Делстриго и Меропенабол

Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых пациентов.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными возбудителями:

• бактериальный менингит;
• инфекции нижних отделов дыхательных путей (в т.ч. пневмония, включая госпитальную), инфекции, вызванные синегнойной палочкой (особенно у больных с муковисцидозом);
• абдоминальные инфекции (перитониты, пельвиоперитонит, осложненный аппендицит);
• пиелонефрит, пиелит;
• инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);
• дизентерия;
• сепсис;
• бактериальный эндокардит;
• инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза (включая эндометрит);
• подозрение на бактериальную инфекцию у взрослых с фебрильными эпизодами на фоне нейтропении (эмпирическое лечение).

Внутрь, 1 раз/сут в виде фиксированной комбинации.

Меропенабол вводят в виде в/в болюсной инъекции в течение не менее 5 мин, либо в виде в/в инфузии в течение 15-30 мин.

Дозировка и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа, тяжести инфекции и состояния пациента.

Рекомендуются следующие суточные дозы.

Взрослые

При лечении пневмоний, инфекций мочевыводящих путей, гинекологических инфекций (эндометрит и воспалительные заболевания органов малого таза), инфекций кожи и мягких тканей в/в назначают по 500 мг каждые 8 ч.

При лечении госпитальных пневмоний, перитонита, бактериальной инфекции у больных с нейтропенией (фебрильной нейтропении), а также сепсиса - в/в по 1 г каждые 8 ч.

При лечении менингита рекомендуемая доза составляет 2 г каждые 8 ч.

При хронической почечной недостаточности дозу корректируют в зависимости от КК: при КК 26-50 мл/мин назначают по 0.5-1 г 2 раза/сут; при КК 10-25 мл/мин - по 250-500 мг 2 раза/сут; при КК менее 10 мл/мин - по 500 мг 1 раз/сут.

Меропенем выводится при гемодиализе. Если требуется продолжительное лечение, рекомендуется, чтобы единица дозы (определяется в зависимости от типа и тяжести инфекции) вводилась по завершении процедуры гемодиализа, для восстановления эффективной концентрации антибиотика в плазме.

Дети

Для детей в возрасте от 3 мес до 12 лет рекомендуемая доза для в/в введения составляет 10-20 мг/кг каждые 8 ч в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента. У детей с массой тела более 50 кг следует использовать дозировки для взрослых.

При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 ч.

Максимальная доза не должна превышать 2 г каждые 8 ч.

Меропенабол не рекомендуется для применения у детей младше 3 мес.

Нет опыта применения препарата у детей с нарушением функции печени и почек.

Правила приготовления растворов

Для в/в болюсных инъекций Меропенабол следует разводить стерильной водой для инъекций (10 мл на 500 мг меропенема). Это обеспечивает концентрацию раствора 50 мг/мл.

Для в/в инфузий Меропенабол следует разводить стерильной водой для инъекций или совместимой жидкостью для инфузии и затем разбавлять также совместимой жидкостью для инфузий (50-200 мл).

Меропенабол совместим со следующими инфузионными жидкостями:

• 0.9% раствор натрия хлорида для в/в инфузий;
• 5% или 10% раствор декстрозы (глюкозы) для в/в инфузий;
• 5% раствор декстрозы (глюкозы) для в/в инфузий с 0.02% раствором натрия бикарбоната;
• 0.9% раствор натрия хлорид и 5% раствор декстрозы (глюкозы) для в/в инфузий;
• 5% раствор декстрозы (глюкозы) с 0.225% раствором натрия хлорида для в/в инфузий;
• 5% раствор декстрозы (глюкозы) с 0.15% раствором калия хлорида для в/в инфузий;
• 2.5% и 10% раствор маннитола для в/в инфузий.

Меропенабол не должен смешиваться с растворами, содержащими другие препараты.

