Делуна и Нимбекс

• для поддержания миоплегии и проведения интубации трахеи и ИВЛ во время хирургических операций;
• для проведения ИВЛ в отделениях интенсивной терапии.

Препарат принимают внутрь по специальной схеме 1 раз/сут.

У взрослых при интубации трахеи рекомендуемая доза Нимбекса для болюсного введения составляет 150 мкг/кг, которая быстро вводится в течение 5-10 сек и обеспечивает оптимальные условия для интубации трахеи через 120 сек после инъекции.

При введении препарата в более высоких дозах нервно-мышечная блокада наступает быстрее. В таблице приведены средние фармакодинамические показатели Нимбекса при введении в дозах от 100 до 400 мкг/кг здоровым взрослым добровольцам во время анестезии опиоидами (тиопентал натрия/фентанил/мидазолам) или пропофолом.

Т1^а - одиночное сокращение, а также первый компонент реакции мышцы, приводящей большой палец руки, на супрамаксимальную электрическую стимуляцию локтевого нерва.

Энфлуран или изофлуран могут удлинять продолжительность блокады, вызванной первоначальной дозой Нимбекса, на 15%.

Продолжительность нервно-мышечной блокады может быть увеличена с помощью поддерживающих доз Нимбекса. Во время анестезии опиоидами или пропофолом Нимбекс в дозе 30 мкг/кг удлиняет нервно-мышечную блокаду приблизительно на 20 мин. Однако последующее введение поддерживающих доз не приводит к ее прогрессирующему удлинению.

После того, как спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости началось, его скорость не зависит от введенной дозы Нимбекса. Во время анестезии опиоидами или галотаном среднее время восстановления проводимости с 25% до 75% и с 5% до 95% составляет приблизительно 13 мин и 30 мин соответственно.

Вызванная Нимбексом нервно-мышечная блокада легко устраняется под действием антихолинэстеразных средств в стандартных дозах. Среднее время восстановления проводимости с 25% до 75% и ее полного восстановления (коэффициент T₄:T₁≥0.7) после введения антихолинэстеразного препарата в среднем при 13% T₁ восстановления проводимости составляет приблизительно 2 мин и 5 мин соответственно.

У детей в возрасте от 1 мес до 12 лет при интубации трахеи начальная доза составляет 150 мкг/кг, препарат вводят быстро в/в в течение 5-10 сек, что создает оптимальные условия для интубации трахеи в течение 120 сек после инъекции. Для обеспечения нервно-мышечной блокады меньшей продолжительности рекомендуется начальная доза Нимбекса 100 мкг/кг; в этом случае оптимальные условия для интубации трахеи создаются на 120-150 сек после введения препарата. При применении Нимбекса у детей в возрасте от 1 мес до 12 лет продолжительность нервно-мышечной блокады уменьшается, а ее спонтанное восстановление происходит быстрее по сравнению со взрослыми при одинаковой анестезии. Выявляются незначительные отличия фармакодинамических показателей Нимбекса у детей в возрасте 1-11 мес от таковых у детей в возрасте 1-12 лет.

Фармакодинамические показатели Нимбекса для детей в возрасте 1-11 мес.

Фармакодинамические показатели Нимбекса для детей в возрасте 1-12 лет.

Галотан может увеличивать продолжительность нервно-мышечной блокады, вызванной Нимбексом, максимально на 20%. Информации об использовании Нимбекса у детей во время анестезии изофлураном или энфлураном нет, однако можно ожидать, что данные ингаляционные анестетики также способны увеличить продолжительность нервно-мышечной блокады, вызванной Нимбексом, максимально на 20%.

Продолжительность нервно-мышечной блокады может быть увеличена с помощью введения Нимбекса в поддерживающих дозах. При анестезии галотаном введение Нимбекса в дозе 20 мкг/кг увеличивает продолжительность нервно-мышечной блокады приблизительно на 9 мин. Последующее введение поддерживающих доз не приводит к ее прогрессирующему удлинению.

После того, как спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости началось, его скорость не зависит от введенной дозы Нимбекса. Во время анестезии опиоидами или галотаном среднее время восстановления проводимости с 25% до 75% и с 5% до 95% составляет приблизительно 11 мин и 28 мин соответственно.

Вызванная Нимбексом нервно-мышечная блокада легко устраняется под действием антихолинэстеразных средств в стандартных дозах. Среднее время восстановления проводимости с 25% до 75% и ее полного восстановления (коэффициент T₄:T₁≥0.7) после введения антихолинэстеразного препарата в среднем при 13% T₁ восстановления проводимости составляет приблизительно 2 мин и 5 мин соответственно.

Взрослым и детям в возрасте от 1 мес до 12 лет для поддержания нервно-мышечной блокады Нимбекс можно вводить путем инфузии. Для стабилизации T₁-блокады проводимости на уровне 89-99% после появления признаков ее спонтанного восстановления рекомендуется начальная скорость инфузии 3 мкг/кг/мин (180 мкг/кг/ч). После стабилизации нервно-мышечной блокады для ее поддержания на этом уровне у большинства пациентов достаточна скорость инфузии в пределах 1-2 мкг/кг/мин (0.06-0.12 мг/кг/ч). Во время анестезии изофлураном или энфлураном может потребоваться снижение скорости инфузии Нимбекса на 40%. Скорость инфузии зависит от концентрации цисатракурия безилата в инфузионном растворе, от требуемой глубины нервно-мышечной блокады и массы тела пациента. В таблице приведены рекомендации по скорости инфузионного введения неразведенного раствора Нимбекса для инъекций.

