Делуна и Реасанз

• острая сердечная недостаточность у пациентов с нормальным или повышенным АД одновременно со стандартной терапией острой сердечной недостаточности, в т.ч. "петлевыми" диуретиками.

Препарат принимают внутрь по специальной схеме 1 раз/сут.

Реасанз предназначен для применения в стационаре, только для в/в введения.

Препарат следует разводить непосредственно перед применением.

Содержимое флакона предназначено только для однократного применения.

Перед применением препарата Реасанз следует стабилизировать систолическое АД на уровне выше 125 мм рт.ст.

Дозу препарата Реасанз следует подбирать, исходя из массы тела пациента (см. Таблицу 1). Препарат следует вводить в виде непрерывной в/в инфузии в течение 48 ч. Рекомендуемая доза составляет 30 мкг/кг/сут. Следует проводить две последовательные в/в инфузии (по 24 ч каждая) при постоянной скорости введения 10 мл/ч.

Таблица 1. Объем препарата Реасанз, концентрата для приготовления раствора для инфузии, который следует развести в 250 мл 5% стерильного раствора декстрозы (глюкозы) для приготовления одной 24-часовой в/в инфузии

Коррекция дозы

Следует регулярно контролировать АД во время введения препарата Реасанз. Если уровень систолического АД снижается более чем на 40 мм рт.ст. относительно исходного значения, но при этом остается на уровне выше 100 мм рт.ст. или если систолическое АД снижается у пациента ниже уровня 100 мм рт.ст., следует предпринять следующие меры (см. Таблицу 2).

Таблица 2.

* Эти значения АД должны быть подтверждены двумя измерениями, проведенными с интервалом 15 минут.

Применение препарата у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1.73 м²) не изучалось. Препарат может применяться только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести (СКФ ≥30 и ≤75 мл/мин/1.73 м²) не требуется коррекция дозы при применении препарата.

У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

Изменение режима дозирования в зависимости от пола, возраста или этнической принадлежности не требуется.

Безопасность и эффективность применения препарата Реасанз у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Указания по применению

Приготовление раствора для инфузии следует проводить с соблюдением правил асептики.

Препарат Реасанз не следует смешивать с любыми другими лекарственными препаратами.

1. С помощью стерильного шприца следует набрать требуемое количество концентрата для приготовления раствора для инфузии, исходя из массы тела пациента (см. Таблицу 3), и ввести его в емкость для инфузии, содержащую 250 мл 5% стерильного раствора декстрозы (глюкозы).

Таблица 3. Объем препарата Реасанз, концентрата для приготовления раствора для инфузии, который следует набрать с помощью стерильного шприца

2. Следует перемешать содержимое емкости для инфузии, аккуратно покачивая ее из стороны в сторону. Не следует трясти емкость для инфузии.

3. Во избежание микробиологического загрязнения необходимо начать применение приготовленного раствора не позднее 4 ч после его приготовления (при условии хранения при комнатной температуре (20-25°С)).

4. Необходимо приготовить инфузионную систему с отдельным в/в катетером (возможно использование многоканального катетера).

5. Рекомендуется применение инфузионных фильтров с порами 0.2 мкм.

6. Следует промыть инфузионную систему и инфузионный фильтр приготовленным раствором препарата Реасанз (15 мл) из емкости для в/в инфузии.

7. Начинать в/в инфузию препарата следует, установив скорость инфузии 10 мл/ч в течение 24 ч.

8. Таким же образом следует приготовить к применению вторую емкость для в/в инфузии незадолго до окончания первой в/в инфузии.

9. Начинать вторую 24-часовую в/в инфузию следует сразу после окончания первой:

• если в течение первой в/в инфузии не производилась коррекция дозы препарата, начинать вторую в/в инфузию следует, установив скорость инфузии 10 мл/ч в течение 24 ч;
• если в течение первой в/в инфузии скорость инфузии была уменьшена с 10 мл/ч до 5 мл/ч, начинать вторую в/в инфузию следует, установив скорость инфузии 5 мл/ч в течение 24 ч.

Неиспользованный раствор во флаконе или инфузионной системе следует утилизировать по прошествии 24 ч.

Следует избегать воздействия прямых солнечных лучей на приготовленный раствор.

Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Венозный или артериальный тромбоз/тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, легочная эмболия, инфаркт миокарда, инсульт); предвестники тромбоза (в т.ч. транзиторная ишемическая атака, стенокардия); выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт); мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в анамнезе; сахарный диабет с диабетической ангиопатией; наличие множественных факторов или высокая степень выраженности одного из факторов риска развития венозного или артериального тромбоза, тромбоэмболии; неконтролируемая артериальная гипертензия (АД 160/100 мм рт.ст. и выше); панкреатит (в т.ч. в анамнезе), сопровождающийся выраженной гипертриглицеридемией; тяжелая дислипопротеинемия; печеночная недостаточность, острые или тяжелые заболевания печени (до нормализации показателей функции печени), в т.ч. в анамнезе; опухоли печени (доброкачественные и злокачественные), в т.ч. в анамнезе; гормонозависимые злокачественные новообразования половых органов или молочной железы (в т.ч. подозреваемые); вагинальное кровотечение неясной этиологии; беременность (в т.ч. предполагаемая); период лактации (грудного вскармливания); курение в возрасте старше 35 лет (более 15 сигарет/сут); дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы; девочки-подростки в возрасте до 18 лет (данные об эффективности и безопасности применения препарата отсутствуют); повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Если при применении препарата (как и других КПК) возникает любое из перечисленных выше заболеваний (состояний), следует немедленно прекратить прием препарата.