КК<50 мл/мин; тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью); совместное применение с лекарственными препаратами, являющимися сильными индукторами системы цитохрома CYP3A (из-за значительного снижения концентрации доравирина в плазме крови), включая (но не ограничиваясь) карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифапентин, препараты зверобоя продырявленного, митотан, энзалутамид, лумакафтор; детский возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания; одновременный прием с другими антиретровирусными препаратами; повышенная чувствительность к доравирину, ламивудину, тенофовиру.

С осторожностью

Следует с осторожностью применять одновременно со следующими лекарственными препаратами: рифабутин, дабрафениб, лесинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил, такролимус и сиролимус.

• детский возраст до 3 мес;
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с аллергическими реакциями на пенициллины и цефалоспорины в анамнезе; при указаниях в анамнезе на заболевания толстой кишки, в т.ч. НЯК; пациентам с почечной и печеночной недостаточностью.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко - истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны обмена веществ: нечасто - гипофосфатемия, гипокалиемия; редко - гипомагниемия, лактацидоз.

Нарушения психики: часто - необычные сновидения, бессонница; нечасто - кошмары, депрессия, тревожность, раздражительность, спутанное сознание, мысли о суициде; редко - агрессия, галлюцинации, расстройство адаптации, изменение настроения, сомнамбулизм.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, сонливость; нечасто - нарушение внимания, нарушение памяти, парестезия, гипертонус, плохое качество сна; очень редко - периферическая невропатия (или парестезия).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, назальные симптомы; редко - диспноэ, тонзиллярная гипертрофия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, боль в животе, рвота, метеоризм; нечасто - запор, неприятные ощущения в животе, вздутие живота, диспепсия, кашицеобразный стул, нарушение перистальтики ЖКТ; редко - болезненный позыв на дефекацию, жировой гепатоз, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, сыпь; нечасто - зуд; редко - аллергический дерматит, розацеа, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - нарушения со стороны мышечной ткани; нечасто - миалгия, артралгия, рабдомиолиз, мышечная слабость; редко - скелетно-мышечная боль, остеомаляция (проявляющаяся как боль в костях и редко способствующая переломам костей), миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина, проксимальная ренальная тубулопатия (включая синдром Фанкони); редко - острое повреждение почек, нарушение функции почек, камни в почках, почечно-каменная болезнь, острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый некроз канальцев, нефрит (включая острый интерстициальный), нефрогенный несахарный диабет.

Общие расстройства: часто - повышенная утомляемость, лихорадка; нечасто - астения, недомогание; редко - боль в груди, озноб, боль, жажда.

Со стороны лабораторных показателей: часто - активности АЛТ; нечасто - повышение активности АСТ, липазы, амилазы, снижение концентрации гемоглобина; редко - повышение активности КФК в крови.

Со стороны пищеварительной системы: боли в эпигастральной области, тошнота, рвота, диарея, холестатический гепатит, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, ЛДГ; редко – кандидоз полости рта, псевдомембранозный энтероколит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахи- или брадикардия, снижение или повышение АД, обморочные состояния.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, отеки, нарушение функции почек (гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины в плазме), гематурия.

Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии, бессонница, повышенная возбудимость, тревожность, депрессия, нарушение сознания, галлюцинации, эпилептиформные припадки, судороги.

Со стороны лабораторных показателей: эозинофилия, нейтропения, лейкопения, анемия; редко - агранулоцитоз, обратимая тромбоцитопения, снижение частичного тромбопластинового времени.

Аллергические реакции: зуд кожи, кожная сыпь, крапивница, многоформная экссудативная эритема, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Местные реакции: воспаление, тромбофлебит, болезненность в месте введения.

Прочие: положительная прямая или непрямая пробы Кумбса, диспноэ, вагинальный кандидоз.

Комбинированное противовирусное средство для лечения ВИЧ.

Доравирин представляет собой пиридиноновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1 и ингибирует репликацию ВИЧ-1 за счет неконкурентного ингибирования обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1. Доравирин не ингибирует клеточные ДНК-полимеразы человека а, р и митохондриальну ю ДНК-полимеразу у.