Непрерывная инфузия Нимбекса с постоянной скоростью не сопровождается прогрессирующим усилением или ослаблением нервно-мышечной блокады. После прекращения инфузии Нимбекса спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости происходит со скоростью, сопоставимой с таковой после однократного болюсного введения препарата.

Несмотря на то, что введение Нимбекса в виде инфузии специально не изучалось у детей в возрасте до 2 лет, по аналогии с дозами для болюсного введения можно предположить, что скорость инфузии в этой возрастной группе должна быть такой же, как и у детей более старшего возраста.

Нет данных по применению Нимбекса у детей в возрасте до 1 мес, поэтому дать рекомендации по дозированию препарата в данной возрастной группе нельзя.

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Фармакодинамика Нимбекса у них сходна с таковой у пациентов молодого возраста, однако действие Нимбекса (как и других миорелаксантов) может начаться несколько позже.

Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Фармакодинамика Нимбекса у них сходна с таковой у пациентов с нормальной функцией почек, однако действие Нимбекса может начаться несколько позже.

Коррекция дозы у пациентов с терминальной стадией печеночной недостаточности не требуется. Фармакодинамика Нимбекса у них сходна с таковой у пациентов с нормальной функцией печени, однако действие Нимбекса может начаться несколько раньше.

Нимбекс успешно используется в качестве миорелаксанта при операциях на сердце. Быстрое введение Нимбекса (в течение 5-10 сек) в виде болюса в любой изучавшейся дозе (до 400 мкг/кг включительно) пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями не сопровождается клинически значимыми реакциями со стороны сердечно-сосудистой системы.

Взрослым пациентам, находящимся в ОИТ, Нимбекс можно вводить в/в струйно и/или капельно.

Для взрослых пациентов рекомендуемая начальная скорость инфузии Нимбекса составляет 3 мкг/кг/мин (180 мкг/кг/ч). Требуемая доза варьирует в широких пределах у разных пациентов и может со временем возрастать или снижаться. При клинических исследованиях средняя скорость инфузии составляла 3 мкг/кг/мин (от 0.5 до 10.2 мкг/кг/мин /от 30 до 600 мкг/кг/ч/).

Среднее время до полного спонтанного восстановления проводимости после длительной (до 6 дней) инфузии Нимбекса у пациентов в ОИТ составляет приблизительно 50 мин.

Восстановление проводимости после инфузии Нимбекса у пациентов в ОИТ не зависит от длительности инфузии.

Нет данных по применению Нимбекса во время операций на сердце в условиях гипотермии (от 25° до 28°C). Необходимая для поддержания адекватной миорелаксации в этих условиях скорость инфузии Нимбекса может быть значительно ниже (как и при использовании других миорелаксантов).

Правила приготовления, применения и хранения раствора

Разведенный раствор Нимбекса для инъекций стабилен в течение 24 ч при температуре 5°-25°C в концентрациях от 1 до 2 мг/мл в следующих жидкостях для в/в введения (в контейнерах из поливинилхлорида или полипропилена): 0.9% раствор натрия хлорида для в/в инфузии; 5% раствор декстрозы для в/в инфузии.

Поскольку препарат не содержит противомикробных консервантов, его разведение следует проводить непосредственно перед применением. Приготовленный раствор необходимо сразу ввести, а его остатки следует вылить.

Нимбекс химически нестабилен при разведении в растворе Рингера. При введении других препаратов через ту же иглу или канюлю, через которые вводился Нимбекс, иглу и канюлю рекомендуется промывать достаточным количеством совместимого раствора для в/в введения (например, физиологическим раствором) после введения каждого препарата. Нимбекс стабилен только в кислых растворах, поэтому его не следует смешивать в одном шприце или вводить одновременно через одну иглу с щелочными растворами (например, с тиопенталом натрия).

Если для инъекции Нимбекса используется периферическая вена мелкого калибра, ее следует промыть после введения препарата совместимым раствором для в/в введения (например, физиологическим раствором).

Венозный или артериальный тромбоз/тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, легочная эмболия, инфаркт миокарда, инсульт); предвестники тромбоза (в т.ч. транзиторная ишемическая атака, стенокардия); выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт); мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в анамнезе; сахарный диабет с диабетической ангиопатией; наличие множественных факторов или высокая степень выраженности одного из факторов риска развития венозного или артериального тромбоза, тромбоэмболии; неконтролируемая артериальная гипертензия (АД 160/100 мм рт.ст. и выше); панкреатит (в т.ч. в анамнезе), сопровождающийся выраженной гипертриглицеридемией; тяжелая дислипопротеинемия; печеночная недостаточность, острые или тяжелые заболевания печени (до нормализации показателей функции печени), в т.ч. в анамнезе; опухоли печени (доброкачественные и злокачественные), в т.ч. в анамнезе; гормонозависимые злокачественные новообразования половых органов или молочной железы (в т.ч. подозреваемые); вагинальное кровотечение неясной этиологии; беременность (в т.ч. предполагаемая); период лактации (грудного вскармливания); курение в возрасте старше 35 лет (более 15 сигарет/сут); дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы; девочки-подростки в возрасте до 18 лет (данные об эффективности и безопасности применения препарата отсутствуют); повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Если при применении препарата (как и других КПК) возникает любое из перечисленных выше заболеваний (состояний), следует немедленно прекратить прием препарата.

