Делстриго и Фендивия

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых пациентов.

Хронический болевой синдром сильной и средней выраженности, требующий обезболивания опиоидными анальгетиками:

• боли, вызванные онкологическим заболеванием;
• болевой синдром неонкологического генеза, требующий многократного обезболивания опиоидными анальгетиками (например, невропатические боли, артриты и артрозы, фантомные боли после ампутации конечностей).

Внутрь, 1 раз/сут в виде фиксированной комбинации.

Трансдермальные пластыри, содержащие фентанил, высвобождают активное вещество в течение 72 ч. Скорость высвобождения фентанила составляет 12.5; 25; 50; 75 и 100 мкг/ч, а площадь соответствующей активной поверхности составляет 4.2; 8.4; 16.8; 25.2 и 33.6 см².

Необходимая доза фентанила подбирается индивидуально и должна оцениваться регулярно после каждого применения.

Выбор начальной дозы

Доза фентанила устанавливается в зависимости от уровня приема опиоидов в предшествующий период, а также с учетом возможного развития толерантности, сопутствующего медикаментозного лечения, общего состояния здоровья больного и тяжести заболевания.

Если характер реакции на опиоиды при данном болевом синдроме изучен не полностью, начальная доза не должна превышать 25 мкг/ч.

Переход с приема других опиоидных анальгетиков

При переводе пациента с перорального или парентерального приема опиоидных анальгетиков на лечение фентанилом первоначальная доза рассчитывается следующим образом:

• следует определить количество анальгетиков, потребовавшихся за последние 24 ч;
• полученную сумму следует перевести в соответствующую пероральную дозу морфина с использованием таблицы 1;
• соответствующую дозу фентанила следует определить с использованием таблицы 2.

Таблица 1. Дозы лекарственных средств, эквивалентные по эффективности анальгезии

Все в/м и пероральные дозы, представленные в таблице, эквивалентны по обезболивающему действию 10 мг морфина, введенного в/м.

* На основе результатов исследований, полученных после однократного введения лекарственных средств, причем в/м введение каждого лекарственного средства сравнивали с морфином, чтобы достичь эквивалентной эффективности. Пероральные дозы – это дозы, рекомендованные для перехода с парентерального способа введения на пероральный способ введения.

** Соотношение эффективности морфина при внутримышечном/пероральном способе введения, равное 3:1, которое основано на результатах исследований, полученных при лечении пациентов с хроническими болями.

Таблица 2. Рекомендованная начальная доза препарата Фендивия в зависимости от суточной пероральной дозы морфина

Начальная оценка максимального обезболивающего эффекта препарата Фендивия может быть проведена не ранее чем через 24 ч после аппликации. Это ограничение связано с тем, что повышение концентрации фентанила в сыворотке в первые 24 ч после аппликации происходит постепенно. Поэтому при переходе с одного препарата на другой предыдущую анальгезирующую терапию следует отменять постепенно после аппликации начальной дозы препарата Фендивия до тех пор, пока его обезболивающее действие не стабилизируется.

Подбор дозы и поддерживающая терапия

Трансдермальный пластырь следует заменять новым через каждые 72 ч. Доза подбирается индивидуально до достижения необходимого уровня обезболивания. Если через 48-72 ч после аппликации начальной дозы происходит существенное снижение обезболивающего эффекта, то замена пластыря может потребоваться через 48 ч. Доза 12.5 мкг/ч обычно является достаточной для подбора дозы в нижнем диапазоне дозировок. Если обезболивание оказалось недостаточным к концу периода действия первой аппликации, то дозу можно увеличивать через 3 дня до тех пор, пока не будет получен нужный эффект.

Обычно за 1 раз доза увеличивается на 12.5 мкг/ч или 25 мкг/ч, однако необходимо учитывать состояние пациента и потребность в дополнительном обезболивании. Для достижения дозы более 100 мкг/ч можно одновременно использовать несколько пластырей. При возникновении "прорывающихся" болей пациентам периодически могут требоваться дополнительные дозы анальгетиков короткого действия. Если доза препарата Фендивия превышает 300 мкг/ч, следует рассмотреть возможность применения дополнительных или альтернативных методов обезболивания или альтернативных способов введения опиоидных анальгетиков.

При переходе с длительного лечения морфином на трансдермальное введение фентанила может возникать синдром отмены, несмотря на адекватное обезболивающее действие. При появлении синдрома отмены рекомендуется введение пациентам морфина короткого действия в низких дозах.

Прекращение лечения препаратом Фендивия

Если необходимо прервать применение трансдермального пластыря, то замену на любые другие опиоиды следует проводить постепенно, начиная с низкой дозы и медленно ее повышая. Это связано с тем, что содержание фентанила в сыворотке крови после удаления пластыря снижается постепенно; для снижения концентрации фентанила в сыворотке крови на 50% требуется, по меньшей мере, 17 ч. Существует общее правило: отмена обезболивания опиоидными средствами должна проводиться постепенно, чтобы не допустить появления синдрома отмены (тошнота, рвота, диарея, беспокойство и мышечный тремор).