Ламивудин представляет собой нуклеозидный аналог. Внутри клеток ламивудин фосфорилируется до активного метаболита 5'-трифосфата (ламивудин трифосфат/ЗТС-ТФ). Основным механизмом действия ЗТС-ТФ является ингибирование ОТ посредством разрыва цепи ДНК после встраивания нуклеотидного аналога.

Тенофовир в форме дизопроксила фумарата представляет собой ациклический нуклеозидный фосфонат аналог монофосфата аденозина. Для образования тенофовира дифосфата требуется первоначальный гидролиз диэфира тенофовира дизопроксила до тенофовира с последующим фосфорилированием клеточными ферментами. Тенофовира дифосфат ингибирует активность ОТ ВИЧ-1, конкурируя с природным субстратом деоксиаденозин 5'-трифосфатом, посредством разрыва цепи ДНК после встраивания в ДНК. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимеразы α, β млекопитающих и митохондриальной ДНК-полимеразы γ.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Доравирин демонстрировал значение ЕС₅₀12.0 ±4.4 нмоль/л против лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа при тестировании в присутствии 100% сыворотки здорового человека с использованием репортерных клеток MT4-GFP. Доравирин продемонстрировал противовирусную активность против широкой группы первичных изолятов ВИЧ-1 (А, А1, АЕ, AG, В, BF, С, D, G, Н) со значениями EC₅₀ 1.2 нмоль/л до 10.0 нмоль/л. Противовирусная активность доравирина не была антагонистической при совместном применении с ламивудином и тенофовира дизопроксилом.

Противовирусная активность ламивудина в отношении ВИЧ-1 оценивалась с использованием нескольких клеточных линий, включая моноциты и мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК), стандартными тестами на чувствительность. Значения ЕС₅₀ находились в диапазоне от 0.003 до 15 мкмоль/л (1 мкмоль/л = 0.23 мкг/мл). Медианные значения ЕС₅₀ ламивудина составили 60 нмоль/л (диапазон от 20 до 70 нмоль/л), 35 нмоль/л (диапазон от 30 до 40 нмоль/л), 30 нмоль/л (диапазон от 20 до 90 нмоль/л), 20 нмоль/л (диапазон от 3 до 40 нмоль/л), 30 нмоль/л (диапазон от 1 до 60 нМ), 30 нмоль/л (диапазон от 20 до 70 нмоль/л), 30 нмоль/л (диапазон от 3 до 70 нмоль/л) и 30 нмоль/л (диапазон от 20 до 90 нмоль/л) против ВИЧ-1 подтипов А-G и вирусов групп О (n= 3 за исключением п = 2 для подтипа В) соответственно. Рибавирин (50 мкмоль/л), используемый для лечения хронического вирусного гепатита С, снижает активность ламивудина против ВИЧ-1 в клетках МТ-4 в 3.5 раза.

Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на Т-лимфобластоидных клеточных линиях, первичных моноцитах/клетках макрофагов и лимфоцитах периферической крови. Значения EC₅₀ для тенофовира находились в диапазоне 0.04-8.5 мкмоль/л. Тенофовир проявляет противовирусную активность в клеточной культуре против ВИЧ-1 подтипов А, В. С, D, Е, F, G и О (диапазон значений EC₅₀ 0.5 до 2.2 мкмоль/л).

Антибиотик группы карбапенемов для парентерального применения. Взаимодействует с рецепторами - специфическими пенициллинсвязывающими белками на поверхности цитоплазматической мембраны, подавляет транспептидазу, тормозит синтез пептидогликанов клеточной стенки (вследствие структурного сходства), что в итоге вызывает ее повреждение и гибель бактерий. Устойчив к почечной дегидропептидазе-1, действует бактерицидно, легко проникает через клеточную стенку бактерий, устойчив к действию большинства β-лактамаз, обладает высоким аффинитетом к пенициллинсвязывающим белкам.

