Делстриго и Мексидол

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых пациентов.

• последствия острых нарушений мозгового кровообращения, в т.ч. после транзиторных ишемических атак, в фазе субкомпенсации (в качестве профилактических курсов);
• легкая черепно-мозговая травма, последствия черепно-мозговых травм;
• энцефалопатии различного генеза (дисциркуляторные, дисметаболические, посттравматические, смешанные);
• синдром вегетативной дистонии;
• легкие когнитивные расстройства атеросклеротического генеза;
• тревожные расстройства при невротических и неврозоподобных состояниях;
• ИБС (в составе комплексной терапии);
• купирование абстинентного синдрома при алкоголизме с преобладанием неврозоподобных и вегетативно-сосудистых расстройств, постабстинентные расстройства;
• состояния после острой интоксикации антипсихотическими средствами;
• астенические состояния, а также для профилактики развития соматических заболеваний под воздействием экстремальных факторов и нагрузок;
• воздействие экстремальных (стрессорных) факторов.

Внутрь, 1 раз/сут в виде фиксированной комбинации.

Мексидол вводят в/м или в/в (струйно или капельно). При инфузионном способе введения препарат следует разводить в 0.9% растворе натрия хлорида.

Струйно Мексидол вводят медленно в течение 5-7 мин, капельно – со скоростью 40-60 капель/мин. Максимальная суточная доза не должна превышать 1200 мг.

При острых нарушениях мозгового кровообращения Мексидол применяют в первые 10-14 дней в/в капельно по 200-500 мг 2-4 раза/сут, затем - в/м по 200-250 мг 2-3 раза/сут в течение 2 недель.

При черепно-мозговой травме и последствиях черепно-мозговых травм Мексидол применяют в течение 10-15 дней в/в капельно по 200-500 мг 2-4 раза/сут.

При дисциркуляторной энцефалопатии в фазе декомпенсации Мексидол следует назначать в/в струйно или капельно в дозе 200-500 мг 1-2 раза/сут на протяжении 14 дней, затем - в/м по 100-250 мг/сут на протяжении последующих 2 недель.

Для курсовой профилактики дисциркуляторной энцефалопатии Мексидол вводят в/м в дозе 200-250 мг 2 раза/сут на протяжении 10-14 дней.

При легких когнитивных нарушениях у больных пожилого возраста и при тревожных расстройствах Мексидол вводят в/м в суточной дозе 100-300 мг на протяжении 14-30 дней.

При остром инфаркте миокарда в составе комплексной терапии Мексидол вводят в/в или в/м в течение 14 суток, на фоне традиционной терапии инфаркта миокарда, включающей нитраты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, тромболитики, антикоагулянтные и антиагрегантные средства, а также симптоматические средства по показаниям.

В первые 5 суток, для достижения максимального эффекта, препарат желательно вводить в/в, в последующие 9 суток Мексидол может вводиться в/м.

В/в введение препарата производят путем капельной инфузии, медленно (во избежание побочных эффектов) на 0.9% растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы (глюкозы) в объеме 100-150 мл в течение 30-90 мин. При необходимости возможно медленное струйное введение препарата продолжительностью не менее 5 мин.

Введение препарата (в/в или в/м) осуществляют 3 раза/сут через каждые 8 ч. Суточная терапевтическая доза составляет 6-9 мг/кг массы тела/сут, разовая доза - 2-3 мг/кг массы тела. Максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг, разовая - 250 мг.

При открытоугольной глаукоме различных стадий в составе комплексной терапии Мексидол вводят в/м по 100-300 мг/сут 1-3 раза/сут в течение 14 дней.

При абстинентном алкогольном синдроме Мексидол вводят в дозе 200-500 мг в/в капельно или в/м 2-3 раза/сут в течение 5-7 дней.

При острой интоксикации антипсихотическими средствами Мексидол вводят в/в в дозе 200-500 мг/сут в течение 7-14 дней.