С осторожностью

Если какие-либо из состояний/факторов риска, указанных ниже, имеются в настоящее время, то следует тщательно взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу применения препарата в каждом индивидуальном случае: возраст старше 35 лет; курение; наличие тромбоэмболических заболеваний в семейном анамнезе (венозный или артериальный тромбоз/тромбоэмболия у братьев, сестер или у родителей в относительно раннем возрасте); ожирение (ИМТ >25 кг/м² и <30 кг/м²); дислипопротеинемия; артериальная гипертензия; мигрень без очаговой неврологической симптоматики; неосложненные клапанные пороки сердца; варикозное расширение вен, поверхностный тромбофлебит; послеродовый период; сахарный диабет; СКВ; гемолитико-уремический синдром; хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит); серповидно-клеточная анемия; гипертриглицеридемия (в т.ч. в семейном анамнезе); наличие в анамнезе заболеваний, впервые возникших или усугубившихся во время предшествующей беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов; наследственный ангионевротический отек; хлоазма; заболевания печени легкой и средней степени тяжести в анамнезе при нормальных показателях функциональных проб печени.

• шок различной этиологии;
• обструкция выносящего тракта левого желудочка (в т.ч. аортальный стеноз тяжелой степени, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности);
• повышенная чувствительность к серелаксину или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью следует применять препарат одновременно с вазодилатирующими и/или антигипертензивными средствами.

У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1.73 м²) применение возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Связанные с приемом препарата побочные эффекты, которые отмечались при приеме комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол или других комбинированных контрацептивных препаратов, приведены ниже.

Частота возникновения побочных эффектов определялась следующим образом: часто (≥1/100), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (<1/1000).

Аллергические реакции: нечасто - крапивница; редко - реакции гиперчувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - венозная и артериальная тромбоэмболия.

Нарушения психики: часто - депрессия, смена настроения; нечасто - снижение либидо; редко - повышение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - мигрень.

Со стороны органа зрения: редко - непереносимость контактных линз.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боль в животе; нечасто - рвота, диарея.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - кожная сыпь; редко - узловатая эритема, многоформная эритема.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - боль в груди, болезненность молочных желез; нечасто - увеличение молочных желез; редко - выделения из влагалища, выделения из молочных желез.

Прочие: часто - увеличение массы тела; нечасто - задержка жидкости; редко - снижение массы тела.

Ниже перечислены побочные эффекты, которые отмечались у женщин при приеме комбинированных контрацептивных препаратов для приема внутрь.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: венозный или артериальный тромбоз или тромбоэмболия (в т.ч. инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен. тромбоэмболия легочной артерии, тромбоэмболия печеночных, брыжеечных, почечных артерий и вен, артерий сетчатки); повышение АД.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): доброкачественные и злокачественные опухоли печени, гормонозависимые опухоли молочной железы.

Со стороны кожных покровов: хлоазма (особенно в случае наличия хлоазмы в анамнезе при беременности).

Со стороны пищеварительной системы: болезнь Крона, язвенный колит.

Со стороны репродуктивной системы: ациклические кровянистые выделения (чаще в первые месяцы приема).

Прочие: возникновение или обострение желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, холелитиаз, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, малая хорея, герпес беременных, потеря слуха, обусловленная отосклерозом, аллергические реакции.

При применении препарата наиболее частым нежелательным явлением было снижение АД (3.3%).

Преимущественно отмечались нежелательные явления легкой и средней степени тяжести. У незначительного числа пациентов, получавших препарат Реасанз (5.4%), в/в инфузия препарата была прекращена вследствие развития нежелательных явлений.

Ниже приведены нежелательные явления, отмечавшиеся при применении препарата в ходе клинических исследований. Нежелательные явления распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД.

Изменения лабораторных показателей

В контролируемых клинических исследованиях не отмечалось каких-либо клинически значимых изменений лабораторных показателей (содержания электролитов в сыворотке крови, биохимических показателей, нарушения функции печени, концентрации глюкозы в плазме крови), связанных с применением препарата Реасанз. У 7% пациентов в группе применения серелаксина и у 6% пациентов в группе применения плацебо развивалась гипокалиемия, однако различий в содержании калия в сыворотке крови выявлено не было.

При применении препарата в клинических исследованиях снижение гемоглобина, количества эритроцитов и гематокрита более чем на 20% через 2 недели после начала лечения отмечалось в группе применения препарата Реасанз у 1.5%, 1.1% и 1.6% пациентов, соответственно, а в группе применения плацебо у 0.6%, 0.6% и 0.6% пациентов, соответственно.