Среди известных бета-лактамных антибиотиков обладает наиболее высокой активностью в отношении большинства аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Активен в отношении грамположительных аэробов: Bacillus spp., Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus liquifaciens, Enterococcus avium, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus (в т.ч. штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus spp. (коагулаза-негативные штаммы), в т.ч. Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus capitis, Streptococcus pneumoniae (в т.ч. пенициллин-устойчивые штаммы), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus equi, Streptococcus bovis, Streptococcus mitis, Streptococcus viridans, Streptococcus salivarius, Streptococcus morbillorum, Streptococcus spp. (группы G и F), Rhodococcus equi; грамотрицательных аэробов: Achromobacter xylosoxidans, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila, Aeromonas sorbria, Aeromonas caviae, Alcaligenes faecalis, Bordetella bronchiseptica, Brucella melitensis, Campylobacter coli, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter amalonaticus, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae(включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы, и ампициллин-устойчивые штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы, устойчивые к пенициллинам и спектиномицину), Hafnia alvei, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella ozaenae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia alcalifaciens, Pasteurella multocida, Pseudomonas shigelloides, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas alcaligenes, Burkholderia cepacia, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas stutzeri, Stenotrophomonas spp., Salmonella spp. (в т.ч. Salmonella typhi), Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens, Serratia liquifaciens), Shigella sonnei, Shigella flexneri, Shigella dysenteriae, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica; анаэробных бактерий: Actinomyces israelii, Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides variabilis, Bacteroides pneumosintes, Bacteroides coagulans, Bacteroides uniformis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron), Prevotella spp. (в т.ч. Prevotella melaninogenica, Prevotella buccae, Prevotella denticola, Prevotella levii), Porphyromonas spp. (в т.ч. Porphyromonas asaccharolyticus), Bifidobacterium spp., Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Clostridium sporogenes, Clostridium cadaveris, Clostridium sordellii, Clostridium butyricum, Clostridium clostridiiformis, Clostridium tetani, Eubacter lentum, Eubacter aerofaciens, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Mobiluncus curtisii, Mobiluncus mulieris, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus saccharolyticus, Peptococcus magnus, Peptococcus prevotii, Propionibacterium acne, Propionibacterium avidium, Propionibacterium granulosum.

Доравирин

Фармакокинетика доравирина изучалась у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Фармакокинетика доравирина является сходной у здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Равновесное состояние обычно достигалось ко второму дню при приеме один раз в сутки, с коэффициентом накопления от 1.2 до 1.4 для AUC_0-24, C_max и концентрация через 24 ч (С₂₄). Фармакокинетические показатели доравирина в равновесном состоянии после приема в дозе 100 мг 1 раз/сут ВИЧ-1-инфицированными пациентами на основании популяционного фармакокинетического анализа ( среднее геометрическое значение значение (%CV - геометрический коэффициент вариации): AUC_0-24 37.8 (29) мкмоль/л×ч, C_max 2.26(19) мкмоль/л, С₂₄ 930 (63) нмоль/л.

При пероральном приеме C_max в плазме крови достигаются через 2 ч после приема. Величина абсолютной биодоступности доравирина составила примерно 64% для таблетки 100 мг. На основании в/в введения микродозы V_d доравирина
составляет 60.5 л. Доравирин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 76%. На основании данных in vitro доравирин преимущественно метаболизируется посредством CYP3A.

Конечный T_1/2 доравирина составляет около 15 ч. Доравирин в основном элиминируется посредством окислительного метаболизма, опосредованного CYP3A. Выведение неизмененного препарата с желчью может внести вклад в выведение доравирина, но не ожидается, что этот путь выведения будет значительным. Выведение неизмененного доравирина с мочой незначительно.