При острых гнойно-воспалительных процессах брюшной полости (острый некротический панкреатит, перитонит) Мексидол назначают в первые сутки как в предоперационном, так и в послеоперационном периоде. Вводимые дозы зависят от формы и тяжести заболевания, распространенности процесса, вариантов клинического течения. Отмена препарата должна производиться постепенно, только после устойчивого положительного клинико-лабораторного эффекта.

При остром отечном (интерстициальном) панкреатите Мексидол назначают по 200-500 мг 3 раза/сут в/в капельно (в 0.9% растворе натрия хлорида) и в/м.

Легкая степень тяжести некротического панкреатита - по 100-200 мг 3 раза/сут в/в капельно (в 0.9% растворе натрия хлорида) и в/м.

Средняя степень тяжести некротического панкреатита – по 200 мг 3 раза/сут в/в капельно (в 0.9% растворе натрия хлорида).

Тяжелое течение некротического панкреатита - в пульс-дозировке 800 мг в первые сутки, при двукратном режиме введения, далее - по 200-500 мг 2 раза/сут с постепенным снижением суточной дозы.

Крайне тяжелое течение некротического панкреатита - начальная доза 800 мг/сут до стойкого купирования проявлений панкреатогенного шока, по стабилизации состояния – по 300-500 мг 2 раза/сут в/в капельно (в 0.9% растворе натрия хлорида) с постепенным снижением суточной дозировки.

КК<50 мл/мин; тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью); совместное применение с лекарственными препаратами, являющимися сильными индукторами системы цитохрома CYP3A (из-за значительного снижения концентрации доравирина в плазме крови), включая (но не ограничиваясь) карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифапентин, препараты зверобоя продырявленного, митотан, энзалутамид, лумакафтор; детский возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания; одновременный прием с другими антиретровирусными препаратами; повышенная чувствительность к доравирину, ламивудину, тенофовиру.

С осторожностью

Следует с осторожностью применять одновременно со следующими лекарственными препаратами: рифабутин, дабрафениб, лесинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил, такролимус и сиролимус.

• острые нарушения функции печени и/или почек;
• повышенная индивидуальная чувствительность к препарату и его компонентам;
• детский возраст (в связи с недостаточной изученностью действия препарата);
• беременность (в связи с недостаточной изученностью действия препарата);
• грудное вскармливание (в связи с недостаточной изученностью действия препарата);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко - истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипофосфатемия, гипокалиемия; редко - гипомагниемия, лактацидоз.

Нарушения психики: часто - необычные сновидения, бессонница; нечасто - кошмары, депрессия, тревожность, раздражительность, спутанное сознание, мысли о суициде; редко - агрессия, галлюцинации, расстройство адаптации, изменение настроения, сомнамбулизм.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, сонливость; нечасто - нарушение внимания, нарушение памяти, парестезия, гипертонус, плохое качество сна; очень редко - периферическая невропатия (или парестезия).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, назальные симптомы; редко - диспноэ, тонзиллярная гипертрофия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, боль в животе, рвота, метеоризм; нечасто - запор, неприятные ощущения в животе, вздутие живота, диспепсия, кашицеобразный стул, нарушение перистальтики ЖКТ; редко - болезненный позыв на дефекацию, жировой гепатоз, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, сыпь; нечасто - зуд; редко - аллергический дерматит, розацеа, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - нарушения со стороны мышечной ткани; нечасто - миалгия, артралгия, рабдомиолиз, мышечная слабость; редко - скелетно-мышечная боль, остеомаляция (проявляющаяся как боль в костях и редко способствующая переломам костей), миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина, проксимальная ренальная тубулопатия (включая синдром Фанкони); редко - острое повреждение почек, нарушение функции почек, камни в почках, почечно-каменная болезнь, острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый некроз канальцев, нефрит (включая острый интерстициальный), нефрогенный несахарный диабет.