С осторожностью

Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу применения препарата в каждом индивидуальном случае: возраст старше 35 лет; курение; наличие тромбоэмболических заболеваний в семейном анамнезе (венозный или артериальный тромбоз/тромбоэмболия у братьев, сестер или у родителей в относительно раннем возрасте); ожирение (ИМТ >25 кг/м² и <30 кг/м²); дислипопротеинемия; артериальная гипертензия; мигрень без очаговой неврологической симптоматики; неосложненные клапанные пороки сердца; варикозное расширение вен, поверхностный тромбофлебит; послеродовый период; сахарный диабет; СКВ; гемолитико-уремический синдром; хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит); серповидно-клеточная анемия; гипертриглицеридемия (в т.ч. в семейном анамнезе); наличие в анамнезе заболеваний, впервые возникших или усугубившихся во время предшествующей беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов; наследственный ангионевротический отек; хлоазма; заболевания печени легкой и средней степени тяжести в анамнезе при нормальных показателях функциональных проб печени.

• повышенная чувствительность к цисатракурия безилату, атракурия безилату, бензолсульфоновой кислоте.

С осторожностью применяют при нарушении кислотно-щелочного равновесия и электролитного баланса, карциноматозе, нервно-мышечных заболеваниях (в т.ч. миастения и миастенический синдром) или других состояниях, которые могут привести к продолжительной нервно-мышечной блокаде; ожогах; гемипарезе или парапарезе.

Связанные с приемом препарата побочные эффекты, которые отмечались при приеме комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол или других комбинированных контрацептивных препаратов, приведены ниже.

Частота возникновения побочных эффектов определялась следующим образом: часто (≥1/100), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (<1/1000).

Аллергические реакции: нечасто - крапивница; редко - реакции гиперчувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - венозная и артериальная тромбоэмболия.

Нарушения психики: часто - депрессия, смена настроения; нечасто - снижение либидо; редко - повышение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - мигрень.

Со стороны органа зрения: редко - непереносимость контактных линз.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боль в животе; нечасто - рвота, диарея.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - кожная сыпь; редко - узловатая эритема, многоформная эритема.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - боль в груди, болезненность молочных желез; нечасто - увеличение молочных желез; редко - выделения из влагалища, выделения из молочных желез.

Прочие: часто - увеличение массы тела; нечасто - задержка жидкости; редко - снижение массы тела.

Ниже перечислены побочные эффекты, которые отмечались у женщин при приеме комбинированных контрацептивных препаратов для приема внутрь.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: венозный или артериальный тромбоз или тромбоэмболия (в т.ч. инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен. тромбоэмболия легочной артерии, тромбоэмболия печеночных, брыжеечных, почечных артерий и вен, артерий сетчатки); повышение АД.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): доброкачественные и злокачественные опухоли печени, гормонозависимые опухоли молочной железы.

Со стороны кожных покровов: хлоазма (особенно в случае наличия хлоазмы в анамнезе при беременности).

Со стороны пищеварительной системы: болезнь Крона, язвенный колит.

Со стороны репродуктивной системы: ациклические кровянистые выделения (чаще в первые месяцы приема).

Прочие: возникновение или обострение желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, холелитиаз, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, малая хорея, герпес беременных, потеря слуха, обусловленная отосклерозом, аллергические реакции.

Частота побочных реакций, возможно связанных с введением Нимбекса, составляет менее 0.5%.

Аллергические реакции: покраснение кожи, сыпь, брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм; очень редко - тяжелые анафилактические реакции у пациентов, получавших Нимбекс в сочетании с одним или несколькими анестетиками.

Прочие: имеются отдельные сообщения о развитии мышечной слабости и/или миопатии после длительного применения миорелаксантов у тяжело больных пациентов в ОИТ. Большинство таких пациентов получали кортикостероиды. Подобные явления редко наблюдаются при применении Нимбекса; у большинства из них не установлена взаимосвязь с использованием цисатракурия бесилата.

Комбинированный контрацептивный препарат, содержащий эстроген и гестаген.

Контрацептивный эффект препарата, как и других комбинированных пероральных контрацептивов, основан, прежде всего, на способности подавлять овуляцию и повышать секрецию цервикальной слизи.

Дезогестрел подавляет синтез гонадотропных гормонов, в большей степени ЛГ, таким образом, предотвращает созревание фолликула (блокирует овуляцию).

Этинилэстрадиол - синтетический аналог фолликулярного гормона эстрадиола, вместе с гормоном желтого тела регулирует менструальный цикл.

Наряду с указанными центральными и периферическими механизмами, препятствующими созреванию способной к оплодотворению яйцеклетки, контрацептивный эффект обусловлен повышением вязкости слизи, находящейся в шейке матки, что затрудняет проникновение сперматозоидов в полость матки.

Помимо контрацептивных свойств препарат обладает рядом эффектов, которые могут учитываться при выборе метода контрацепции. Менструальноподобные реакции становятся более регулярными, протекают менее болезненно и сопровождаются менее выраженным кровотечением. Последнее обстоятельство приводит к снижению частоты сопутствующей железодефицитной анемии.

Прием контрацептивных препаратов с высоким содержанием этинилэстрадиола (50 мкг) снижает риск развития рака яичников и эндометрия. Данных, подтверждающих этот фармакологический эффект для контрацептивных препаратов с более низким содержанием этинилэстрадиола, нет.