Ламивудин

После перорального приема ламивудин быстро абсорбируется и в значительной степени распределяется. После приема многократных доз ламивудина 300 мг 1 раз/сут в течение 7 дней 60 здоровыми добровольцами C_max в равновесном состоянии составила 2.04±0.54 мкг/мл (среднее±СО), AUC в равновесном состоянии за 24 часа (AUC_24,ss) составила 8.87±1.83 мкг×час/мл. Связывание с белками плазмы является низким. Приблизительно 71% от дозы ламивудина при в/в введении, обнаруживается в виде неизмененного ламивудина в моче. Метаболизм является незначительным путем выведения. Единственными известными метаболитами ламивудина у человека являются транс-сульфоксидные метаболиты (приблизительно 5% от пероральной дозы через 12 ч). В большинстве исследований при приеме однократной дозы у ВИЧ-1- инфицированных пациентов или у здоровых добровольцев наблюдаемый средний T_1/2 при взятии образцов крови в течение 24 ч после введения варьировал от 5 до 7 ч. У ВИЧ-1-инфицированных пациентов общий клиренс составил 398.5±69.1 мл/мин (среднее±СО).

Тенофовир

После перорального приема натощак 245 мг тенофовира дизопроксила ВИЧ-1 инфицированными пациентами, C_max была достигнута через 1 ч. Значения C_max и AUC составили 0.30±0.09 мкг/мл и 2.29±0.69 мкг×ч/мл соответственно. Биодоступность тенофовира из тенофовира дизопроксила у пациентов после приема натощак составила приблизительно 25%. Менее 0.7% тенофовира связывается с белками плазмы человека in vitro в диапазоне от 0.01 до 25 мкг/мл. Приблизительно 70-80% дозы тенофовира, введенного в/в, обнаруживается в виде неизмененного вещества в моче через 72 ч после введения. Тенофовир выводится путем комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции с почечным клиренсом 243.5±33.3 мл/мин (средний±СО) у взрослых с КК более 80 мл/мин. После перорального приема конечный T_1/2 тенофовира составляет примерно от 12 до 18 ч.

Распределение

При в/в введении препарата в дозе 250 мг С_max достигается в течение 30 мин и составляет 11 мкг/мл, в дозе 500 мг С_max составляет 23 мкг/мл, в дозе 1 г - 49 мкг/мл (абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы для С_max и AUC нет). При увеличении дозы с 250 мг до 2 г клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин.

При в/в болюсном введении препарата в дозе 500 мг С_max достигается в течение 5 мин и составляет 52 мкг/мл, в дозе 1 г - 112 мкг/мл.

Связывание с белками плазмы – 2%. Хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в т.ч. в спинномозговую жидкость больных бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий (бактерицидные концентрации создаются через 0.5-1.5 ч после начала инфузии). В незначительных количествах проникает в грудное молоко. Не кумулирует.

Метаболизм

Подвергается незначительному метаболизму в печени с образованием единственного неактивного метаболита.

Выведение

Т_1/2 - 1 ч, у детей до 2 лет - 1.5-2.3 ч. В диапазоне доз 10-40 мг/кг у взрослых и детей наблюдается линейная зависимость фармакокинетических параметров. Выводится почками – 70% в неизмененном виде в течение 12 ч. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, поддерживается в течение 5 ч после введения препарата в дозе 500 мг. Выводится при гемодиализе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных с почечной недостаточностью клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина.

У пожилых пациентов снижение клиренса меропенема коррелирует с возрастным снижением клиренса креатинина. Т_1/2 - 1.5 ч.

Безопасность применения препарата при беременности не определена.

На время лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказан пациентам в возрасте до 3 мес.

Для детей в возрасте от 3 мес до 12 лет рекомендуемая доза для в/в введения составляет 10-20 мг/кг каждые 8 ч в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента. У детей с массой тела более 50 кг следует использовать дозировки для взрослых.

При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 ч.

Максимальная доза не должна превышать 2 г каждые 8 ч.

Нет опыта применения препарата у детей с нарушением функции печени и почек.

