрывающийся доступ в инфузионной системе или в центральную вену.

Учитывая высокий риск и необходимость в сложной поддерживающей терапии при лечении препаратом, в/в высокодозную терапию Алкераном следует проводить только в специализированных центрах, имеющих соответствующие условия, под наблюдением опытных специалистов. У пациентов, получающих высокодозную в/в терапию Алкераном, необходимо решить вопрос о профилактическом назначении антибактериальных препаратов и, если потребуется, компонентов крови. Перед проведением высокодозной терапии мелфаланом необходимо обеспечить адекватное общее состояние организма и функции органов.

Алкеран следует использовать с осторожностью у пациентов, недавно прошедших курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с возможностью усиления токсического влияния на костный мозг.

При применении Алкерана следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов.

Выведение мелфалана у пациентов с почечной недостаточностью может снижаться. Кроме того, при почечной недостаточности может возникать угнетение костногомозгового кроветворения уремического генеза. В таких случаях может потребоваться снижение дозы препарата, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача.

У пациентов, получавших Алкеран, обнаруживались хромосомные аберрации.

Мелфалан, как и другие алкилирующие препараты, может вызвать развитие лейкоза у человека. Есть сообщения об остром лейкозе после длительной терапии мелфаланом по поводу амилоидоза, меланомы, множественной миеломы, макроглобулинемии, холодового агглютининового синдрома и рака яичника. Сравнительный анализ больных раком яичника, получавших и не получавших алкилирующие препараты, включая мелфалан, выявил достоверное возрастание заболеваемости острым лейкозом в первой группе. Перед назначением Алкерана нужно сопоставить риск развития лейкоза с потенциальным терапевтическим эффектом препарата.

Контроль лабораторных показателей

Поскольку Алкеран является миелосупрессивным средством, в ходе терапии очень важно регулярно определять число форменных элементов крови, при необходимости корректируя дозу или временно откладывая введение препарата во избежание возможного развития чрезмерной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. Количество клеток крови может продолжать снижаться и после прекращения применения препарата, поэтому при первых признаках слишком резкого снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов лечение должно быть временно прекращено.

Правила безопасного обращения с препаратом

При обращении с мелфаланом следует придерживаться указаний по обращению с цитостатиками в соответствии с местными рекомендациями и/или нормативными актами.

Раствор Алкерана должен готовиться под наблюдением опытного фармацевта, владеющего правилами безопасного обращения с препаратом и знакомым с его свойствами. Раствор мелфалана должен готовиться в асептических условиях на специальном оборудовании (в лабораторном шкафу с вертикальной вытяжкой), либо, если такового нет, в специально выделенном изолированном помещении в аптеке или клинике. Персонал, который готовит растворы или делает инъекции, должен надевать специальную защитную одежду: одноразовые перчатки из хирургического латекса или поливинилхлорида хорошего качества (резиновые не подходят), хирургическую маску соответствующего качества, защитные очки, которые следует тщательно мыть водой после использования, одноразовый фартук.

При работе в асептических условиях потребуется другая одежда.

При разбрызгивании или проливании раствора персонал, одетый в соответствующую защитную одежду, должен немедленно протереть поверхность влажными одноразовыми бумажными полотенцами, которые потом сразу же складывают в контейнер для опасных отходов, а затем уничтожают согласно установленной процедуре. Поверхность, на которую попал препарат, нужно вымыть большим количеством воды.

При попадании раствора мелфалана на кожу следует немедленно и тщательно промыть ее большим количеством холодной воды с мылом; в таких случаях целесообразно обратиться к врачу.

При контакте со слизистой оболочкой глаз немедленно промыть раствором хлористого натрия для глаз и без промедления обратиться к врачу. При отсутствии раствора хлористого натрия можно использовать большое количество воды.

Правила безопасного обращения с таблетками мелфалана

При обращении с лекарственными формами мелфалана необходимо соблюдать указания по обращению с цитостатиками, имеющиеся в местных рекомендациях и/или соответствующих нормативных актах.

Если наружная оболочка таблетки не повреждена, то обращение с таблетками мелфалана не сопряжено с риском. Таблетки мелфалана не следует разламывать.