Недеполяризующий миорелаксант средней продолжительности действия, является производным бензилизохинолина.

Цисатракурия безилат связывается с н-холинорецепторами окончаний двигательных нервов и выступает в роли антагониста ацетилхолина, вызывая конкурентную блокаду нервно-мышечной проводимости, которая может быть быстро устранена антихолинэстеразными средствами типа неостигмина и эдрофония.

При применении в дозах, в 8 раз превышающих ED₉₅ (средняя доза, необходимая для 95% подавления реакции отводящей мышцы большого пальца в ответ на стимуляцию локтевого нерва), Нимбекс не вызывает дозозависимое высвобождение гистамина.

ED₉₅ цисатракурия безилата во время опиоидной анестезии (тиопентал/фентанил/мидазолам) составляет 50 мкг/кг.

ED₉₅ цисатракурия безилата у детей во время галотановой анестезии равняется 40 мкг/кг.

Дезогестрел

При приеме внутрь дезогестрел быстро и полностью всасывается и превращается в этоногестрел. C_max этоногестрела в плазме крови составляет 2 нг/мл и достигается примерно через 1.5 ч. Биодоступность составляет 62-81%.

Этоногестрел связывается с альбумином плазмы крови и глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Только 2-4% от общей концентрации этоногестрела в плазме крови присутствует в виде свободного стероида, а 40-70% специфически связано с ГСПГ. Увеличение концентрации ГСПГ, вызванное этинилэстрадиолом, оказывает влияние на распределение между белками плазмы крови, вызывая увеличение ГСПГ-связанной фракции и снижение альбумин-связанной фракции. Кажущийся V_d дезогестрела составляет 1.5 л/кг.

На фармакокинетику этоногестрела влияет уровень ГСПГ, концентрация которого возрастает в 3 раза под действием этинилэстрадиола. При ежедневном применении концентрация этоногестрела в плазме крови возрастает примерно в 2-3 раза, достигая постоянного значения во второй половине цикла приема препарата.

Этоногестрел полностью метаболизируется по известным путям метаболизма половых гормонов. Скорость метаболического клиренса из плазмы крови составляет около 2 мл/мин/кг. Не обнаружено взаимодействие этоногестрела с одновременно применяемым этинилэстрадиолом.

Концентрация этоногестрела в плазме крови снижается в две фазы. Распределение в конечной фазе характеризуется Т_1/2 около 30 ч. Дезогестрел и его метаболиты выводятся почками и через кишечник в соотношении примерно 6:4.

Этинилэстрадиол

После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. C_max в плазме крови составляет 80 пг/мл и достигается через 1-2 ч после приема. Абсолютная биодоступность этинилэстрадиола - около 60%.

Этинилэстрадиол неспецифически связывается с альбумином плазмы крови (примерно 98.5%) и вызывает увеличение концентрации ГСПГ в плазме крови. Кажущийся V_d этинилэстрадиола составляет около 5 л/кг. C_ss достигается через 3-4 дня приема, когда концентрация в плазме крови на 30-40% превышает концентрацию после приема одной дозы.

Этинилэстрадиол подвергается пресистемному метаболизму, как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в печени. Этинилэстрадиол сначала метаболизируется путем ароматического гидроксилирования с образованием гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые присутствуют как в свободном состоянии, так и в виде конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Скорость метаболического выведения этинилэстрадиола из плазмы крови составляет около 5 мл/мин/кг.

Концентрация этинилэстрадиола в плазме крови уменьшается в две фазы. Заключительная фаза характеризуется Т_1/2 около 24 ч. В неизмененном виде этинилэстрадиол не выводится, метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6. Т_1/2 метаболитов составляет около 24 ч.

При применении препарата в дозе до 400 мкг/кг фармакокинетические параметры цисатракурия безилата не зависят от дозы (8×ED₉₅).

Метаболизм

Цисатракурия безилат метаболизируется в организме при физиологических значениях рН и температуры путем элиминации Хофманна (химический процесс) с образованием лауданозина и моночетвертичного акрилатного метаболита. Последний подвергается гидролизу под действием неспецифических эстераз плазмы с образованием моночетвертичного спирта. Метаболиты не обладают миорелаксирующей активностью.

Фармакокинетические параметры Нимбекса в дозах более 100 мкг/кг и 200 мкг/кг у взрослых хирургических пациентов представлены в таблице.

Средний клиренс цисатракурия безилата составляет 6.9 мл/кг/мин, а T_1/2 - 28 мин. Выведение препарата не зависит от длительности инфузии, метаболиты выводятся почками и печенью.

Фармакокинетические параметры цисатракурия безилата после введения Нимбекса в виде инфузии или болюса сходны.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клинически значимой разницы в фармакокинетике цисатракурия безилата у лиц молодого и пожилого возраста нет, его плазменный клиренс не изменяется в зависимости от возраста. Однако отмечается небольшое увеличение V_d (+17%) и T_1/2 (+4 мин) у пожилых пациентов.

Клинически значимой разницы в фармакокинетике цисатракурия безилата у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности и у здоровых добровольцев не наблюдается. Выведение препарата также не нарушается при почечной недостаточности.

Клинически значимой разницы в фармакокинетике цисатракурия безилата при печеночной недостаточности и у здоровых добровольцев нет. Однако при печеночной недостаточности наблюдается небольшая разница в величине V_d (+21%) и клиренсе (+16%) цисатракурия безилата, но T_1/2 и выведение препарата не изменяются.