Эпизоды снижения систолического АД, требующего коррекции дозы

При применении препарата в клинических исследованиях эпизоды подтвержденного снижения систолического АД (более чем на 40 мм рт.ст. относительно исходного значения или до уровня ниже 100 мм рт.ст.) отмечались у 29.4% пациентов, получавших лечение препаратом Реасанз, по сравнению с 18.1% пациентов, получавших плацебо. Большинство подобных нежелательных явлений отмечались между 13 и 17 ч после начала инфузии. В 84.4% случаев эти нежелательные явления разрешались либо после коррекции скорости инфузии, либо после отмены лекарственного препарата. Лишь 12% подобных нежелательных явлений, отмеченных в группе применения препарата Реасанз, требовали дополнительного лечения: в большинстве случаев применялась инфузионная терапия, а в некоторых случаях требовалось применение кардиотонических препаратов или механических способов поддержки кровообращения.

Комбинированный контрацептивный препарат, содержащий эстроген и гестаген.

Контрацептивный эффект препарата, как и других комбинированных пероральных контрацептивов, основан, прежде всего, на способности подавлять овуляцию и повышать секрецию цервикальной слизи.

Дезогестрел подавляет синтез гонадотропных гормонов, в большей степени ЛГ, таким образом, предотвращает созревание фолликула (блокирует овуляцию).

Этинилэстрадиол - синтетический аналог фолликулярного гормона эстрадиола, вместе с гормоном желтого тела регулирует менструальный цикл.

Наряду с указанными центральными и периферическими механизмами, препятствующими созреванию способной к оплодотворению яйцеклетки, контрацептивный эффект обусловлен повышением вязкости слизи, находящейся в шейке матки, что затрудняет проникновение сперматозоидов в полость матки.

Помимо контрацептивных свойств препарат обладает рядом эффектов, которые могут учитываться при выборе метода контрацепции. Менструальноподобные реакции становятся более регулярными, протекают менее болезненно и сопровождаются менее выраженным кровотечением. Последнее обстоятельство приводит к снижению частоты сопутствующей железодефицитной анемии.

Прием контрацептивных препаратов с высоким содержанием этинилэстрадиола (50 мкг) снижает риск развития рака яичников и эндометрия. Данных, подтверждающих этот фармакологический эффект для контрацептивных препаратов с более низким содержанием этинилэстрадиола, нет.

Периферический вазодилататор. Серелаксин представляет собой рекомбинантную молекулу, которая идентична нативному пептидному гормону релаксину-2 человека. В почечном и системном кровотоке, а также в эпителии почек, релаксин-2 связывается со специфическим рецептором RXFP1, сопряженным с G-белком. Связываясь с этим рецептором, релаксин-2 стимулирует быстрые сигнальные пути, приводящие к активации NO-синтазы, а также сигнальные пути замедленного типа, приводящие к стимуляции рецепторов эндотелина типа В и экспрессии ангиогенных факторов роста и матриксных металлопротеиназ (желатиназ). Эти пути обусловливают релаксацию стенок сосудов системного кровотока и сосудов почек, что ведет к уменьшению ОПСС и увеличению сердечного выброса. Кроме того, по данным экспериментальных исследований, серелаксин оказывает благоприятное воздействие на процессы ремоделирования соединительной ткани, в результате чего уменьшаются гипертрофия и фиброз миокарда. Кардиопротекторное действие препарата, вероятно, также опосредовано предотвращением воспаления и окислительного стресса.

Вазоактивные свойства релаксина-2 подтверждены исследованиями адаптационных возможностей сосудистого русла женщин при беременности. Полагают, что временное повышение концентрации релаксина-2 в плазме крови в I триместре беременности, достигающее 6 мг/мл, обусловливает снижение ОПСС и увеличение сердечного выброса, что обеспечивает транспорт достаточного количества кислорода к фетоплацентарному комплексу.

Терапевтическое применение серелаксина при сердечной недостаточности основано на том, что при достижении концентрации серелаксина в сыворотке крови около 18 нг/мл улучшается желудочково-артериальное сопряжение, процессы вазорелаксации, кровоток и перфузия органов. Имеющиеся данные о повышенной продукции сердечного релаксина-2 и увеличении его концентрации в кровотоке у пациентов с хронической сердечной недостаточностью указывают на наличие естественной компенсаторной роли релаксина-2 при сердечной недостаточности.

У пациентов с компенсированной сердечной недостаточностью, получавших серелаксин в дозах от 10 до 960 мкг/кг/сут в рамках открытого клинического исследования, отмечалась тенденция к улучшению гемодинамических показателей (в частности, к снижению давления заклинивания легочной артерии, снижению ОПСС и увеличению сердечного индекса), а также улучшению показателей функции почек (снижению концентрации креатинина в сыворотке крови, азота мочевины крови и мочевой кислоты).

В клиническом исследовании у пациентов с острой сердечной недостаточностью (ОСН), госпитализированных с одышкой в покое или при минимальной физической нагрузке, систолическим АД выше 125 мм рт.ст. и нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (расчетная СКФ — 30-75 мл/мин/1.73 м²), на фоне применения серелаксина отмечалось статистически значимое снижение выраженности одышки, тенденция к снижению выраженности признаков и симптомов сердечной недостаточности, в частности, снижение частоты ухудшения течения сердечной недостаточности, уменьшение проявлений нарушений циркуляции крови в малом и большом кругах кровообращения (в т.ч. отека легких, хрипов в легких, набухания и патологической пульсации шейных вен), а также достоверное снижение срока госпитализации.