Было доказано, что эффективное подавление вируса под действием антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи ВИЧ-1 половым путем, однако остаточный риск не может быть исключен. Следует принимать меры предосторожности для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-1 и ВГВ сообщаюсь о тяжелом обострении гепатита В (например, декомпенсация функции печени и печеночная недостаточность), которое приводило к прекращению приема ламивудина или тенофовира дизопроксила. У пациентов, с ко-инфекцией ВИЧ-1 и ВГВ, следует тщательно мониторировать клинические и лабораторные признаки в течение как минимум нескольких месяцев после прекращения терапии данной комбинацией. При необходимости может быть целесообразным начало терапии ВГВ, особенно у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом, т.к. обострение после лечения может привести к декомпенсации функции печени и печеночной недостаточности.

У ВИЧ инфицированных пациентов с факторами риска развития дисфункции почек, состояние которых оставалось стабильным при терапии тенофовира дизопроксилом, сообщались случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз или нескольких НПВП Состояние некоторых пациентов требовало госпитализации и заместительной почечной терапии. У пациентов с риском возникновения дисфункции почек при необходимости следует рассмотреть альтернативы применению НПВП.

Постоянная или усиливающаяся боль в костях, боль в конечностях, переломы и/или боль в мышцах или слабость могут являться симптомами проксимальной почечной тубулопатии и требуют оценку функции почек у пациентов из группы риска.
Рекомендуется оценивать расчетный КК у всех пациентов до начала терапии и как требуется клинически в ходе терапии данной комбинацией. У пациентов с риском дисфункции почек, включая пациентов, у которых во время терапии адефовир дипивоксилом уже отмечались подобные явления, рекомендовано оценивать расчетный КК, сывороточный фосфор, глюкозу в моче и белок в моче до начала терапии данной комбинацией, следует оценить необходимость более частого мониторинга функции почек во время терапии данной комбинацией в соответствии с медицинским состоянием пациента. Ламивудин и тенофовира дизопроксил в основном выводятся почками.

В клинических исследованиях у ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов прием тенофовира дизопроксила сопровождался значительным снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и повышением уровня биохимических маркеров метаболизма костей, что свидетельствует о том, что он усиливает метаболизм костной ткани относительно препаратов сравнения. Сывороточная концентрация паратиреоидного гормона и концентрация 1.25-дигидроксивитамина D были также выше у пациентов, получавших тенофовира дизопроксил. В других исследованиях (проспективных и поперечных) наиболее выраженное снижение МПКТ сообщалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксил как часть схемы терапии, содержащей усиленный ингибитор протеазы. Нарушения со стороны костной ткани (иногда способствующие переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией.

Влияние ассоциированных с приемом тенофовира дизопроксила изменений МПКТ и биохимических маркеров на долгосрочное состояние здоровья костей и риск переломов в будущем неизвестно. Следует предусмотреть оценку МПКТ у ВИЧ инфицированных взрослых пациентов с патологическим переломом костей в анамнезе или другим факторами риска остеопороза или потери костной ткани. Хотя влияние приема кальция и витамина D не изучалось, данный вид поддерживающей терапии может быть полезным для всех пациентов. Если ожидаются нарушения со стороны костной ткани, следует получить соответствующую консультацию.

Сообщались случаи остеомаляции, связанной с проксимальной канальцевой тубулопатией, проявляющейся как боль в костях или конечностях и способствующей возникновению переломов, связанные с приемом тенофовира дизопроксила. Артралгия и боль или слабость в мышцах, также сообщались при проксимальной канальцевой тубулопатии. Следует проверить признаки гипофосфатемии и остеомаляции, вторичные по отношению к проксимальной канальцевой тубулопатии, у пациентов с риском нарушения функции почек, у которых во время терапии препаратами, содержащими тенофовира дизопроксил, отмечаются стойкие или усиливающиеся симптомы со стороны мышц и костей.

Синдром восстановления иммунитета был описан у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Во время начальной фазы комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с ответом со стороны иммунной системы может развиться воспалительный ответ на медленно прогрессирующие или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекция Mycobacterium avium, цитомегаловирус, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (РСР) или туберкулез), что может потребовать дополнительной оценки и лечения.

Также сообщалось, что в условиях восстановления иммунитета могут развиваться аутоиммунные нарушения (такие как, болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре), однако время их наступления переменно, и может произойти через много месяцев после начала лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данная комбинация может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует проинформировать о том, что во время лечения данной комбинацией сообщаюсь о повышенной утомляемости, головокружении и сонливости.

Пациенты, имеющие в анамнезе указания на повышенную чувствительность к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут проявлять гиперчувствительность к меропенему.

Лечение больных с заболеваниями печени должно проводиться под тщательным контролем активности печеночных трансаминаз и концентрации билирубина.

В процессе лечения возможно развитие устойчивости возбудителей, в связи с чем длительное лечение проводят под постоянным контролем распространения резистентных штаммов.

У лиц с заболеваниями ЖКТ, особенно с колитами, необходимо учитывать возможность развития антибиотик-ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита (токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является одной из основных причин колитов, связанных с антибиотиками), первым симптомом которого может является развитие диареи на фоне лечения.

При монотерапии известной или подозреваемой инфекции нижних отделов дыхательных путей тяжелого течения, вызванной Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярное определение чувствительности возбудителя.

Данная комбинация представляет собой полную схему комбинированной терапии ВИЧ-1 инфекции, поэтому не следует проводить одновременно терапию другими антиретровирусными препаратами. Любое лекарственное взаимодействие, установленное для каждого из этих активных веществ, также применимы к данной комбинации.

Доравирин преимущественно метаболизируется CYP3A, и лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют CYP3A, влияют на клиренс доравирина. Поэтому данная комбинация противопоказана при совместном применении с лекарственными препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A, т.к. ожидается значительное снижение концентрации доравирина в плазме крови, что может снизить эффективность данной комбинации.

Совместное применение с умеренным индуктором CYP3A рифабутином снижает концентрацию доравирина в плазме крови.

Совместное применение данной комбинации с другими умеренными индукторами CYP3А не изучалось, но ожидается снижение концентрации доравирина.

Совместное применение данной комбинации и лекарственных препаратов ингибиторов CYP3A может привести к повышению концентрации доравирина в плазме крови. Однако при совместном приеме доравирина с ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется.

Однако совместный прием доравирина и чувствительного субстрата CYP3A мидазолама приводит к снижению экспозиции мидазолама на 18%, что свидетельствует о том, что доравирин может являться слабым индуктором CYP3A. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном приеме доравирина и препаратов, являющихся чувствительными субстратами CYP3A, которые также могут иметь узкий терапевтический диапазон (например, такролимус и сиролимус).

Ламивудин выводится преимущественно почками путем комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции, прием данной комбинации совместно с препаратами, которые снижают функцию почек, или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может приводить к повышению сывороточной концентрации ламивудина.

Тенофовир выводится преимущественно почками путем комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции, применение данной комбинации совместно с препаратами, которые снижают функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию через ОAT1, ОАТЗ или MRP4, может приводить к повышению сывороточной концентрации тенофовира. Следует избегать применения данной комбинации одновременно или после недавнего использования нефротоксичных препаратов, включая (но не ограничиваясь) ацикловир, сидофовир, ганцикловир, валацикловир, валганцикловир, аминогликозиды (например, гентамицин) и высокие дозы НПВП или прием нескольких НПВП.

Ганцикловир повышает риск развития генерализованных судорог.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение и увеличивают концентрацию меропенема в плазме.

Не совместим с гепарином.

Случайная передозировка возможна во время лечения, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек. Лечение в случае передозировки должно быть симптоматическим. Быстрое выведение препарата достигается при гемодиализе.