Фармакокинетика цисатракурия безилата у пациентов в ОИТ, получающих его в виде длительной инфузии, не отличается от таковой при однократном болюсном введении. Средний клиренс цисатракурия безилата составляет 7.5 мл/кг/мин и T_1/2 равен 27 мин. Выведение препарата после длительного инфузионного введения не зависит от продолжительности инфузии. Концентрация метаболитов выше у тех пациентов в ОИТ, у которых нарушена функция почек и/или печени. Однако эти метаболиты не влияют на нервно-мышечную блокаду.

Применение препарата при беременности противопоказано. В случае возникновения беременности на фоне применения препарата следует прекратить его прием.

Препарат может влиять на лактацию, т.к. комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь снижают количество и изменяют состав грудного молока. Поэтому препарат не рекомендуется применять до тех пор, пока кормящая мать полностью не прекратит грудное вскармливание. Небольшое количество контрацептивных стероидов и/или продукты их обмена могут выделяться с грудным молоком.

Препарат не оказывает нежелательного действия на развитие плода. Влияние Нимбекса на репродуктивную функцию не изучалось.

Применение Нимбекса при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли цисатракурия безилат или его метаболиты с грудным молоком у человека.

При наличии любых из перечисленных ниже заболеваний/состояний/факторов риска следует тщательно взвесить преимущества и возможный риск применения препарата. Этот вопрос следует обсудить с пациенткой еще до начала приема препарата. В случае обострения заболеваний, ухудшения состояния или появления первых симптомов вышеупомянутых состояний или факторов риска пациентке следует немедленно обратиться к врачу. Вопрос об отмене препарата врач решает индивидуально.

Заболевания сердца и сосудов

В ходе эпидемиологических исследований было установлено, что, возможно, существует связь между применением комбинированных контрацептивных препаратов для приема внутрь и увеличением риска артериальных и венозных тромбозов и тромбоэмболии, таких как инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии. Данные заболевания наблюдаются крайне редко. Применение любого комбинированного контрацептивного препарата связано с повышенным риском венозной тромбоэмболии, проявляющейся как тромбоз глубоких вен и/или тромбоэмболия легочной артерии. Риск выше в первый год приема, чем у женщин, принимающих комбинированный контрацептивный препарат более 1 года.

При применении комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол имеется повышенный (почти в 2 раза) риск развития венозной тромбоэмболии по сравнению с препаратами, содержащими в качестве гестагенного компонента левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон.

Крайне редко тромбоз возникает в других кровеносных сосудах (например, в венах и артериях печени, брыжейки, почек, головного мозга или сетчатки глаза).

На данный момент нет однозначного мнения о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в этиологии развития венозной тромбоэмболии.

При подозрении на наследственную предрасположенность к тромбоэмболическим заболеваниям женщину следует направить на консультацию к специалисту перед принятием решения о назначении любых гормональных контрацептивных препаратов.

Факторами риска развития венозного и артериального тромбоза, тромбоэмболии являются: возраст старше 35 лет, авиаперелеты длительностью более 4 ч (особенно при наличии других факторов риска), избыточная масса тела ИМТ более 30 кг/м²). Риск развития осложнений увеличивается при увеличении ИМТ, особенно важно это учитывать при наличии других факторов риска: длительная иммобилизация; расширенные оперативные вмешательства; нейрохирургические операции; оперативные вмешательства в области таза или на нижних конечностях; тяжелая травма; наличие тромбоэмболических заболеваний в семейном анамнезе (венозный тромбоз/тромбоэмболия у братьев, сестер или у родителей в молодом возрасте); другие состояния/заболевания, связанные с развитием венозного тромбоза (онкологические заболевания, СКВ, гемолитико-уремический синдром, хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит), серповидно-клеточная анемия).

При длительной иммобилизации и вышеуказанных хирургических вмешательствах рекомендуется прекратить применение препарата, при плановых хирургических вмешательствах не позже чем за 4 недели до операции, и не возобновлять прием в течение 2 недель после полной реабилитации. Для предупреждения нежелательной беременности следует использовать другие методы контрацепции. Если прием препарата не был прекращен заблаговременно, показана антитромботическая терапия.

Повышен риск развития венозной тромбоэмболии как при первичном применении комбинированного контрацептивного препарата для приема внутрь, так и при возобновлении приема препарата после перерыва длительностью 4 недели и более. Развитие венозной тромбоэмболии может приводить к летальному исходу в 1-2% случаях.

Симптомы тромбоза глубоких вен могут включать: односторонний отек нижней конечности, в т.ч. ступни, или по ходу пораженной вены; боль в нижней конечности или болезненность при прикосновении к нижней конечности, которые могут ощущаться в положении стоя или при ходьбе; ощущение тепла в больной конечности, покраснение или обесцвечивание кожи нижней конечности.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии: внезапный приступ затруднения дыхания или учащенного дыхания неустановленной этиологии; внезапный приступ кашля, который может сопровождаться кровохарканьем; резкая боль в груди; ощущение сильной слабости или головокружения; учащенный или нерегулярный сердечный ритм. Некоторые из этих симптомов (например, затруднение дыхания, кашель) неспецифические, что может затруднять постановку диагноза. Возможна постановка диагноза более часто встречающегося или менее опасного заболевания (например, инфекционное заболевание дыхательных путей). Другие признаки закупорки сосуда: внезапная боль, отек и посинение конечности. В случае возникновения закупорки сосуда глаза симптомы могут варьировать от безболезненной нечеткости зрения, которая может прогрессировать вплоть до полной потери зрения. Иногда полная потеря зрения может возникать внезапно. Эпидемиологические исследования выявили связь между применением комбинированного контрацептивного препарата для приема внутрь и повышенным риском развития артериального тромбоза (инфаркт миокарда) или нарушений мозгового кровообращения (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальная тромбоэмболия может приводить к летальному исходу.