Снижение выраженности признаков и симптомов острой сердечной недостаточности сопровождалось достоверным снижением потребности в применении стандартных средств лечения ОСН. Суммарная доза диуретиков для в/в введения, применявшихся в первые 5 дней после начала инфузии серелаксина, была достоверно ниже, чем в группе применения плацебо. Доля пациентов с усугублением признаков и/или симптомов сердечной недостаточности, которым до 5-го дня после инфузии требовалось увеличить интенсивность в/в терапии сердечной недостаточности или механической вентиляции легких или мер, направленных на поддержание кровообращения, в группе применения серелаксина была достоверно ниже, чем в группе применения плацебо.

В ходе исследования было показано, что применение серелаксина снижает риск сердечно-сосудистой смертности на 37%, причем разница в показателе смертности вследствие сердечно-сосудистых причин была выявлена уже к 5-му дню после инфузии и наблюдалась вне зависимости от пола или возраста.

Дезогестрел

При приеме внутрь дезогестрел быстро и полностью всасывается и превращается в этоногестрел. C_max этоногестрела в плазме крови составляет 2 нг/мл и достигается примерно через 1.5 ч. Биодоступность составляет 62-81%.

Этоногестрел связывается с альбумином плазмы крови и глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Только 2-4% от общей концентрации этоногестрела в плазме крови присутствует в виде свободного стероида, а 40-70% специфически связано с ГСПГ. Увеличение концентрации ГСПГ, вызванное этинилэстрадиолом, оказывает влияние на распределение между белками плазмы крови, вызывая увеличение ГСПГ-связанной фракции и снижение альбумин-связанной фракции. Кажущийся V_d дезогестрела составляет 1.5 л/кг.

На фармакокинетику этоногестрела влияет уровень ГСПГ, концентрация которого возрастает в 3 раза под действием этинилэстрадиола. При ежедневном применении концентрация этоногестрела в плазме крови возрастает примерно в 2-3 раза, достигая постоянного значения во второй половине цикла приема препарата.

Этоногестрел полностью метаболизируется по известным путям метаболизма половых гормонов. Скорость метаболического клиренса из плазмы крови составляет около 2 мл/мин/кг. Не обнаружено взаимодействие этоногестрела с одновременно применяемым этинилэстрадиолом.

Концентрация этоногестрела в плазме крови снижается в две фазы. Распределение в конечной фазе характеризуется Т_1/2 около 30 ч. Дезогестрел и его метаболиты выводятся почками и через кишечник в соотношении примерно 6:4.

Этинилэстрадиол

После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. C_max в плазме крови составляет 80 пг/мл и достигается через 1-2 ч после приема. Абсолютная биодоступность этинилэстрадиола - около 60%.

Этинилэстрадиол неспецифически связывается с альбумином плазмы крови (примерно 98.5%) и вызывает увеличение концентрации ГСПГ в плазме крови. Кажущийся V_d этинилэстрадиола составляет около 5 л/кг. C_ss достигается через 3-4 дня приема, когда концентрация в плазме крови на 30-40% превышает концентрацию после приема одной дозы.

Этинилэстрадиол подвергается пресистемному метаболизму, как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в печени. Этинилэстрадиол сначала метаболизируется путем ароматического гидроксилирования с образованием гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые присутствуют как в свободном состоянии, так и в виде конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Скорость метаболического выведения этинилэстрадиола из плазмы крови составляет около 5 мл/мин/кг.

Концентрация этинилэстрадиола в плазме крови уменьшается в две фазы. Заключительная фаза характеризуется Т_1/2 около 24 ч. В неизмененном виде этинилэстрадиол не выводится, метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6. Т_1/2 метаболитов составляет около 24 ч.

Распределение

C_ss в сыворотке крови достигались через 4-6 ч после начала в/в инфузии. У здоровых добровольцев и у пациентов с сердечной недостаточностью, получавших серелаксин в виде в/в инфузии, AUC и общий клиренс серелаксина в равновесном состоянии были примерно одинаковыми.

У здоровых добровольцев V_d в равновесном состоянии после в/в инфузии серелаксина составлял 0.267-0.339 л/кг, а у пациентов с острой сердечной недостаточностью — 0.593 л/кг.

AUC и C_ss серелаксина увеличивались пропорционально дозе. Значения общего клиренса и V_d в равновесном состоянии в диапазоне доз 10-960 мкг/кг/сут оставались постоянными.

Метаболизм

Специальных исследований метаболизма серелаксина не проводилось. Основным путем его метаболизма, по-видимому, является катаболизм пептидазами и протеазами в разных тканях организма, включая печень и почки. Предполагается, что in vivo серелаксин распадается с образованием небольших пептидов и аминокислот и утилизируется тем же путем, что и эндогенный релаксин-2 человека.

Выведение

Серелаксин быстро выводится из организма. T_1/2 по окончании в/в введения составляет от 7 до 15.9 ч. По данным клинических исследований плазменный клиренс серелаксина составляет от 82 до 229 мл/кг/ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст пациентов не оказывает влияния на фармакокинетику серелаксина.

Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику серелаксина изучали у пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени, оцениваемыми по шкале Чайлд-Пью (от 5 до 15 баллов), в сравнении со здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени. Нарушения функции печени на фармакокинетику серелаксина не влияли.

Не получено данных, указывающих на то, что нарушения функции почек легкой или средней степени тяжести влияют на клиренс серелаксина. Исследований серелаксина у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени не проводилось.

Различий в клиренсе серелаксина у мужчин и женщин не выявлено.

Различий в клиренсе серелаксина между этническими подгруппами не выявлено.

По данным популяционного анализа фармакокинетики не выявлено зависимости клиренса серелаксина от индекса массы тела.

Применение препарата при беременности противопоказано. В случае возникновения беременности на фоне применения препарата следует прекратить его прием.

Препарат может влиять на лактацию, т.к. комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь снижают количество и изменяют состав грудного молока. Поэтому препарат не рекомендуется применять до тех пор, пока кормящая мать полностью не прекратит грудное вскармливание. Небольшое количество контрацептивных стероидов и/или продукты их обмена могут выделяться с грудным молоком.

По аминокислотной последовательности и структуре серелаксин идентичен пептидному гормону релаксину-2 человека, концентрация которого в системном кровотоке значительно повышается при беременности по сравнению с его концентрацией во время менструального цикла, достигает максимума в I триместре беременности и остается повышенной во II и III триместрах беременности. Кроме того, гормон релаксин-2 присутствует в грудном молоке в период грудного вскармливания.

В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Реасанз у беременных женщин с острой сердечной недостаточностью, а также у женщин в период лактации, препарат может применяться при беременности и в период грудного вскармливания только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

Фертильность

Данных о влиянии препарата Реасанз на фертильность нет.

Препарат Реасанз не рекомендуется к применению в детском и подростковом возрасте до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

Не требуется коррекция дозы в зависимости от возраста.

При наличии любых из перечисленных ниже заболеваний/состояний/факторов риска следует тщательно взвесить преимущества и возможный риск применения препарата. Этот вопрос следует обсудить с пациенткой еще до начала приема препарата. В случае обострения заболеваний, ухудшения состояния или появления первых симптомов вышеупомянутых состояний или факторов риска пациентке следует немедленно обратиться к врачу. Вопрос об отмене препарата врач решает индивидуально.

Заболевания сердца и сосудов

В ходе эпидемиологических исследований было установлено, что, возможно, существует связь между применением комбинированных контрацептивных препаратов для приема внутрь и увеличением риска артериальных и венозных тромбозов и тромбоэмболии, таких как инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии. Данные заболевания наблюдаются крайне редко. Применение любого комбинированного контрацептивного препарата связано с повышенным риском венозной тромбоэмболии, проявляющейся как тромбоз глубоких вен и/или тромбоэмболия легочной артерии. Риск выше в первый год приема, чем у женщин, принимающих комбинированный контрацептивный препарат более 1 года.

При применении комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол имеется повышенный (почти в 2 раза) риск развития венозной тромбоэмболии по сравнению с препаратами, содержащими в качестве гестагенного компонента левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон.

Крайне редко тромбоз возникает в других кровеносных сосудах (например, в венах и артериях печени, брыжейки, почек, головного мозга или сетчатки глаза).

На данный момент нет однозначного мнения о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в этиологии развития венозной тромбоэмболии.

При подозрении на наследственную предрасположенность к тромбоэмболическим заболеваниям женщину следует направить на консультацию к специалисту перед принятием решения о назначении любых гормональных контрацептивных препаратов.

Факторами риска развития венозного и артериального тромбоза, тромбоэмболии являются: возраст старше 35 лет, авиаперелеты длительностью более 4 ч (особенно при наличии других факторов риска), избыточная масса тела ИМТ более 30 кг/м²). Риск развития осложнений увеличивается при увеличении ИМТ, особенно важно это учитывать при наличии других факторов риска: длительная иммобилизация; расширенные оперативные вмешательства; нейрохирургические операции; оперативные вмешательства в области таза или на нижних конечностях; тяжелая травма; наличие тромбоэмболических заболеваний в семейном анамнезе (венозный тромбоз/тромбоэмболия у братьев, сестер или у родителей в молодом возрасте); другие состояния/заболевания, связанные с развитием венозного тромбоза (онкологические заболевания, СКВ, гемолитико-уремический синдром, хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит), серповидно-клеточная анемия).

При длительной иммобилизации и вышеуказанных хирургических вмешательствах рекомендуется прекратить применение препарата, при плановых хирургических вмешательствах не позже чем за 4 недели до операции, и не возобновлять прием в течение 2 недель после полной реабилитации. Для предупреждения нежелательной беременности следует использовать другие методы контрацепции. Если прием препарата не был прекращен заблаговременно, показана антитромботическая терапия.