Общие расстройства: часто - повышенная утомляемость, лихорадка; нечасто - астения, недомогание; редко - боль в груди, озноб, боль, жажда.

Со стороны лабораторных показателей: часто - активности АЛТ; нечасто - повышение активности АСТ, липазы, амилазы, снижение концентрации гемоглобина; редко - повышение активности КФК в крови.

Во избежание возникновения побочных эффектов рекомендуется соблюдать режим дозирования и скорость введения препарата.

Частота побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1%, но <10%); нечасто (≥0.1%, но <1%); редко (≥0.01%, но <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактический шок, ангионевротический отек, крапивница.

Психические нарушения: очень редко - сонливость.

Со стороны нервной системы: очень редко - головная боль, головокружение (может быть связано с чрезмерно высокой скоростью введения и носит кратковременный характер).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - понижение АД, повышение АД (может быть связано с чрезмерно высокой скоростью введения и носит кратковременный характер).

Со стороны дыхательной системы: очень редко - сухой кашель, першение в горле, дискомфорт в грудной клетке, затруднение дыхания (может быть связано с чрезмерно высокой скоростью введения и носит кратковременный характер).

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - сухость во рту, тошнота, ощущение неприятного запаха, металлический привкус во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - зуд, сыпь, гиперемия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень редко - ощущение тепла.

Комбинированное противовирусное средство для лечения ВИЧ.

Доравирин представляет собой пиридиноновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1 и ингибирует репликацию ВИЧ-1 за счет неконкурентного ингибирования обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1. Доравирин не ингибирует клеточные ДНК-полимеразы человека а, р и митохондриальну ю ДНК-полимеразу у.

Ламивудин представляет собой нуклеозидный аналог. Внутри клеток ламивудин фосфорилируется до активного метаболита 5'-трифосфата (ламивудин трифосфат/ЗТС-ТФ). Основным механизмом действия ЗТС-ТФ является ингибирование ОТ посредством разрыва цепи ДНК после встраивания нуклеотидного аналога.

Тенофовир в форме дизопроксила фумарата представляет собой ациклический нуклеозидный фосфонат аналог монофосфата аденозина. Для образования тенофовира дифосфата требуется первоначальный гидролиз диэфира тенофовира дизопроксила до тенофовира с последующим фосфорилированием клеточными ферментами. Тенофовира дифосфат ингибирует активность ОТ ВИЧ-1, конкурируя с природным субстратом деоксиаденозин 5'-трифосфатом, посредством разрыва цепи ДНК после встраивания в ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимеразы α, β млекопитающих и митохондриальной ДНК-полимеразы γ.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Доравирин демонстрировал значение ЕС₅₀12.0 ±4.4 нмоль/л против лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа при тестировании в присутствии 100% сыворотки здорового человека с использованием репортерных клеток MT4-GFP. Доравирин продемонстрировал противовирусную активность против широкой группы первичных изолятов ВИЧ-1 (А, А1, АЕ, AG, В, BF, С, D, G, Н) со значениями EC₅₀ 1.2 нмоль/л до 10.0 нмоль/л. Противовирусная активность доравирина не была антагонистической при совместном применении с ламивудином и тенофовира дизопроксилом.

Противовирусная активность ламивудина в отношении ВИЧ-1 оценивалась с использованием нескольких клеточных линий, включая моноциты и мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК), стандартными тестами на чувствительность. Значения ЕС₅₀ находились в диапазоне от 0.003 до 15 мкмоль/л (1 мкмоль/л = 0.23 мкг/мл). Медианные значения ЕС₅₀ ламивудина составили 60 нмоль/л (диапазон от 20 до 70 нмоль/л), 35 нмоль/л (диапазон от 30 до 40 нмоль/л), 30 нмоль/л (диапазон от 20 до 90 нмоль/л), 20 нмоль/л (диапазон от 3 до 40 нмоль/л), 30 нмоль/л (диапазон от 1 до 60 нМ), 30 нмоль/л (диапазон от 20 до 70 нмоль/л), 30 нмоль/л (диапазон от 3 до 70 нмоль/л) и 30 нмоль/л (диапазон от 20 до 90 нмоль/л) против ВИЧ-1 подтипов А-G и вирусов групп О (n= 3 за исключением п = 2 для подтипа В) соответственно. Рибавирин (50 мкмоль/л), используемый для лечения хронического вирусного гепатита С, снижает активность ламивудина против ВИЧ-1 в клетках МТ-4 в 3.5 раза.

Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на Т-лимфобластоидных клеточных линиях, первичных моноцитах/клетках макрофагов и лимфоцитах периферической крови. Значения EC₅₀ для тенофовира находились в диапазоне 0.04-8.5 мкмоль/л. Тенофовир проявляет противовирусную активность в клеточной культуре против ВИЧ-1 подтипов А, В. С, D, Е, F, G и О (диапазон значений EC₅₀ 0.5 до 2.2 мкмоль/л).

Мексидол является ингибитором свободнорадикальных процессов, мембранопротектором, обладающим антигипоксическим, стресс-протективным, ноотропным, противосудорожным и анксиолитическим действием. Препарат повышает резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов (шок, гипоксия и ишемия, нарушения мозгового кровообращения, интоксикация алкоголем и антипсихотическими средствами /нейролептиками/).

Механизм действия препарата Мексидол обусловлен его антиоксидантным, антигипоксантным и мембранопротекторным действием. Препарат ингибирует перекисное окисление липидов, повышает активность супероксиддисмутазы, повышает соотношение липид-белок, уменьшает вязкость мембраны, увеличивает ее текучесть. Мексидол модулирует активность мембраносвязанных ферментов (кальций-независимой фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (бензодиазепинового, ГАМК, ацетилхолинового), что усиливает их способность связывания с лигандами, способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи. Мексидол повышает содержание в головном мозге дофамина. Вызывает усиление компенсаторной активации аэробного гликолиза и снижение степени угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания АТФ и креатинфосфата, активацию энергосинтезирующих функций митохондрий, стабилизацию клеточных мембран.

Препарат улучшает метаболизм и кровоснабжение головного мозга, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Стабилизирует мембранные структуры клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов) при гемолизе. Обладает гиполипидемическим действием, уменьшает содержание общего холестерина и ЛПНП.

Антистрессорное действие проявляется в нормализации постстрессового поведения, соматовегетативных нарушений, восстановлении циклов "сон-бодрствование", нарушенных процессов обучения и памяти, снижении дистрофических и морфологических изменений в различных структурах головного мозга.

Мексидол обладает выраженным антитоксическим действием при абстинентном синдроме. Устраняет неврологические и нейротоксические проявления острой алкогольной интоксикации, восстанавливает нарушения поведения, вегетативные функции, а также способен снимать когнитивные нарушения, вызванные длительным приемом этанола и его отменой. Под влиянием Мексидола усиливается действие транквилизирующих, нейролептических, антидепрессивных, снотворных и противосудорожных средств, что позволяет снизить их дозы и уменьшить побочные эффекты.

Мексидол улучшает функциональное состояние ишемизированного миокарда. В условиях коронарной недостаточности увеличивает коллатеральное кровоснабжение ишемизированного миокарда, способствует сохранению целостности кардиомиоцитов и поддержанию их функциональной активности. Эффективно восстанавливает сократимость миокарда при обратимой сердечной дисфункции.

Доравирин

Фармакокинетика доравирина изучалась у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Фармакокинетика доравирина является сходной у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Равновесное состояние обычно достигалось ко второму дню при приеме один раз в сутки, с коэффициентом накопления от 1.2 до 1.4 для AUC_0-24, C_max и концентрация через 24 ч (С₂₄). Фармакокинетические показатели доравирина в равновесном состоянии после приема в дозе 100 мг 1 раз/сут ВИЧ-1-инфицированными пациентами на основании популяционного фармакокинетического анализа ( среднее геометрическое значение значение (%CV - геометрический коэффициент вариации): AUC_0-24 37.8 (29) мкмоль/л×ч, C_max 2.26(19) мкмоль/л, С₂₄ 930 (63) нмоль/л.