Факторами высокого риска развития артериального тромбоза являются: возраст старше 35 лет; курение; артериальная гипертензия; избыточная масса тела (ИМТ более 30 кг/м²); наличие тромбоэмболических заболеваний в семейном анамнезе (артериальный тромбоз/тромбоэмболия у братьев, сестер или у родителей в молодом возрасте); мигрень; другие состояния/заболевания, связанные с развитием нежелательных явлений со стороны сосудов (сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, порок клапана сердца и фибрилляция предсердий, дислипопротеинемия и СКВ).

Женщинам, принимающим комбинированные контрацептивные препараты, рекомендуется воздерживаться от курения. Курящим женщинам старше 35 лет не следует принимать комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь.

Риск развития осложнений увеличивается при увеличении ИМТ, особенно важно это учитывать при наличии других факторов риска.

Увеличение частоты и интенсивности мигрени при приеме комбинированных контрацептивных препаратов (что может являться признаком цереброваскулярных нарушений) является основанием для отмены препарата.

Симптомы нарушений мозгового кровообращения: внезапное онемение или слабость лицевых мышц, рук или ног, поражающее одну сторону или часть тела; внезапное нарушение походки, головокружение, нарушение равновесия или координации движения; внезапная спутанность сознания, нарушение речи или понимания; внезапное нарушение зрения одного или обоих глаз; внезапная сильная или длительная головная боль неизвестной этиологии; потеря сознания или выраженная слабость с судорогами или без. Временные симптомы могут указывать на развитие транзитной ишемической атаки.

Симптомы инфаркта миокарда: боль, дискомфорт, чувство сдавления, тяжести или переполнения в груди; боль в руке или ниже грудины; неприятное ощущение (дискомфорт), отдающее в спину, челюсть, горло, руку, в область желудка; чувство переполнения желудка, нарушения пищеварения или чувство удушья; потливость, тошнота, рвота или головокружение; сильная усталость, тревога или затруднение дыхания; учащенный или нерегулярный сердечный ритм.

Риск развития тромбоэмболических осложнений увеличивается при сочетании нескольких факторов риска развития этих осложнений.

Биохимическими показателями, которые могут указывать на наследственную или приобретенную предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу являются резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

Опухоли

Наиболее важным фактором риска развития рака шейки матки является персистенция вируса папилломы человека (ВПЧ-инфекция). Некоторые эпидемиологические исследования отмечают увеличение риска рака шейки матки у женщин, длительно получающих комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь, однако до настоящего времени существуют противоречия относительно степени влияния на эти данные смешения различных факторов, таких как скрининговые обследования шейки матки и сексуальное поведение, включая более редкое использование барьерных методов контрацепции, или их взаимосвязи.

Имеются данные, что существует небольшое увеличение относительного риска (1.24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь. Повышенный риск постепенно уменьшается в течение 10 лет после отмены комбинированного контрацептивного препарата. Т.к. рак молочной железы у женщин до 40 лет встречается довольно редко, повышение риска развития рака молочной железы у женщин, получающих комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь в настоящее время или недавно отказавшихся от их использования, невелик относительно исходной вероятности развития рака. В этих исследованиях не приводятся данные по этиологии рака. Повышение риска развития рака молочной железы может быть как следствием медицинского наблюдения и более ранней диагностикой рака у женщин, принимающих комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь (у них выявляются более ранние стадии рака, чем у женщин, никогда не принимавших комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь), биологическим действием комбинированных контрацептивных препаратов для приема внутрь или сочетанием этих двух факторов.

Крайне редко при применении комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол наблюдались случаи развития доброкачественных, и еще более редко - злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющим угрозу для жизни внутрибрюшным кровотечениям. Врачу следует учитывать возможность наличия опухоли печени при дифференциальной диагностике заболеваний у женщины, принимающей комбинацию дезогестрел+этинилэстрадиол, если симптомы включают в себя острую боль в верхней части живота, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения.

Другие заболевания

Если у женщины или членов ее семьи диагностирована гипертриглицеридемия, возможно увеличение риска панкреатита при приеме препарата.

Если у женщины, получающей препарат, развивается стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, врачу следует отменить данный препарат и назначить лечение артериальной гипертензии. В тех случаях, когда при проведении антигипертензивной терапии удается достичь нормальных значений АД, врач может счесть возможным для пациентки возобновление приема препарата.

Имеются сообщения, что желтуха и/или зуд, вызванные холестазом, образование камней в желчном пузыре, порфирия, СКВ, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденхема (малая хорея), герпес беременных, потеря слуха вследствие отосклероза, (наследственный) ангионевротический отек развиваются или усугубляются как при беременности, так и при приеме комбинированных контрацептивных препаратов, однако доказательства в отношении применения комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол являются неубедительными.

Острые или хронические нарушения функции печени могут служить основанием для отмены препарата до тех пор, пока показатели функции печени не нормализуются. Рецидив холестатической желтухи, наблюдавшийся ранее при беременности или при применении препаратов половых гормонов, требует отмены препарата.