Способ применения

Препарат применяется трансдермально. Пластырь следует наносить на плоскую поверхность неповрежденной и необлученной кожи туловища или плеча. Для аппликации рекомендуется выбрать место с минимальным волосяным покровом (предпочтительно без волосяного покрова). Перед нанесением волосы на месте аппликации следует состричь (не сбривать!). Если перед нанесением пластыря место аппликации необходимо вымыть, то это следует сделать с помощью чистой воды. Не следует использовать мыло, лосьоны, масла, спирт или другие средства, т.к. они могут вызывать раздражение кожи или изменять ее свойства. Перед аппликацией кожа должна быть абсолютно сухой.

Т.к. трансдермальный пластырь защищен водонепроницаемой наружной защитной пленкой, его можно не снимать при кратковременном пребывании под душем.

Трансдермальный пластырь, содержащий фентанил, следует наносить сразу после извлечения из термосвариваемого пакета. После удаления защитной пленки трансдермальный пластырь необходимо плотно прижать ладонью на месте аппликации примерно на 30 сек. Следует убедиться, что пластырь плотно прилегает к коже, особенно по краям. Может потребоваться дополнительная фиксация пластыря. Препарат следует носить непрерывно в течение 72 ч, после чего его необходимо поменять на новый пластырь. Новый трансдермальный пластырь всегда следует накладывать на другой участок кожи, не захватывая место предыдущей аппликации. На то же место аппликации пластырь можно накладывать повторно не ранее чем через 7 дней.

Трансдермальный пластырь не следует делить или разрезать.

КК<50 мл/мин; тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью); совместное применение с лекарственными препаратами, являющимися сильными индукторами системы цитохрома CYP3A (из-за значительного снижения концентрации доравирина в плазме крови), включая (но не ограничиваясь) карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифапентин, препараты зверобоя продырявленного, митотан, энзалутамид, лумакафтор; детский возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания; одновременный прием с другими антиретровирусными препаратами; повышенная чувствительность к доравирину, ламивудину, тенофовиру.

С осторожностью

Следует с осторожностью применять одновременно со следующими лекарственными препаратами: рифабутин, дабрафениб, лесинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил, такролимус и сиролимус.

• угнетение дыхательного центра, в т.ч. острое угнетение дыхания;
• раздраженная, облученная или поврежденная кожа в месте аппликации;
• диарея на фоне псевдомембранозного колита, обусловленного приемом цефалоспоринов, линкозамидов, пенициллинов;
• токсическая диспепсия;
• возраст до 18 лет;
• препарат не следует применять для лечения острой или послеоперационной боли вследствие отсутствия возможности подбора дозы в короткий период времени и вероятности развития опасного для жизни угнетения дыхания;
• тяжелые поражения ЦНС;
• одновременное применение ингибиторов МАО или прием в течение 14 дней после их отмены;
• повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным веществам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при хронических заболеваниях легких, внутричерепной гипертензии, опухолях мозга, черепно-мозговых травмах, брадиаритмиях, артериальной гипотензии, почечной и печеночной недостаточности, при почечной или печеночной колике (в т.ч. в анамнезе), при желчнокаменной болезни, гипотиреозе, у пожилых, истощенных и ослабленных пациентов, при острых хирургических заболеваниях органов брюшной полости до установления диагноза, при остром тяжелом состоянии, доброкачественной гипертрофии предстательной железы, стриктурах мочеиспускательного канала, лекарственной зависимости, алкоголизме, суицидальной наклонности, гипертермии, при одновременном приеме инсулина, ГКС, антигипертензивных препаратов.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко - истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипофосфатемия, гипокалиемия; редко - гипомагниемия, лактацидоз.

Нарушения психики: часто - необычные сновидения, бессонница; нечасто - кошмары, депрессия, тревожность, раздражительность, спутанное сознание, мысли о суициде; редко - агрессия, галлюцинации, расстройство адаптации, изменение настроения, сомнамбулизм.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, сонливость; нечасто - нарушение внимания, нарушение памяти, парестезия, гипертонус, плохое качество сна; очень редко - периферическая невропатия (или парестезия).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, назальные симптомы; редко - диспноэ, тонзиллярная гипертрофия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, боль в животе, рвота, метеоризм; нечасто - запор, неприятные ощущения в животе, вздутие живота, диспепсия, кашицеобразный стул, нарушение перистальтики ЖКТ; редко - болезненный позыв на дефекацию, жировой гепатоз, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, сыпь; нечасто - зуд; редко - аллергический дерматит, розацеа, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - нарушения со стороны мышечной ткани; нечасто - миалгия, артралгия, рабдомиолиз, мышечная слабость; редко - скелетно-мышечная боль, остеомаляция (проявляющаяся как боль в костях и редко способствующая переломам костей), миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина, проксимальная ренальная тубулопатия (включая синдром Фанкони); редко - острое повреждение почек, нарушение функции почек, камни в почках, почечно-каменная болезнь, острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый некроз канальцев, нефрит (включая острый интерстициальный), нефрогенный несахарный диабет.