При пероральном приеме C_max в плазме крови достигаются через 2 ч после приема. Величина абсолютной биодоступности доравирина составила примерно 64% для таблетки 100 мг. На основании в/в введения микродозы V_d доравирина
составляет 60.5 л. Доравирин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 76%. На основании данных in vitro доравирин преимущественно метаболизируется посредством CYP3A.

Конечный T_1/2 доравирина составляет около 15 ч. Доравирин в основном элиминируется посредством окислительного метаболизма, опосредованного CYP3A. Выведение неизмененного препарата с желчью может внести вклад в выведение доравирина, но не ожидается, что этот путь выведения будет значительным. Выведение неизмененного доравирина с мочой незначительно.

Ламивудин

После перорального приема ламивудин быстро абсорбируется и в значительной степени распределяется. После приема многократных доз ламивудина 300 мг 1 раз/сут в течение 7 дней 60 здоровыми добровольцами C_max в равновесном состоянии составила 2.04±0.54 мкг/мл (среднее±СО), AUC в равновесном состоянии за 24 часа (AUC_24,ss) составила 8.87±1.83 мкг×час/мл. Связывание с белками плазмы является низким. Приблизительно 71% от дозы ламивудина при в/в введении, обнаруживается в виде неизмененного ламивудина в моче. Метаболизм является незначительным путем выведения. Единственными известными метаболитами ламивудина у человека являются транс-сульфоксидные метаболиты (приблизительно 5% от пероральной дозы через 12 ч). В большинстве исследований при приеме однократной дозы у ВИЧ-1- инфицированных пациентов или у здоровых добровольцев наблюдаемый средний T_1/2 при взятии образцов крови в течение 24 ч после введения варьировал от 5 до 7 ч. У ВИЧ-1-инфицированных пациентов общий клиренс составил 398.5±69.1 мл/мин (среднее±СО).

Тенофовир

После перорального приема натощак 245 мг тенофовира дизопроксила ВИЧ-1 инфицированными пациентами, C_max была достигнута через 1 ч. Значения C_max и AUC составили 0.30±0.09 мкг/мл и 2.29±0.69 мкг×ч/мл соответственно. Биодоступность тенофовира из тенофовира дизопроксила у пациентов после приема натощак составила приблизительно 25%. Менее 0.7% тенофовира связывается с белками плазмы человека in vitro в диапазоне от 0.01 до 25 мкг/мл. Приблизительно 70-80% дозы тенофовира, введенного в/в, обнаруживается в виде неизмененного вещества в моче через 72 ч после введения. Тенофовир выводится путем комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции с почечным клиренсом 243.5±33.3 мл/мин (средний±СО) у взрослых с КК более 80 мл/мин. После перорального приема конечный T_1/2 тенофовира составляет примерно от 12 до 18 ч.

Всасывание и распределение

Быстро всасывается при приеме внутрь. C_max при дозах 400-500 мг составляет 3.5-4.0 мкг/мл. Быстро распределяется в органах и тканях. Среднее время удержания препарата в организме при приеме внутрь - 4.9-5.2 ч.

Метаболизм

Метаболизируется в печени путем глюкуронконъюгирования. Идентифицировано 5 метаболитов: 3-оксипиридина фосфат - образуется в печени и при участии ЩФ распадается на фосфорную кислоту и 3-оксипиридин; 2-й метаболит - фармакологически активный, образуется в больших количествах и обнаруживается в моче на 1-2 сутки после введения; 3-й - выводится в больших количествах с мочой; 4-й и 5-й - глюкуронконъюгаты.

Выведение

T_1/2 при приеме внутрь - 2-2.6 ч. Быстро выводится с мочой в основном в виде метаболитов и в незначительном количестве - в неизмененном виде. Наиболее интенсивно выводится в течение первых 4 ч после приема препарата. Показатели выведения с мочой неизмененного препарата и метаболитов имеют индивидуальную вариабельность.

Препарат Мексидол противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте.

Было доказано, что эффективное подавление вируса под действием антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи ВИЧ-1 половым путем, однако остаточный риск не может быть исключен. Следует принимать меры предосторожности для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-1 и ВГВ сообщаюсь о тяжелом обострении гепатита В (например, декомпенсация функции печени и печеночная недостаточность), которое приводило к прекращению приема ламивудина или тенофовира дизопроксила. У пациентов, с ко-инфекцией ВИЧ-1 и ВГВ, следует тщательно мониторировать клинические и лабораторные признаки в течение как минимум нескольких месяцев после прекращения терапии данной комбинацией. При необходимости может быть целесообразным начало терапии ВГВ, особенно у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом, т.к. обострение после лечения может привести к декомпенсации функции печени и печеночной недостаточности.

У ВИЧ инфицированных пациентов с факторами риска развития дисфункции почек, состояние которых оставалось стабильным при терапии тенофовира дизопроксилом, сообщались случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз или нескольких НПВП Состояние некоторых пациентов требовало госпитализации и заместительной почечной терапии. У пациентов с риском возникновения дисфункции почек при необходимости следует рассмотреть альтернативы применению НПВП.

Постоянная или усиливающаяся боль в костях, боль в конечностях, переломы и/или боль в мышцах или слабость могут являться симптомами проксимальной почечной тубулопатии и требуют оценку функции почек у пациентов из группы риска.
Рекомендуется оценивать расчетный КК у всех пациентов до начала терапии и как требуется клинически в ходе терапии данной комбинацией. У пациентов с риском дисфункции почек, включая пациентов, у которых во время терапии адефовир дипивоксилом уже отмечались подобные явления, рекомендовано оценивать расчетный КК, сывороточный фосфор, глюкозу в моче и белок в моче до начала терапии данной комбинацией, следует оценить необходимость более частого мониторинга функции почек во время терапии данной комбинацией в соответствии с медицинским состоянием пациента. Ламивудин и тенофовира дизопроксил в основном выводятся почками.

В клинических исследованиях у ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов прием тенофовира дизопроксила сопровождался значительным снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и повышением уровня биохимических маркеров метаболизма костей, что свидетельствует о том, что он усиливает метаболизм костной ткани относительно препаратов сравнения. Сывороточная концентрация паратиреоидного гормона и концентрация 1.25-дигидроксивитамина D были также выше у пациентов, получавших тенофовира дизопроксил. В других исследованиях (проспективных и поперечных) наиболее выраженное снижение МПКТ сообщалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксил как часть схемы терапии, содержащей усиленный ингибитор протеазы. Нарушения со стороны костной ткани (иногда способствующие переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией.

Влияние ассоциированных с приемом тенофовира дизопроксила изменений МПКТ и биохимических маркеров на долгосрочное состояние здоровья костей и риск переломов в будущем неизвестно. Следует предусмотреть оценку МПКТ у ВИЧ инфицированных взрослых пациентов с патологическим переломом костей в анамнезе или другим факторами риска остеопороза или потери костной ткани. Хотя влияние приема кальция и витамина D не изучалось, данный вид поддерживающей терапии может быть полезным для всех пациентов. Если ожидаются нарушения со стороны костной ткани, следует получить соответствующую консультацию.

Сообщались случаи остеомаляции, связанной с проксимальной канальцевой тубулопатией, проявляющейся как боль в костях или конечностях и способствующей возникновению переломов, связанные с приемом тенофовира дизопроксила. Артралгия и боль или слабость в мышцах, также сообщались при проксимальной канальцевой тубулопатии. Следует проверить признаки гипофосфатемии и остеомаляции, вторичные по отношению к проксимальной канальцевой тубулопатии, у пациентов с риском нарушения функции почек, у которых во время терапии препаратами, содержащими тенофовира дизопроксил, отмечаются стойкие или усиливающиеся симптомы со стороны мышц и костей.

Синдром восстановления иммунитета был описан у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Во время начальной фазы комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с ответом со стороны иммунной системы может развиться воспалительный ответ на медленно прогрессирующие или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекция Mycobacterium avium, цитомегаловирус, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (РСР) или туберкулез), что может потребовать дополнительной оценки и лечения.

Также сообщалось, что в условиях восстановления иммунитета могут развиваться аутоиммунные нарушения (такие как, болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре), однако время их наступления переменно, и может произойти через много месяцев после начала лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данная комбинация может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует проинформировать о том, что во время лечения данной комбинацией сообщаюсь о повышенной утомляемости, головокружении и сонливости.

В отдельных случаях, особенно у предрасположенных пациентов с бронхиальной астмой при повышенной чувствительности к сульфитам, возможно развитие тяжелых реакций гиперчувствительности и бронхоспазма.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период приема препарата следует соблюдать осторожность при работе, требующей быстроты психофизических реакций (управление транспортными средствами, механизмами и т.п.).

Данная комбинация представляет собой полную схему комбинированной терапии ВИЧ-1 инфекции, поэтому не следует проводить одновременно терапию другими антиретровирусными препаратами. Любое лекарственное взаимодействие, установленное для каждого из этих активных веществ, также применимы к данной комбинации.

Доравирин преимущественно метаболизируется CYP3A, и лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют CYP3A, влияют на клиренс доравирина. Поэтому данная комбинация противопоказана при совместном применении с лекарственными препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A, т.к. ожидается значительное снижение концентрации доравирина в плазме крови, что может снизить эффективность данной комбинации.

Совместное применение с умеренным индуктором CYP3A рифабутином снижает концентрацию доравирина в плазме крови.

Совместное применение данной комбинации с другими умеренными индукторами CYP3А не изучалось, но ожидается снижение концентрации доравирина.

Совместное применение данной комбинации и лекарственных препаратов ингибиторов CYP3A может привести к повышению концентрации доравирина в плазме крови. Однако при совместном приеме доравирина с ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется.

Однако совместный прием доравирина и чувствительного субстрата CYP3A мидазолама приводит к снижению экспозиции мидазолама на 18%, что свидетельствует о том, что доравирин может являться слабым индуктором CYP3A. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном приеме доравирина и препаратов, являющихся чувствительными субстратами CYP3A, которые также могут иметь узкий терапевтический диапазон (например, такролимус и сиролимус).

Ламивудин выводится преимущественно почками путем комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции, прием данной комбинации совместно с препаратами, которые снижают функцию почек, или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может приводить к повышению сывороточной концентрации ламивудина.

Тенофовир выводится преимущественно почками путем комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции, применение данной комбинации совместно с препаратами, которые снижают функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию через ОAT1, ОАТЗ или MRP4, может приводить к повышению сывороточной концентрации тенофовира. Следует избегать применения данной комбинации одновременно или после недавнего использования нефротоксичных препаратов, включая (но не ограничиваясь) ацикловир, сидофовир, ганцикловир, валацикловир, валганцикловир, аминогликозиды (например, гентамицин) и высокие дозы НПВП или прием нескольких НПВП.

Мексидол сочетается со всеми препаратами, используемыми для лечения соматических заболеваний.

Усиливает действие бензодиазепиновых препаратов, антидепрессантов, анксиолитиков, противосудорожных средств и противопаркинсонических средств.

Уменьшает токсические эффекты этилового спирта.

Симптомы: сонливость, бессонница.

Лечение: в связи с низкой токсичностью передозировка маловероятна. Лечение, как правило, не требуется, симптомы исчезают самостоятельно в течение суток. При выраженных проявлениях проводится поддерживающее и симптоматическое лечение.