Хотя применение препарата может влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, как правило, коррекция режима дозирования гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом не требуется. Тем не менее, тщательный контроль концентрации глюкозы крови необходим, особенно в течение первых месяцев приема комбинированного контрацептивного препарата для приема внутрь.

Имеются данные о наличии связи между приемом комбинированных контрацептивных препаратов для приема внутрь и болезнью Крона и язвенным колитом.

Иногда при приеме препарата может наблюдаться пигментация кожи лица (хлоазма), особенно если она ранее отмечалась при беременности. Женщинам с предрасположенностью к хлоазме следует избегать прямых солнечных лучей и УФ-облучения из других источников при применении комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол.

Медицинские осмотры/консультации

Перед началом или возобновлением приема препарата необходимо собрать у пациентки подробный медицинский анамнез (в т.ч. семейный) и провести тщательное обследование, учитывая противопоказания и предостережения. Важно повторять периодические медицинские обследования, т.к. заболевания, являющиеся противопоказаниями к приему препарата (например, транзиторная ишемическая атака) или факторы риска (например, наличие венозного или артериального тромбоза в семейном анамнезе) могут впервые проявиться во время приема препарата. Частота проведения и перечень обследований должны быть основаны на общепринятой практике и подобраны индивидуально для каждой женщины (но не менее 1 раза в 6 месяцев). В любом случае особое внимание следует уделять измерению АД, обследованию молочных желез, органов брюшной полости и малого таза, включая цитологическое исследование шейки матки.

Следует сообщить женщине, что комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь не защищают от ВИЧ (СПИД) и других инфекций, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность препарата может уменьшаться в случае пропуска приема препарата, желудочно-кишечных расстройств или при сопутствующем приеме некоторых лекарственных препаратов.

Нерегулярные кровянистые выделения

При приеме препарата, особенно в первые месяцы применения, могут возникать нерегулярные мажущие или обильные кровянистые выделения. Поэтому оценку нерегулярного кровотечения стоит проводить только после окончания адаптационного периода, длительностью в 3 месяца.

Если нерегулярные кровотечения сохраняются или появляются после предыдущих регулярных циклов, следует учесть возможные негормональные причины нарушения цикла и провести соответствующие исследования, для исключения злокачественных новообразований или беременности. Эти меры могут включать в себя диагностическое выскабливание.

У некоторых женщин может отсутствовать менструальноподобное кровотечение в перерыве между приемом препарата. Если применение препарата проводилось согласно приведенным выше рекомендациям, вероятность беременности невелика. В противном случае, или если кровотечение отсутствует 2 раза подряд, следует исключить возможность беременности и обратиться к врачу.

Лабораторные исследования

Комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь могут влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, содержание транспортных белков в плазме крови, например, кортикостероид-связывающий глобулин и фракции липидов/липопротеинов, параметры углеводного обмена, параметры коагуляции и фибринолиза. Обычно эти изменения находятся в пределах нормальных значений лабораторных показателей.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и механизмами

Влияние препарата на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не отмечено.

Цисатракурия безилат вызывает паралич дыхательных и скелетных мышц, но не влияет на сознание и порог болевой чувствительности.

Нимбекс должны назначать анестезиологи или врачи других специальностей, имеющие опыт применения миорелаксантов.

При назначении миорелаксантов, в т.ч. Нимбекса, необходимо наблюдать за нервно-мышечной проводимостью, чтобы подобрать необходимую индивидуальную дозу препарата. Учитывая возможность перекрестных реакций между миорелаксантами, особую осторожность следует соблюдать при введении Нимбекса пациентам, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности на другие миорелаксанты, поскольку была выявлена высокая частота встречаемости перекрестной чувствительности (более 50%). Цисатракурия безилат не обладает выраженными ваголитическими или ганглиоблокирующими свойствами, поэтому Нимбекс не оказывает клинически значимого эффекта на ЧСС и не влияет на брадикардию, вызываемую многими средствами для анестезии или стимуляцией блуждающего нерва во время операции.

У пациентов с миастенией и другими формами нервно-мышечных заболеваний значительно повышена чувствительность к недеполяризующим миорелаксантам. Рекомендуемая начальная доза Нимбекса у таких пациентов не должна превышать 20 мкг/кг.

Выраженные нарушения кислотного-щелочного равновесия и/или электролитного обмена могут повысить или снизить чувствительность пациентов к миорелаксантам.

Влияние Нимбекса на пациентов со злокачественной гипертермией в анамнезе не изучалось.

Влияние цисатракурия безилата на пациентов с ожогами также не изучалось. Однако при назначении таким пациентам Нимбекса, как и других недеполяризующих миорелаксантов, необходимо иметь ввиду большую величину дозы и меньшую продолжительность действия препарата у них. Нимбекс является гипотоническим раствором и не должен вводиться в инфузионную систему, через которую осуществляется переливание крови.

Пациенты в отделениях интенсивной терапии

Введение животным лауданозина (метаболита цисатракурия безилата и атракурия безилата) в высоких дозах ассоциировалось с транзиторной артериальной гипотензией и в некоторых случаях - с симптомами возбуждения коры головного мозга. Имеются отдельные сообщения о развитии судорог у пациентов в ОИТ, которые получали атракурия безилат в сочетании с другими препаратами. Данные пациенты обычно имели одно или несколько заболеваний, предрасполагающих к появлению судорог (например, черепно-мозговая травма, гипоксическая энцефалопатия, отек мозга, вирусный энцефалит, уремия), поэтому причинная связь развития судорог с лауданозином не установлена. Следует иметь в виду, что концентрация лауданозина в плазме крови при введении Нимбекса приблизительно в 3 раза меньше, чем при инфузии атракурия безилата.