Общие расстройства: часто - повышенная утомляемость, лихорадка; нечасто - астения, недомогание; редко - боль в груди, озноб, боль, жажда.

Со стороны лабораторных показателей: часто - активности АЛТ; нечасто - повышение активности АСТ, липазы, амилазы, снижение концентрации гемоглобина; редко - повышение активности КФК в крови.

Для описания частоты нежелательных эффектов используются следующие термины: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Наиболее опасным побочным действием является угнетение дыхания.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - сонливость, гиперсомния, головная боль, головокружение; часто - седативное действие, спутанность сознания, депрессия, беспокойство, нервозность, галлюцинации, нервная анорексия, непроизвольные мышечные сокращения, гипестезия; нечасто - эйфория, амнезия, бессонница, ажитация, тремор, парестезия, расстройства речи; редко - амблиопия; очень редко - бред, астения, половая дисфункция, атаксия, миоклонические судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ощущение сердцебиения; нечасто - брадикардия, тахикардия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия; редко - аритмия, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы: часто - зевота, ринит; нечасто - диспноэ, гиповентиляция; очень редко - угнетение дыхания (в т.ч. дыхательная недостаточность, апноэ и брадипноэ), кровохарканье, обструктивное поражение легких, фарингит, ларингоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, запор; часто - боли в области живота, ксеростомия, диспепсия; нечасто - диарея; редко - икота; очень редко - кишечная непроходимость, болезненный метеоризм.

Аллергические реакции: нечасто - зуд; очень редко - анафилактический шок, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции, сыпь.

Дерматологические реакции: очень часто - потливость, зуд; часто - кожная реакция в месте аппликации (изменение внешнего вида кожи, шелушение, экссудация, петехиальная эрозия, микротрещины, струп); нечасто - сыпь, эритема. Сыпь, эритема и зуд в месте аппликации в большинстве случаев исчезают в течение одного дня после снятия пластыря.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - задержка мочи, инфекции мочевыводящих путей; очень редко - олигурия, боли в мочевом пузыре, спазм мочеточников.

Прочие: нечасто - конъюнктивит, усталость, недомогание, гриппоподобные симптомы; редко - отек, чувство холода.

При длительном приеме фентанила могут развиться толерантность, физическая и психическая зависимость, кратковременная ригидность мышц (в т.ч. грудных). При замене ранее прописанных опиоидных анальгетиков на трансдермальный пластырь, содержащий фентанил, или в случае внезапного прекращения терапии может развиваться синдром отмены, включающий, например, тошноту, рвоту, диарею, беспокойство и дрожь.

Комбинированное противовирусное средство для лечения ВИЧ.

Доравирин представляет собой пиридиноновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1 и ингибирует репликацию ВИЧ-1 за счет неконкурентного ингибирования обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1. Доравирин не ингибирует клеточные ДНК-полимеразы человека а, р и митохондриальну ю ДНК-полимеразу у.

Ламивудин представляет собой нуклеозидный аналог. Внутри клеток ламивудин фосфорилируется до активного метаболита 5'-трифосфата (ламивудин трифосфат/ЗТС-ТФ). Основным механизмом действия ЗТС-ТФ является ингибирование ОТ посредством разрыва цепи ДНК после встраивания нуклеотидного аналога.

Тенофовир в форме дизопроксила фумарата представляет собой ациклический нуклеозидный фосфонат аналог монофосфата аденозина. Для образования тенофовира дифосфата требуется первоначальный гидролиз диэфира тенофовира дизопроксила до тенофовира с последующим фосфорилированием клеточными ферментами. Тенофовира дифосфат ингибирует активность ОТ ВИЧ-1, конкурируя с природным субстратом деоксиаденозин 5'-трифосфатом, посредством разрыва цепи ДНК после встраивания в ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимеразы α, β млекопитающих и митохондриальной ДНК-полимеразы γ.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Доравирин демонстрировал значение ЕС₅₀12.0 ±4.4 нмоль/л против лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа при тестировании в присутствии 100% сыворотки здорового человека с использованием репортерных клеток MT4-GFP. Доравирин продемонстрировал противовирусную активность против широкой группы первичных изолятов ВИЧ-1 (А, А1, АЕ, AG, В, BF, С, D, G, Н) со значениями EC₅₀ 1.2 нмоль/л до 10.0 нмоль/л. Противовирусная активность доравирина не была антагонистической при совместном применении с ламивудином и тенофовира дизопроксилом.

Противовирусная активность ламивудина в отношении ВИЧ-1 оценивалась с использованием нескольких клеточных линий, включая моноциты и мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК), стандартными тестами на чувствительность. Значения ЕС₅₀ находились в диапазоне от 0.003 до 15 мкмоль/л (1 мкмоль/л = 0.23 мкг/мл). Медианные значения ЕС₅₀ ламивудина составили 60 нмоль/л (диапазон от 20 до 70 нмоль/л), 35 нмоль/л (диапазон от 30 до 40 нмоль/л), 30 нмоль/л (диапазон от 20 до 90 нмоль/л), 20 нмоль/л (диапазон от 3 до 40 нмоль/л), 30 нмоль/л (диапазон от 1 до 60 нМ), 30 нмоль/л (диапазон от 20 до 70 нмоль/л), 30 нмоль/л (диапазон от 3 до 70 нмоль/л) и 30 нмоль/л (диапазон от 20 до 90 нмоль/л) против ВИЧ-1 подтипов А-G и вирусов групп О (n= 3 за исключением п = 2 для подтипа В) соответственно. Рибавирин (50 мкмоль/л), используемый для лечения хронического вирусного гепатита С, снижает активность ламивудина против ВИЧ-1 в клетках МТ-4 в 3.5 раза.

Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на Т-лимфобластоидных клеточных линиях, первичных моноцитах/клетках макрофагов и лимфоцитах периферической крови. Значения EC₅₀ для тенофовира находились в диапазоне 0.04-8.5 мкмоль/л. Тенофовир проявляет противовирусную активность в клеточной культуре против ВИЧ-1 подтипов А, В. С, D, Е, F, G и О (диапазон значений EC₅₀ 0.5 до 2.2 мкмоль/л).

Препарат Фендивия представляет собой трансдермальный пластырь, обеспечивающий постоянное системное поступление фентанила в течение 72 ч.

Фентанил является опиоидным анальгетиком со сродством, главным образом, к опиоидным µ-рецепторам ЦНС, спинного мозга и периферических тканей. Повышает активность антиноцицептивной системы, увеличивает порог болевой чувствительности. Препарат преимущественно оказывает обезболивающий и седативный эффекты.

Фентанил оказывает угнетающее действие на дыхательный центр, замедляет сердечный ритм, возбуждает центры n.vagus и рвотный центр, повышает тонус гладких мышц желчевыводящих путей, сфинктеров (в т.ч. мочеиспускательного канала, мочевого пузыря и сфинктера Одди), улучшает всасывание воды из ЖКТ. Снижает АД, кишечную перистальтику и почечный кровоток. В крови повышает концентрацию амилазы и липазы; снижает концентрацию соматотропного гормона, катехоламинов, АКТГ, кортизола, пролактина.

Способствует наступлению сна (преимущественно в связи со снятием болевого синдрома). Вызывает эйфорию. Скорость развития лекарственной зависимости и толерантности к анальгезирующему действию имеет значительные индивидуальные различия. В отличие от других опиоидных анальгетиков значительно реже вызывает гистаминовые реакции.

Доравирин

Фармакокинетика доравирина изучалась у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Фармакокинетика доравирина является сходной у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Равновесное состояние обычно достигалось ко второму дню при приеме один раз в сутки, с коэффициентом накопления от 1.2 до 1.4 для AUC_0-24, C_max и концентрация через 24 ч (С₂₄). Фармакокинетические показатели доравирина в равновесном состоянии после приема в дозе 100 мг 1 раз/сут ВИЧ-1-инфицированными пациентами на основании популяционного фармакокинетического анализа ( среднее геометрическое значение значение (%CV - геометрический коэффициент вариации): AUC_0-24 37.8 (29) мкмоль/л×ч, C_max 2.26(19) мкмоль/л, С₂₄ 930 (63) нмоль/л.

При пероральном приеме C_max в плазме крови достигаются через 2 ч после приема. Величина абсолютной биодоступности доравирина составила примерно 64% для таблетки 100 мг. На основании в/в введения микродозы V_d доравирина
составляет 60.5 л. Доравирин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 76%. На основании данных in vitro доравирин преимущественно метаболизируется посредством CYP3A.

Конечный T_1/2 доравирина составляет около 15 ч. Доравирин в основном элиминируется посредством окислительного метаболизма, опосредованного CYP3A. Выведение неизмененного препарата с желчью может внести вклад в выведение доравирина, но не ожидается, что этот путь выведения будет значительным. Выведение неизмененного доравирина с мочой незначительно.

Ламивудин

После перорального приема ламивудин быстро абсорбируется и в значительной степени распределяется. После приема многократных доз ламивудина 300 мг 1 раз/сут в течение 7 дней 60 здоровыми добровольцами C_max в равновесном состоянии составила 2.04±0.54 мкг/мл (среднее±СО), AUC в равновесном состоянии за 24 часа (AUC_24,ss) составила 8.87±1.83 мкг×час/мл. Связывание с белками плазмы является низким. Приблизительно 71% от дозы ламивудина при в/в введении, обнаруживается в виде неизмененного ламивудина в моче. Метаболизм является незначительным путем выведения. Единственными известными метаболитами ламивудина у человека являются транс-сульфоксидные метаболиты (приблизительно 5% от пероральной дозы через 12 ч). В большинстве исследований при приеме однократной дозы у ВИЧ-1- инфицированных пациентов или у здоровых добровольцев наблюдаемый средний T_1/2 при взятии образцов крови в течение 24 ч после введения варьировал от 5 до 7 ч. У ВИЧ-1-инфицированных пациентов общий клиренс составил 398.5±69.1 мл/мин (среднее±СО).

Тенофовир

После перорального приема натощак 245 мг тенофовира дизопроксила ВИЧ-1 инфицированными пациентами, C_max была достигнута через 1 ч. Значения C_max и AUC составили 0.30±0.09 мкг/мл и 2.29±0.69 мкг×ч/мл соответственно. Биодоступность тенофовира из тенофовира дизопроксила у пациентов после приема натощак составила приблизительно 25%. Менее 0.7% тенофовира связывается с белками плазмы человека in vitro в диапазоне от 0.01 до 25 мкг/мл. Приблизительно 70-80% дозы тенофовира, введенного в/в, обнаруживается в виде неизмененного вещества в моче через 72 ч после введения. Тенофовир выводится путем комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции с почечным клиренсом 243.5±33.3 мл/мин (средний±СО) у взрослых с КК более 80 мл/мин. После перорального приема конечный T_1/2 тенофовира составляет примерно от 12 до 18 ч.

Минимальная эффективная обезболивающая концентрация в крови у пациентов, не применявших ранее опиоидных анальгетиков, составляет 0.3-1.5 нг/мл.

Всасывание

После первой аппликации пластыря концентрация фентанила в сыворотке возрастает постепенно, выравниваясь обычно между 12 и 24 ч, и затем сохраняется относительно постоянной в течение остального 72-часового периода времени. Ко второй 72-часовой аппликации пластыря достигается постоянная концентрация препарата в сыворотке, которая сохраняется при последующих аппликациях пластыря того же размера. Концентрация фентанила в крови пропорциональна размеру ТТС. Всасывание фентанила может несколько различаться в зависимости от мест аппликации. Несколько сниженное всасывание фентанила (приблизительно на 25%) наблюдалось при исследованиях, проведенных с участием здоровых добровольцев, во время аппликации пластыря на грудную клетку в сравнении с верхней частью руки и спиной.

Распределение

Фентанил связывается с белками плазмы крови на 84%, проникает через ГЭБ, плаценту и в грудное молоко.

Метаболизм

Фентанил обладает линейной кинетикой биотрансформации и метаболизируется, в первую очередь, в печени посредством ферментов CYP3A4. Главный метаболит фентанила - норфентанил, который не является активным.

Выведение

После удаления пластыря, содержащего фентанил, его сывороточные концентрации снижаются постепенно. T_1/2 фентанила после аппликации ТТС – 17 ч (13-22 ч) при однократном применении и 17-30.8 ч после 5 аппликаций продолжительностью по 72 ч. Продолжающееся всасывание фентанила при трансдермальном введении обуславливает более медленное выведение препарата из сыворотки по сравнению с в/в введением.

Фентанил выводится с мочой (75% – в виде метаболитов и 10% – в неизмененном виде) и с желчью (9% – в виде метаболитов).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушение функции печени или почек может вызывать повышение сывороточной концентрации фентанила.

У пожилых пациентов, истощенных или ослабленных больных возможно снижение клиренса фентанила, что может привести к более продолжительному T_1/2.

Безопасность применения трансдермальных пластырей, содержащих фентанил, при беременности не установлена.

Фентанил при беременности следует использовать только в случае крайней необходимости. Длительное лечение при беременности может вызывать синдром отмены у новорожденных.

Фентанил не следует принимать во время родовых схваток и родов (включая кесарево сечение), т.к. фентанил проходит через плацентарный барьер и может вызвать угнетение дыхания плода или новорожденного.

Фентанил выделяется с грудным молоком и может вызвать седативные эффекты и угнетение дыхания у вскармливаемого грудью ребенка. Следовательно, при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание (на все время применения и 72 ч после последнего применения).

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Было доказано, что эффективное подавление вируса под действием антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи ВИЧ-1 половым путем, однако остаточный риск не может быть исключен. Следует принимать меры предосторожности для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-1 и ВГВ сообщаюсь о тяжелом обострении гепатита В (например, декомпенсация функции печени и печеночная недостаточность), которое приводило к прекращению приема ламивудина или тенофовира дизопроксила. У пациентов, с ко-инфекцией ВИЧ-1 и ВГВ, следует тщательно мониторировать клинические и лабораторные признаки в течение как минимум нескольких месяцев после прекращения терапии данной комбинацией. При необходимости может быть целесообразным начало терапии ВГВ, особенно у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом, т.к. обострение после лечения может привести к декомпенсации функции печени и печеночной недостаточности.

У ВИЧ инфицированных пациентов с факторами риска развития дисфункции почек, состояние которых оставалось стабильным при терапии тенофовира дизопроксилом, сообщались случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз или нескольких НПВП Состояние некоторых пациентов требовало госпитализации и заместительной почечной терапии. У пациентов с риском возникновения дисфункции почек при необходимости следует рассмотреть альтернативы применению НПВП.

Постоянная или усиливающаяся боль в костях, боль в конечностях, переломы и/или боль в мышцах или слабость могут являться симптомами проксимальной почечной тубулопатии и требуют оценку функции почек у пациентов из группы риска.
Рекомендуется оценивать расчетный КК у всех пациентов до начала терапии и как требуется клинически в ходе терапии данной комбинацией. У пациентов с риском дисфункции почек, включая пациентов, у которых во время терапии адефовир дипивоксилом уже отмечались подобные явления, рекомендовано оценивать расчетный КК, сывороточный фосфор, глюкозу в моче и белок в моче до начала терапии данной комбинацией, следует оценить необходимость более частого мониторинга функции почек во время терапии данной комбинацией в соответствии с медицинским состоянием пациента. Ламивудин и тенофовира дизопроксил в основном выводятся почками.

В клинических исследованиях у ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов прием тенофовира дизопроксила сопровождался значительным снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и повышением уровня биохимических маркеров метаболизма костей, что свидетельствует о том, что он усиливает метаболизм костной ткани относительно препаратов сравнения. Сывороточная концентрация паратиреоидного гормона и концентрация 1.25-дигидроксивитамина D были также выше у пациентов, получавших тенофовира дизопроксил. В других исследованиях (проспективных и поперечных) наиболее выраженное снижение МПКТ сообщалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксил как часть схемы терапии, содержащей усиленный ингибитор протеазы. Нарушения со стороны костной ткани (иногда способствующие переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией.

Влияние ассоциированных с приемом тенофовира дизопроксила изменений МПКТ и биохимических маркеров на долгосрочное состояние здоровья костей и риск переломов в будущем неизвестно. Следует предусмотреть оценку МПКТ у ВИЧ инфицированных взрослых пациентов с патологическим переломом костей в анамнезе или другим факторами риска остеопороза или потери костной ткани. Хотя влияние приема кальция и витамина D не изучалось, данный вид поддерживающей терапии может быть полезным для всех пациентов. Если ожидаются нарушения со стороны костной ткани, следует получить соответствующую консультацию.

Сообщались случаи остеомаляции, связанной с проксимальной канальцевой тубулопатией, проявляющейся как боль в костях или конечностях и способствующей возникновению переломов, связанные с приемом тенофовира дизопроксила. Артралгия и боль или слабость в мышцах, также сообщались при проксимальной канальцевой тубулопатии. Следует проверить признаки гипофосфатемии и остеомаляции, вторичные по отношению к проксимальной канальцевой тубулопатии, у пациентов с риском нарушения функции почек, у которых во время терапии препаратами, содержащими тенофовира дизопроксил, отмечаются стойкие или усиливающиеся симптомы со стороны мышц и костей.

Синдром восстановления иммунитета был описан у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Во время начальной фазы комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с ответом со стороны иммунной системы может развиться воспалительный ответ на медленно прогрессирующие или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекция Mycobacterium avium, цитомегаловирус, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (РСР) или туберкулез), что может потребовать дополнительной оценки и лечения.

Также сообщалось, что в условиях восстановления иммунитета могут развиваться аутоиммунные нарушения (такие как, болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре), однако время их наступления переменно, и может произойти через много месяцев после начала лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данная комбинация может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует проинформировать о том, что во время лечения данной комбинацией сообщаюсь о повышенной утомляемости, головокружении и сонливости.

Применение препарата Фендивия следует использовать как часть комплексного лечения боли у пациентов при условии адекватной медицинской, социальной и психологической оценки их состояния.

После проявления тяжелых побочных эффектов пациент должен находиться под наблюдением в течение 24 ч после удаления трансдермального пластыря, содержащего фентанил, в связи с длительным T_1/2 фентанила.

Как неиспользованные, так и использованные трансдермальные пластыри, содержащие фентанил, должны храниться в недоступных для детей местах.

Трансдермальные пластыри не следует разделять или разрезать на части, т.к. не было установлено качество, эффективность и безопасность пластыря, разделенного на части.

Как и в случае других сильнодействующих опиоидов, при использовании трансдермального пластыря, содержащего фентанил, у некоторых пациентов возможно развитие угнетения дыхания, и в связи с этим больные должны находиться под наблюдением. Угнетение дыхания может сохраняться после удаления пластыря. Частота проявления угнетения дыхания увеличивается при повышении дозы фентанила. Нейротропные препараты могут усилить эффект угнетения дыхания. Пациентам с имеющимися симптомами угнетения дыхания фентанил следует назначать с особой осторожностью и только в малых дозах.

Если пациенту предстоит пройти процедуры, которые полностью снимают чувство боли (например, регионарная аналгезия), целесообразно предусмотреть возможность развития угнетения дыхания. До проведения данных процедур следует снизить дозировку фентанила или заменить его препаратом опиоидного ряда быстрого или короткого действия.

У больных хроническими обструктивными или другими заболеваниями легких фентанил может вызывать более опасные побочные эффекты. У таких пациентов опиоиды могут снижать дыхательную функцию и повышать сопротивление в дыхательных путях.

При регулярном введении опиоидов могут развиваться толерантность, физическая и психическая зависимость, однако они редко встречаются при лечении боли, связанной с опухолями.

Препарат Фендивия следует с осторожностью использовать у пациентов, которые могут быть особенно чувствительны к повышению содержания CO₂. Такими пациентами являются те, у которых отмечалось повышение внутричерепного давления, нарушение сознания или кома. Фентанил следует с осторожностью назначать пациентам с диагностированной опухолью головного мозга.

Фентанил может вызывать брадикардию. Следовательно, пациентам с брадиаритмией препарат Фендивия должен назначаться с осторожностью.

Опиоиды могут вызывать артериальную гипотензию, особенно у пациентов с гиповолемией. Поэтому необходимо принимать меры предосторожности при лечении больных с артериальной гипотензией и/или гиповолемией.

Фентанил метаболизируется в печени, таким образом, у больных с заболеваниями печени возможна замедленная элиминация. Пациенты с нарушениями функции печени должны находиться под наблюдением, и при необходимости дозу препарата для таких пациентов следует снижать.

Менее 10% фентанила выделяется почками в неизмененном виде, и, в отличие от морфина, не существует активных метаболитов, выделяющихся почками. Данные, полученные при в/в введении фентанила пациентам с почечной недостаточностью, говорят о том, что при диализе V_d фентанила может изменяться. Это может влиять на сывороточные концентрации препарата. Если пациенты с нарушенной функцией почек получают фентанил трансдермально, они должны тщательно наблюдаться на наличие признаков токсичности фентанила, и при необходимости дозу препарата для таких пациентов следует снижать.

Пациентам с повышенной температурой тела требуется особо тщательное наблюдение на наличие побочных эффектов опиоидов, и при необходимости – коррекция дозы фентанила. Также пациентам нужно советовать избегать воздействия на места аппликации трансдермального пластыря Фендивия прямых внешних источников тепла, таких, как грелки, бутылки с горячей водой, одеяла с подогревом, нагревательные лампы, горячие ванны, джакузи, так как есть вероятность температурозависимого повышения высвобождения фентанила из пластыря.

Перед посещением сауны трансдермальный пластырь всегда должен быть снят с кожи. Прием сауны возможен только при замене трансдермального пластыря (с промежутками в 72 ч). Новый пластырь должен накладываться на холодный и абсолютно сухой участок кожи.

Результаты исследований по в/в применению фентанила показывают, что у пожилых пациентов снижается клиренс, увеличивается T_1/2, и что они являются более чувствительными к препарату, чем молодые пациенты. Пожилых пациентов следует тщательно наблюдать на наличие признаков токсичности фентанила, и при необходимости им следует снижать дозу препарата.

В связи с тем, что у истощенных и ослабленных пациентов снижается клиренс и увеличивается T_1/2 фентанила, такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении для выявления симптомов возможной передозировки фентанила, и при необходимости им следует снижать дозу препарата.

При применении препарата Фендивия могут встречаться миоклонические судороги. При лечении больных миастенией следует принимать меры предосторожности.

При применении препарата Фендивия не рекомендуется употребление алкоголя.

Даже после использования в трансдермальных пластырях остаются большие количества фентанила. С целью безопасности и экологической чистоты использованные трансдермальные пластыри, также как и неиспользованные пластыри, должны быть удалены. Использованные трансдермальные пластыри следует сложить липкими поверхностями внутрь, чтобы высвобождающая мембрана оказалась полностью закрытой, и вернуть медицинскому или фармацевтическому персоналу. Неиспользованные трансдермальные пластыри следует вернуть медицинскому или фармацевтическому персоналу.

Использование в педиатрии

Применение трансдермального пластыря Фендивия для лечения детей не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Трансдермальные пластыри, содержащие фентанил, могут оказывать влияние на психические и/или физические функции, необходимые для выполнения потенциально опасной работы, такой как управление транспортным средством или работа с техникой. Главным образом, это следует ожидать в начале лечения, а также при любом изменении дозировки.

В период лечения необходимо воздержаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Нет необходимости устанавливать ограничения в отношении пациентов, постоянно принимающих индивидуально подобранную дозу препарата. В этом случае лечащий врач должен решить, разрешено ли пациенту управлять транспортным средством или оборудованием.

Данная комбинация представляет собой полную схему комбинированной терапии ВИЧ-1 инфекции, поэтому не следует проводить одновременно терапию другими антиретровирусными препаратами. Любое лекарственное взаимодействие, установленное для каждого из этих активных веществ, также применимы к данной комбинации.

Доравирин преимущественно метаболизируется CYP3A, и лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют CYP3A, влияют на клиренс доравирина. Поэтому данная комбинация противопоказана при совместном применении с лекарственными препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A, т.к. ожидается значительное снижение концентрации доравирина в плазме крови, что может снизить эффективность данной комбинации.

Совместное применение с умеренным индуктором CYP3A рифабутином снижает концентрацию доравирина в плазме крови.

Совместное применение данной комбинации с другими умеренными индукторами CYP3А не изучалось, но ожидается снижение концентрации доравирина.

Совместное применение данной комбинации и лекарственных препаратов ингибиторов CYP3A может привести к повышению концентрации доравирина в плазме крови. Однако при совместном приеме доравирина с ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется.

Однако совместный прием доравирина и чувствительного субстрата CYP3A мидазолама приводит к снижению экспозиции мидазолама на 18%, что свидетельствует о том, что доравирин может являться слабым индуктором CYP3A. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном приеме доравирина и препаратов, являющихся чувствительными субстратами CYP3A, которые также могут иметь узкий терапевтический диапазон (например, такролимус и сиролимус).