Повышен риск развития венозной тромбоэмболии как при первичном применении комбинированного контрацептивного препарата для приема внутрь, так и при возобновлении приема препарата после перерыва длительностью 4 недели и более. Развитие венозной тромбоэмболии может приводить к летальному исходу в 1-2% случаях.

Симптомы тромбоза глубоких вен могут включать: односторонний отек нижней конечности, в т.ч. ступни, или по ходу пораженной вены; боль в нижней конечности или болезненность при прикосновении к нижней конечности, которые могут ощущаться в положении стоя или при ходьбе; ощущение тепла в больной конечности, покраснение или обесцвечивание кожи нижней конечности.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии: внезапный приступ затруднения дыхания или учащенного дыхания неустановленной этиологии; внезапный приступ кашля, который может сопровождаться кровохарканьем; резкая боль в груди; ощущение сильной слабости или головокружения; учащенный или нерегулярный сердечный ритм. Некоторые из этих симптомов (например, затруднение дыхания, кашель) неспецифические, что может затруднять постановку диагноза. Возможна постановка диагноза более часто встречающегося или менее опасного заболевания (например, инфекционное заболевание дыхательных путей). Другие признаки закупорки сосуда: внезапная боль, отек и посинение конечности. В случае возникновения закупорки сосуда глаза симптомы могут варьировать от безболезненной нечеткости зрения, которая может прогрессировать вплоть до полной потери зрения. Иногда полная потеря зрения может возникать внезапно. Эпидемиологические исследования выявили связь между применением комбинированного контрацептивного препарата для приема внутрь и повышенным риском развития артериального тромбоза (инфаркт миокарда) или нарушений мозгового кровообращения (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальная тромбоэмболия может приводить к летальному исходу.

Факторами высокого риска развития артериального тромбоза являются: возраст старше 35 лет; курение; артериальная гипертензия; избыточная масса тела (ИМТ более 30 кг/м²); наличие тромбоэмболических заболеваний в семейном анамнезе (артериальный тромбоз/тромбоэмболия у братьев, сестер или у родителей в молодом возрасте); мигрень; другие состояния/заболевания, связанные с развитием нежелательных явлений со стороны сосудов (сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, порок клапана сердца и фибрилляция предсердий, дислипопротеинемия и СКВ).

Женщинам, принимающим комбинированные контрацептивные препараты, рекомендуется воздерживаться от курения. Курящим женщинам старше 35 лет не следует принимать комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь.

Риск развития осложнений увеличивается при увеличении ИМТ, особенно важно это учитывать при наличии других факторов риска.

Увеличение частоты и интенсивности мигрени при приеме комбинированных контрацептивных препаратов (что может являться признаком цереброваскулярных нарушений) является основанием для отмены препарата.

Симптомы нарушений мозгового кровообращения: внезапное онемение или слабость лицевых мышц, рук или ног, поражающее одну сторону или часть тела; внезапное нарушение походки, головокружение, нарушение равновесия или координации движения; внезапная спутанность сознания, нарушение речи или понимания; внезапное нарушение зрения одного или обоих глаз; внезапная сильная или длительная головная боль неизвестной этиологии; потеря сознания или выраженная слабость с судорогами или без. Временные симптомы могут указывать на развитие транзитной ишемической атаки.

Симптомы инфаркта миокарда: боль, дискомфорт, чувство сдавления, тяжести или переполнения в груди; боль в руке или ниже грудины; неприятное ощущение (дискомфорт), отдающее в спину, челюсть, горло, руку, в область желудка; чувство переполнения желудка, нарушения пищеварения или чувство удушья; потливость, тошнота, рвота или головокружение; сильная усталость, тревога или затруднение дыхания; учащенный или нерегулярный сердечный ритм.

Риск развития тромбоэмболических осложнений увеличивается при сочетании нескольких факторов риска развития этих осложнений.

Биохимическими показателями, которые могут указывать на наследственную или приобретенную предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу являются резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

Опухоли

Наиболее важным фактором риска развития рака шейки матки является персистенция вируса папилломы человека (ВПЧ-инфекция). Некоторые эпидемиологические исследования отмечают увеличение риска рака шейки матки у женщин, длительно получающих комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь, однако до настоящего времени существуют противоречия относительно степени влияния на эти данные смешения различных факторов, таких как скрининговые обследования шейки матки и сексуальное поведение, включая более редкое использование барьерных методов контрацепции, или их взаимосвязи.

Имеются данные, что существует небольшое увеличение относительного риска (1.24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь. Повышенный риск постепенно уменьшается в течение 10 лет после отмены комбинированного контрацептивного препарата. Т.к. рак молочной железы у женщин до 40 лет встречается довольно редко, повышение риска развития рака молочной железы у женщин, получающих комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь в настоящее время или недавно отказавшихся от их использования, невелик относительно исходной вероятности развития рака. В этих исследованиях не приводятся данные по этиологии рака. Повышение риска развития рака молочной железы может быть как следствием медицинского наблюдения и более ранней диагностикой рака у женщин, принимающих комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь (у них выявляются более ранние стадии рака, чем у женщин, никогда не принимавших комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь), биологическим действием комбинированных контрацептивных препаратов для приема внутрь или сочетанием этих двух факторов.

Крайне редко при применении комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол наблюдались случаи развития доброкачественных, и еще более редко - злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющим угрозу для жизни внутрибрюшным кровотечениям. Врачу следует учитывать возможность наличия опухоли печени при дифференциальной диагностике заболеваний у женщины, принимающей комбинацию дезогестрел+этинилэстрадиол, если симптомы включают в себя острую боль в верхней части живота, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения.

Другие заболевания

Если у женщины или членов ее семьи диагностирована гипертриглицеридемия, возможно увеличение риска панкреатита при приеме препарата.

Если у женщины, получающей препарат, развивается стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, врачу следует отменить данный препарат и назначить лечение артериальной гипертензии. В тех случаях, когда при проведении антигипертензивной терапии удается достичь нормальных значений АД, врач может счесть возможным для пациентки возобновление приема препарата.

Имеются сообщения, что желтуха и/или зуд, вызванные холестазом, образование камней в желчном пузыре, порфирия, СКВ, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденхема (малая хорея), герпес беременных, потеря слуха вследствие отосклероза, (наследственный) ангионевротический отек развиваются или усугубляются как при беременности, так и при приеме комбинированных контрацептивных препаратов, однако доказательства в отношении применения комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол являются неубедительными.

Острые или хронические нарушения функции печени могут служить основанием для отмены препарата до тех пор, пока показатели функции печени не нормализуются. Рецидив холестатической желтухи, наблюдавшийся ранее при беременности или при применении препаратов половых гормонов, требует отмены препарата.

Хотя применение препарата может влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, как правило, коррекция режима дозирования гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом не требуется. Тем не менее, тщательный контроль концентрации глюкозы крови необходим, особенно в течение первых месяцев приема комбинированного контрацептивного препарата для приема внутрь.

Имеются данные о наличии связи между приемом комбинированных контрацептивных препаратов для приема внутрь и болезнью Крона и язвенным колитом.

Иногда при приеме препарата может наблюдаться пигментация кожи лица (хлоазма), особенно если она ранее отмечалась при беременности. Женщинам с предрасположенностью к хлоазме следует избегать прямых солнечных лучей и УФ-облучения из других источников при применении комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол.

Медицинские осмотры/консультации

Перед началом или возобновлением приема препарата необходимо собрать у пациентки подробный медицинский анамнез (в т.ч. семейный) и провести тщательное обследование, учитывая противопоказания и предостережения. Важно повторять периодические медицинские обследования, т.к. заболевания, являющиеся противопоказаниями к приему препарата (например, транзиторная ишемическая атака) или факторы риска (например, наличие венозного или артериального тромбоза в семейном анамнезе) могут впервые проявиться во время приема препарата. Частота проведения и перечень обследований должны быть основаны на общепринятой практике и подобраны индивидуально для каждой женщины (но не менее 1 раза в 6 месяцев). В любом случае особое внимание следует уделять измерению АД, обследованию молочных желез, органов брюшной полости и малого таза, включая цитологическое исследование шейки матки.

Следует сообщить женщине, что комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь не защищают от ВИЧ (СПИД) и других инфекций, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность препарата может уменьшаться в случае пропуска приема препарата, желудочно-кишечных расстройств или при сопутствующем приеме некоторых лекарственных препаратов.

Нерегулярные кровянистые выделения

При приеме препарата, особенно в первые месяцы применения, могут возникать нерегулярные мажущие или обильные кровянистые выделения. Поэтому оценку нерегулярного кровотечения стоит проводить только после окончания адаптационного периода, длительностью в 3 месяца.

Если нерегулярные кровотечения сохраняются или появляются после предыдущих регулярных циклов, следует учесть возможные негормональные причины нарушения цикла и провести соответствующие исследования, для исключения злокачественных новообразований или беременности. Эти меры могут включать в себя диагностическое выскабливание.

У некоторых женщин может отсутствовать менструальноподобное кровотечение в перерыве между приемом препарата. Если применение препарата проводилось согласно приведенным выше рекомендациям, вероятность беременности невелика. В противном случае, или если кровотечение отсутствует 2 раза подряд, следует исключить возможность беременности и обратиться к врачу.

Лабораторные исследования

Комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь могут влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, содержание транспортных белков в плазме крови, например, кортикостероид-связывающий глобулин и фракции липидов/липопротеинов, параметры углеводного обмена, параметры коагуляции и фибринолиза. Обычно эти изменения находятся в пределах нормальных значений лабораторных показателей.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и механизмами

Влияние препарата на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не отмечено.

Эпизоды снижения АД

В связи с риском выраженного снижения АД во время введения препарата Реасанз следует регулярно контролировать АД.

В клинических исследованиях на фоне в/в введения препарата Реасанз отмечались случаи снижения АД, некоторые из которых были зарегистрированы как случаи выраженного снижения АД. В большинстве случаев подобные явления не сопровождались клиническими проявлениями.

Если систолическое АД снижается более чем на 40 мм рт.ст. относительно исходного значения, но при этом остается на уровне выше 100 мм рт.ст., следует уменьшить скорость в/в инфузии препарата Реасанз на 50%.

Следует прекратить лечение препаратом Реасанз, если систолическое АД снижается у пациента до уровня ниже 100 мм рт.ст.

В соответствии с клиническими рекомендациями, следует соблюдать осторожность при применении препарата Реасанз одновременно с вазодилатирующими и/или антигипертензивными средствами.

Нарушение функции почек

В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Реасанз у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени (расчетная СКФ <30 мл/мин/1.73 м²), вопрос о применении препарата следует рассматривать лишь в том случае, если предполагаемая польза от лечения превышает возможный риск.

Повторное в/в введение

Повторное в/в введение препарата Реасанз пациентам с острой сердечной недостаточностью не изучалось.

Иммуногенность

Антитела к серелаксину были выявлены лишь у 1 пациента с острой сердечной недостаточностью, получавшего серелаксин в виде непрерывной в/в инфузии длительностью до 48 ч; антитела не обладали нейтрализующей активностью.

В клинических исследованиях в других популяциях пациентов, у которых серелаксин применяли в виде непрерывной п/к инфузии в течение по крайней мере 2 недель, антитела к серелаксину были выявлены у 43% пациентов. У пациентов с антителами к серелаксину C_ss серелаксина были выше, чем у пациентов без антител (в 1.8-3.7 раза), однако на профиле безопасности серелаксина это не отражалось. По данным исследования in vitro антитела не обладали нейтрализующей активностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность к управлению транспортными средствами и выполнению потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие между комбинированными контрацептивными препаратами для приема внутрь и другими лекарственными средствами может привести к ациклическим кровотечениям и/или снижению эффективности контрацептивов.

Одновременное применение с индукторами микросомальных ферментов печени (например, гидантоины, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, и возможно также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, ритонавир, гризеофульвин, бозентан, модафинил, рифабутин и препараты, содержащие зверобой продырявленный) может привести к увеличению клиренса половых гормонов. Максимальная индукция микросомальных ферментов не наблюдается в первые 2-3 недели приема комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол, но может сохраняться как минимум до 4 недель после отмены препарата. При одновременном применении индукторов микросомальных ферментов следует применять дополнительно барьерный метод контрацепции (например, презерватив) на протяжении всего курса лечения и в течение 28 дней после прекращения лечения. При необходимости длительного применения препаратов-индукторов целесообразно рассмотреть другие негормональные эффективные методы контрацепции. В случае окончания цикла применения комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол раньше препарата-индуктора, рекомендуется начинать прием таблеток из новой упаковки препарата без обычного перерыва.

Описаны случаи снижения эффективности контрацепции при одновременном применении комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол с такими антибиотиками, как ампициллин и тетрациклин. Во время применения антибиотиков (за исключением рифампицина и гризеофульвина, которые являются индукторами микросомальных ферментов) необходимо использовать барьерный метод контрацепции на протяжении всего курса лечения и в течение 7 дней после окончания терапии.

Совместное применение аторвастатина и некоторых комбинированных контрацептивных препаратов для приема внутрь, содержащих этинилэстрадиол, увеличивает AUC этинилэстрадиола приблизительно на 20%.

Аскорбиновая кислота может повышать концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови, что возможно обусловлено ингибированием конъюгации.

Препарат снижает эффективность непрямых антикоагулянтов, анксиолитиков (диазепам), трициклических антидепрессантов, теофиллина, кофеина, гипогликемических препаратов, клофибрата и ГКС.

Комбинированные контрацептивные препараты для приема внутрь могут влиять на метаболизм других лекарственных средств и соответственно изменять их концентрацию в плазме крови и в тканях: повышать (например, циклоспорин) или снижать (ламотриджин, салициловая кислота, морфин).

При сопутствующем применении других лекарственных препаратов для определения возможного взаимодействия необходимо пользоваться инструкцией по медицинскому применению одновременно принимаемых лекарственных средств.

Специальных исследований, посвященных взаимодействию серелаксина с другими лекарственными препаратами, не проводилось.

В клинических исследованиях при применении серелаксина одновременно с другими препаратами не отмечалось клинически значимого влияния на клиренс серелаксина. К числу таких препаратов относятся дигоксин, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторы, диуретические калийсберегающие препараты (антагонисты альдостерона), блокаторы медленных кальциевых каналов, вазодилатирующие препараты, кардиотонические средства негликозидной структуры (инодилататоры).

Отдельных исследований оценивающих влияние серелаксина на фармакокинетику других лекарственных препаратов не проводилось. Нет данных, указывающих на взаимодействие серелаксина с изоферментами системы цитохрома Р450, вследствие чего способность серелаксина вступать в лекарственное взаимодействие представляется низкой.

Несовместимость

Ввиду отсутствия специальных исследований совместимости, данный препарат не следует смешивать с другими препаратами в одной инфузионной системе и/или емкости и вводить через один в/в катетер с другими препаратами.

О случаях передозировки не сообщалось.

Симптомы: наиболее вероятным проявлением передозировки является чрезмерное снижение систолического АД.

Лечение: проведение симптоматической и поддерживающей терапии (инфузионная терапия, а в некоторых случаях - применение кардиотонических препаратов или механических способов поддержки кровообращения).