Взаимодействие между комбинированными контрацептивными препаратами для приема внутрь и другими лекарственными средствами может привести к ациклическим кровотечениям и/или снижению эффективности контрацептивов.

Одновременное применение с индукторами микросомальных ферментов печени (например, гидантоины, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, и возможно также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, ритонавир, гризеофульвин, бозентан, модафинил, рифабутин и препараты, содержащие зверобой продырявленный) может привести к увеличению клиренса половых гормонов. Максимальная индукция микросомальных ферментов не наблюдается в первые 2-3 недели приема комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол, но может сохраняться как минимум до 4 недель после отмены препарата. При одновременном применении индукторов микросомальных ферментов следует применять дополнительно барьерный метод контрацепции (например, презерватив) на протяжении всего курса лечения и в течение 28 дней после прекращения лечения. При необходимости длительного применения препаратов-индукторов целесообразно рассмотреть другие негормональные эффективные методы контрацепции. В случае окончания цикла применения комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол раньше препарата-индуктора, рекомендуется начинать прием таблеток из новой упаковки препарата без обычного перерыва.

Описаны случаи снижения эффективности контрацепции при одновременном применении комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол с такими антибиотиками, как ампициллин и тетрациклин. Во время применения антибиотиков (за исключением рифампицина и гризеофульвина, которые являются индукторами микросомальных ферментов) необходимо использовать барьерный метод контрацепции на протяжении всего курса лечения и в течение 7 дней после окончания терапии.

Совместное применение аторвастатина и некоторых комбинированных контрацептивных препаратов для приема внутрь, содержащих этинилэстрадиол, увеличивает AUC этинилэстрадиола приблизительно на 20%.

Аскорбиновая кислота может повышать концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови, что возможно обусловлено ингибированием конъюгации.

Препарат снижает эффективность непрямых антикоагулянтов, анксиолитиков (диазепам), трициклических антидепрессантов, теофиллина, кофеина, гипогликемических препаратов, клофибрата и ГКС.

Комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь могут влиять на метаболизм других лекарственных средств и соответственно изменять их концентрацию в плазме крови и в тканях: повышать (например, циклоспорин) или снижать (ламотриджин, салициловая кислота, морфин).

При сопутствующем применении других лекарственных препаратов для определения возможного взаимодействия необходимо пользоваться инструкцией по медицинскому применению одновременно принимаемых лекарственных средств.

При совместном применении усиливают эффект миорелаксантов: средства для анестезии (летучие вещества, такие как энфлуран, изофлуран и галотан), кетамин, другие недеполяризующие миорелаксанты; антибиотики (в т.ч. аминогликозиды, полимиксины, спектиномицин, тетрациклины, линкомицин и клиндамицин), антиаритмики (включая пропранолол, блокаторы кальциевых каналов, лидокаин, прокаинамид и хинидин), диуретики (в т.ч. фуросемид и, возможно, тиазиды, маннитол и ацетазоламид), соли магния, соли лития, ганглиоблокаторы (триметафан, гексаметоний).

Ослабляет эффект миорелаксантов предшествующее длительное применение фенитоина или карбамазепина.

Предварительное введение суксаметония не оказывает влияния на длительность нервно-мышечной блокады, вызванной болюсным введением Нимбекса, и не изменяет скорость инфузии препарата.

Введение суксаметония с целью увеличения длительности нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами, может привести к длительной и сложной блокаде, которую бывает трудно устранить с помощью антихолинэстеразных средств.

В редких случаях некоторые препараты могут ухудшать течение или способствовать проявлению латентной миастении, а также вызывать миастенический синдром, и в результате может наблюдаться повышенная чувствительность к недеполяризующим миорелаксантам. К подобным препаратам относят различные антибиотики, блокаторы бета-адренорецепторов (пропранолол, окспренолол), антиаритмические средства (прокаинамид, хинидин), противоревматические средства (хлорохин, D-пеницилламин), триметафан, хлорпромазин, стероиды, фенитоин и препараты лития.

Терапия антихолинэстеразными препаратами, часто использующимися для лечения болезни Альцгеймера, например, донепезилом, может укорачивать длительность нервно-мышечной блокады и ослаблять блокирующий эффект Нимбекса.

Фармацевтическое взаимодействие

При введении в условиях, имитирующих инфузионную систему с Y-образным катетером, Нимбекс совместим со следующими препаратами, обычно используемыми во время оперативного вмешательства: дроперидолом, фентанила цитратом, мидазолама гидрохлоридом.

Препарат несовместим с кеторолаком, трометамолом или инъекционной эмульсией пропофола.

Симптомы: при передозировке ожидаемые симптомы обусловлены длительным параличом скелетной и дыхательной мускулатуры и его последствиями.

Лечение: для восстановления адекватного спонтанного дыхания очень важно поддерживать вентиляцию легких и оксигенацию крови. Нимбекс не влияет на сознание, поэтому пациент должен находиться под воздействием седативных средств. При появлении признаков спонтанного восстановления его можно ускорить путем введения антихолинэстеразных средств.