Правила уничтожения препарата

Раствор Алкерана должен быть уничтожен в соответствии с установленными требованиями. При отсутствии таковых он подлежит такой же процедуре уничтожения, как и другие токсические химические вещества, например высокотемпературному сжиганию и глубокому захоронению.

Уничтожение острых предметов (например игл, шприцев, инфузионных систем и ампул) должно проводиться в жестких контейнерах с предупреждающей надписью об опасности. Персонал, проводящий уничтожение, должен быть осведомлен о соблюдении всех предосторожностей. Процедуры уничтожения должны соответствовать местным нормативным требованиям.

Таблетки мелфалана уничтожают в соответствии с местными нормативными требованиями к уничтожению цитостатиков.

Предизин не предназначен для купирования приступов стенокардии и не показан для начального курса терапии нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда на догоспитальном этапе или в первые дни госпитализации.

В случае развития приступа стенокардии следует вновь оценить степень поражения коронарных артерий и, при необходимости, адаптировать лечение (лекарственную терапию или возможное проведение процедуры реваскуляризации).

Триметазидин может вызывать или ухудшать симптомы паркинсонизма (тремор, акинезию, повышение тонуса), поэтому следует проводить регулярное наблюдение пациентов, особенно пожилого возраста. В сомнительных случаях пациенты должны быть направлены к неврологу для соответствующего обследования.

При появлении двигательных нарушений, таких как симптомы паркинсонизма, синдром "беспокойных ног", тремор, неустойчивость походки, триметазидин следует окончательно отменить. Такие случаи редки и симптомы обычно проходят после прекращения терапии: у большинства пациентов - в течение 4 месяцев после отмены триметазидина. Если симптомы паркинсонизма сохраняются более 4 месяцев после отмены препарата, следует проконсультироваться у невролога.

Могут отмечаться случаи падения, связанные с неустойчивостью походки или артериальной гипотензией особенно у пациентов, принимающих гипотензивные препараты (см. раздел "Побочное действие").

Следует с осторожностью назначать триметазидин пациентам, у которых возможно повышение его экспозиции:

• при нарушении функции почек умеренной степени тяжести (см. разделы "Фармакокинетика" и "Режим дозирования");
• у пожилых пациентов старше 75 лет (см. раздел "Режим дозирования").

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лецитин соевый. Пациенты с известной аллергией на сою или арахис не должны принимать этот препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В ходе клинических исследований не было выявлено влияния триметазидина на показатели гемодинамики, однако в период пострегистрационного применения наблюдались случаи головокружения и сонливости (см. раздел "Побочное действие"), что может повлиять на способность к управлению автотранспортом и выполнение работ, требующих повышенной скорости физической и психической реакций.

В/в введение мелфалана в высоких дозах одновременно с налидиксовой кислотой приводило у детей к летальному исходу вследствие развития геморрагического энтероколита.

У пациентов, которым перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в/в вводили мелфалан в высоких дозах и в последующем назначали циклоспорин для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина», описаны случаи нарушения функции почек.

Фармацевтическая несовместимость

Раствор препарата несовместим с инфузионными растворами, содержащими декстрозу (глюкозу). Его рекомендуется вводить только в растворе хлорида натрия 0.9% для в/в инфузий.

Не было выявлено взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Симптомы: первыми проявлениями острой передозировки Алкерана при в/в введении являются тошнота и рвота, может развиться поражение слизистой оболочки ЖКТ с диареей, иногда геморрагической. При приеме внутрь наиболее вероятными первыми симптомами острой передозировки являются побочные реакции со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею. Основное токсическое действие мелфалана (как при приеме внутрь, так и при парентеральном введении) заключается в подавлении костномозгового кроветворения с развитием лейкопении, тромбоцитопении и анемии.

Лечение: при необходимости следует проводить общие мероприятия поддерживающего характера, вместе с переливаниями крови и тромбоцитарной массы, а также решить вопрос о госпитализации пациентов для проведения противоинфекционной терапии и назначения стимуляторов гемопоэза. Специфического антидота не существует. Необходимо тщательно контролировать показатели периферической крови в течение не менее четырех недель после передозировки, пока не появятся признаки их нормализации.

Имеется ограниченная информация о передозировке триметазидина.

В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию.