Дементис и Монтрал МЛ

Взрослым (в т.ч. пациентам пожилого возраста) назначают в начальной дозе 5 мг 1 раз/сут. Прием в начальной дозе продолжают в течение не менее 4-6 недель, чтобы достичь равновесных концентраций донепезила и определить ранний клинический эффект терапии. Через 1 мес дозу можно увеличить до 10 мг/сут.

Максимальная суточная доза составляет 10 мг/сут.

Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект, который следует регулярно оценивать.

Внутрь.

Взрослым и детям старше 15 лет по 1 разовой дозе 1 раз/сут.

Продолжительность лечения зависит от длительности симптоматики.

Беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к донепезилу и производным пиперидина.

Повышенная чувствительность к монтелукасту, левоцетиризину (в т.ч. к производным пиперазина), терминальная стадия почечной недостаточности (КК<10 мл/мин); детский возраст до 15 лет; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Хроническая почечная недостаточность (требуется коррекция режима дозирования); пожилой возраст (возможно снижение клубочковой фильтрации); пациенты с повреждением спинного мозга, гиперплазией предстательной железы, а также при наличии других предрасполагающих факторов к задержке мочи, поскольку левоцетиризин может увеличивать риск задержки мочи; при одновременном употреблении с алкоголем.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия; редко - синоатриальная блокада, AV-блокада.

Со стороны нервной системы: часто - обморок, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, бессонница, галлюцинации, возбуждение, агрессивное поведение; нечасто - судорожные припадки; редко - экстрапирамидные симптомы.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - рвота, диспепсия, анорексия, желудочно-кишечные расстройства; нечасто - кровотечение из ЖКТ, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки; редко - нарушение функции печени, в т.ч. гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - недержание мочи.

Дерматологические реакции: часто - сыпь, кожный зуд.

Лабораторные исследования: нечасто - незначительное повышение активности мышечной фракции КФК в сыворотке крови.

Прочее: боль различной локализации, гриппоподобный синдром, мышечные судороги.

Монтелукаст

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - повышенная склонность к кровотечениям, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - реакция гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия; очень редко - эозинофильная инфильтрация печени.

Нарушения психики: частота неизвестна - ажитация, в т.ч. агрессивное поведение или враждебность, тревожность, депрессия, дезориентация, патологические сновидения, галлюцинации, бессонница, раздражительность, беспокойство, сомнамбулизм, суицидальные мысли и поведение (суицидальность), тремор, нарушения внимания и памяти.

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, головокружение, сонливость; очень редко - судороги; частота неизвестна - парестезия/гипестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - учащенное сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы: редко - носовое кровотечение, частота неизвестна - инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, кашель, синусит, ринорея, синдром Чарджа-Стросса.

Со стороны пищеварительной системы: редко - изжога, отрыжка, боль в животе; частота неизвестна - диарея, рвота, диспепсия, тошнота, запоры, панкреатит, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - повышение активности АЛТ, ACT, очень редко - гепатит (включая холестатические, гепатоцеллюлярные и смешанные поражения печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - кожная сыпь, крапивница; частота неизвестна - ангионевротический отек, появление экхимозов, узловатая эритема, многоформная эритема, кожный зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия; частота неизвестна - миалгия, включая спазмы мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - энурез у детей.

Общие реакции: редко - астения (слабость)/усталость; частота неизвестна - отеки, пирексия, жажда.

Левоцетиризин

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: частота неизвестна - повышение аппетита, повышение массы тела.

Нарушения психики: часто - головная боль, сонливость, утомляемость; нечасто - астения; частота неизвестна - тревога, агрессия, возбуждение, бессонница, галлюцинации, депрессия, суицидальные мысли.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - судороги, тромбоз синусов твердой мозговой оболочки, парестезия, головокружение, обморок, тремор, дисгевзия (нарушение вкуса).

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нарушение зрения, диплопия, воспаление, нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - тахикардия, стенокардия, ощущение сердцебиения, тромбоз яремной вены.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - диспноэ, усиление симптомов ринита.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту; нечасто - боль в животе; частота неизвестна - тошнота, диарея, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатит, изменение функциональных проб печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - ангионевротический отек, стойкая лекарственная эритема, сыпь, зуд, крапивница, гипотрихоз, трещины, фотосенсибилизация.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - боли в мышцах, артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - дизурия, задержка мочи, позывы на мочеиспускание.