Ламивудин выводится преимущественно почками путем комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции, прием данной комбинации совместно с препаратами, которые снижают функцию почек, или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может приводить к повышению сывороточной концентрации ламивудина.

Тенофовир выводится преимущественно почками путем комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции, применение данной комбинации совместно с препаратами, которые снижают функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию через ОAT1, ОАТЗ или MRP4, может приводить к повышению сывороточной концентрации тенофовира. Следует избегать применения данной комбинации одновременно или после недавнего использования нефротоксичных препаратов, включая (но не ограничиваясь) ацикловир, сидофовир, ганцикловир, валацикловир, валганцикловир, аминогликозиды (например, гентамицин) и высокие дозы НПВП или прием нескольких НПВП.

Должен быть исключен одновременный прием производных барбитуровой кислоты, т.к. они могут усилить эффект угнетения дыхания фентанила.

Сопутствующий прием других средств, подавляющих ЦНС, включая опиоиды, анксиолитики, транквилизаторы, средства для наркоза, общие анестетики, производные фенотиазина, миорелаксанты, антигистаминные препараты с седативным действием, этанол, может вызывать аддитивные седативные эффекты; может возникнуть гиповентиляция, артериальная гипотензия, глубокая седация или кома. Следовательно, прием любого из вышеуказанных средств требует наблюдения за пациентом.

Динитрогена оксид усиливает мышечную ригидность; эффект снижает бупренорфин.

Ингибиторы МАО повышают эффект опиоидных анальгетиков, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью. Поэтому не следует принимать фентанил в течение всего периода применения ингибиторов МАО, а также в течение 14 дней после их отмены.

Фентанил обладает высоким клиренсом, он быстро и в значительной степени метаболизируется, в основном, с помощью цитохрома CYP3A4. Одновременный прием сильных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавира, кетоконазола, итраконазола, антибиотиков группы макролидов) с фентанилом, вводимым трансдермально, может привести к увеличению концентраций фентанила в плазме. Это может усилить или продлить как терапевтическое действие, так и побочные реакции, которые могут вызвать тяжелое угнетение дыхания. В таких ситуациях следует оказывать интенсивный уход и вести более внимательное наблюдение за больным. Комбинированный прием ритонавира или другого сильнодействующего ингибитора CYP3A4 с трансдермальным введением фентанила не рекомендуется, если не проводится тщательное наблюдение пациента.

Фентанил при одновременном применении усиливает эффект антигипертензивных препаратов.

Бупренорфин, налбуфин, пентазоцин, налоксон, налтрексон снижают анальгезирующий эффект фентанила, устраняют угнетающее его влияние на дыхательный центр и могут индуцировать синдром отмены у пациентов с зависимостью от опиоидов.

Необходимо уменьшить дозу фентанила при одновременном применении с инсулином, ГКС и антигипертензивными препаратами.

Миорелаксанты, при одновременном применении с фентанилом, предотвращают или устраняют мышечную ригидность; миорелаксанты с ваголитической активностью (в т.ч. панкурония бромид) снижают риск брадикардии и артериальной гипотензии (особенно на фоне применения бета-адреноблокаторов и других вазодилататоров) и могут увеличивать риск тахикардии и артериальной гипертензии; миорелаксанты, не обладающие ваголитической активностью (в т.ч. сукцинилхолин), не снижают риск брадикардии и артериальной гипотензии (особенно на фоне отягощенного кардиологического анамнеза) и увеличивают риск тяжелых побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Симптомы: заторможенность, коматозное состояние, угнетение дыхательного центра с дыханием Чейн-Стокса и/или цианозом. Другими симптомами могут быть гипотермия, снижение мышечного тонуса, брадикардия, артериальная гипотензия. Признаками токсичности являются глубокое угнетение ЦНС, атаксия, миоз, конвульсии и угнетение дыхания (является главным симптомом).

Лечение: удаление пластыря, введение специфического антагониста – налоксона, физическое или вербальное воздействие на пациента; симптоматическая и поддерживающая жизненно важные функции терапия (в т.ч. введение миорелаксантов, ИВЛ, при брадикардии - введение атропина, при выраженном снижении АД - восполнение ОЦК).

Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 0.4-2 мг налоксона в/в. При необходимости, можно вводить такую же дозу каждые 2-3 мин или назначить длительное введение 2 мг препарата, растворенного в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (0.004 мг/мл). Скорость введения следует корректировать с учетом предыдущих болюсных вливаний и индивидуальной реакции пациента. Если в/в введение невозможно, то налоксон может быть назначен в/м или п/к. После в/м или п/к введения налоксона начало действия будет более медленным по сравнению с в/в введением. В/м введение дает более пролонгированный эффект, чем в/в введение. Угнетение дыхания вследствие передозировки может сохраняться более продолжительно, чем эффект от антагониста опиоидов. Снятие наркотического эффекта может привести к увеличению острой боли и высвобождению катехоламинов. При необходимости следует проводить лечение пациента в ОИТ.