Прочие: частота неизвестна - перекрестная реактивность, периферические отеки.

Селективный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, которая является преобладающим типом холинэстеразы в головном мозге. Донепезил ингибирует этот фермент более чем в 1000 раз сильнее, чем бутирилхолинэстеразу, содержащуюся, в основном, вне ЦНС.

После однократного приема донепезила в дозах 5 мг или 10 мг степень подавления активности ацетилхолинэстеразы, измеренная в мембранах эритроцитов, составляла соответственно 63.6 и 77.3%.

Замедляет прогрессирование болезни Альцгеймера, уменьшает выраженность когнитивных симптомов, в ряде случаев восстанавливает дневную активность больных и облегчает уход за ними. Корректирует поведенческие нарушения, уменьшает апатию, галлюцинации и неосмысленные повторяющиеся движения.

Комбинированное противоаллергическое средство.

для Препарат представляет собой комбинацию монтелукаста (лейкотриеновых рецепторов блокатор) и левоцетиризина (Н1-гистаминовых рецепторов блокатор).

Монтелукаст селективно ингибирует CysLT-рецепторы цистеиниловых лейкотриенов эпителия дыхательных путей. Цистеинил лейкотриеновые рецепторы 1 типа (CysLT-рецепторы) присутствуют в дыхательных путях человека, в т.ч. в клетках гладких мышц бронхов, макрофагах и других провоспалительных клетках (включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки). Цистеинил лейкотриены (LTC₄, LTD₄, LTE₄) относятся к классу эйкозаноидов, образующихся из арахидоновой кислоты, и являются медиаторами воспаления, образующимися в различных клетках организма, в т.ч. в тучных клетках и эозинофилах. Цистеинил лейкотриены коррелируют с патофизиологией бронхиальной астмы и аллергического ринита. При аллергическом рините после воздействия аллергена происходит высвобождение цистеинил лейкотриенов из противовоспалительных клеток слизистой оболочки полости носа во время ранней и поздней фаз аллергической реакции, что проявляется симптомами аллергического ринита. При интраназальной пробе с цистеинил лейкотриенами было продемонстрировано повышение симптомов назальной обструкции. Монтелукаст с высоким сродством и избирательностью связывается с CysLT1-рецепторами, снижает число эозинофилов в периферической крови, в дыхательных путях.

Левоцетиризин - блокатор гистаминовых Н₁-рецепторов, R-энантиомер цетиризина; конкурентный антагонист гистамина; сродство с гистаминовыми Н₁-рецепторами в 2 раза выше, чем у цетиризина. Левоцетиризин оказывает влияние на гистаминозависимую стадию аллергических реакций; уменьшает миграцию эозинофилов, уменьшает сосудистую проницаемость, ограничивает высвобождение медиаторов воспаления и цитокинов (VCAM-1 и других).

Левоцетиризин предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций, оказывает антиэкссудативное, противозудное действие; практически не оказывает антихолинергического и антисеротонинового действия. В терапевтических дозах практически не оказывает седативного действия.

Действие начинается через 12 мин после приема однократной дозы у 50% пациентов, через 1 час - у 95% и продолжается в течение 24 ч.

После приема внутрь C_max донепезила в плазме крови достигается примерно через 3-4 ч. Плазменные концентрации и AUC увеличиваются пропорционально дозе. T_1/2 из плазмы составляет примерно 70 ч, поэтому при систематическом применении в однократных дозах C_ss достигается, как правило, в течение 2-3 недель после начала терапии. После достижения равновесного состояния концентрация донепезила в плазме и связанные с этим фармакодинамические эффекты существенно не изменяются в течение дня. Прием пищи не влияет на всасывание донепезила.

Связывание с белками плазмы - около 95%. Предполагается, что донепезил и/или его метаболиты могут сохраняться в организме более 10 дней.

Донепезил подвергается метаболизму в печени и выводится, также как и его метаболиты, образующиеся при участии изоферментов системы цитохрома Р450, в основном почками в неизмененном виде: примерно 57% введенной дозы обнаружено в моче (17% в неизмененном виде) и 14.5% - в каловых массах.

После однократного приема в дозе 5 мг концентрация неизмененного донепезила в плазме составляет 30% от принятой дозы, 6-О-десметилдонепезила - 11% (единственный метаболит, обладающий сходной активностью с донепезила гидрохлоридом), донепезил-цис-N-оксида - 9%, 5-О-десметилдонепезила - 7% и глюкуронового конъюгата 5-О-десметилдонепезила - 3%.

T_1/2 донепезила составляет около 70 ч.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени могут наблюдаться повышенные C_ss донепезила в плазме крови.

Монтелукаст

Монтелукаст быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь. Прием обычной пищи не влияет на биодоступность и C_max монтелукаста. Связывание монтелукаста с белками плазмы составляет более 99%. V_d в среднем составляет 8-11 л. Монтелукаст активно метаболизируется в печени. При применении в терапевтических дозах концентрации метаболитов монтелукаста в плазме в равновесном состоянии у взрослых и у детей не определяются.

Предполагается, что в процесс метаболизма монтелукаста вовлечены изоферменты CYP3А4 и CYP2С9, при этом в терапевтических концентрациях монтелукаст не ингибирует изоферменты CYP3А4, CYP2С9, CYP1А2, CYP2А6, CYP2С19 и CYP2D6.

Клиренс монтелукаста составляет у здоровых взрослых в среднем 45 мл/мин. После перорального приема монтелукаста 86% от принятой дозы выводится через кишечник в течение 5 дней и менее 0.2% - почками, что подтверждает то, что монтелукаст и его метаболиты экскретируются почти исключительно с желчью. T_1/2 у здоровых взрослых составляет от 2.7 до 5.5 ч. Фармакокинетика монтелукаста сохраняет практически линейный характер при приеме внутрь доз свыше 50 мг. При приеме монтелукаста в утренние и вечерние часы различий в фармакокинетике не наблюдается. При приеме монтелукаста в дозе 10 мг/сут наблюдается умеренная (около 14%) кумуляция активного вещества в плазме крови.

Левоцетиризин

Левоцетиризин быстро и полностью всасывается из ЖКТ при приеме внутрь; прием пищи не оказывает влияния на полноту всасывания, но снижает его скорость. Биодоступность достигает 100%. Время достижения C_max в плазме крови - 0.9 ч, C_max - 270 нг/мл, C_ss достигается через 2 сут. Левоцетиризин на 90 % связывается с белками плазмы крови. V_d - 0.4 л/кг.
В организме человека метаболизируется менее 14% дозы левоцетиризина, т.к. предполагаемые различия в фармакокинетическом профиле левоцетиризина вследствие генетического полиморфизма или одновременного приема ингибиторов ферментов незначительны. Метаболические превращения заключаются в окислении ароматического кольца, N- и О-деалкилировании и конъюгации с таурином. Процесс деалкилирования, главным образом, осуществляется при участии изофермента CYP3A4, в то время как окисление ароматического кольца происходит с помощью многих и/или неустановленных CYP-изоформ. Левоцетиризин при приеме внутрь в дозе 5 мг и/или при превышении C_max в плазме крови не оказывает влияния на активность изоферментов CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1, CYP3А4. Благодаря ограниченному метаболизму и отсутствию метаболической ингибирующей активности взаимодействие левоцетиризина на уровне метаболизма с другими веществами маловероятно. T_1/2 левоцетиризина у взрослых составляет 7.9±1.9 ч. Средний наблюдаемый общий клиренс - 0.63 мл/мин/кг. Полностью выводится из организма в течение 95 ч. Около 85.4% принятой дозы препарата выводится почками, около 12.9% - через кишечник. При почечной недостаточности (КК менее 40 мл/мин) клиренс снижается (у пациентов, находящихся на гемодиализе - на 80 %, что требует изменения соответствующего режима дозирования), T_1/2 - удлиняется. Менее 10% удаляется в ходе стандартной 4-часовой процедуры гемодиализа.
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и клиническими проявлениями цирроза печени отмечено замедление метаболизма монтелукаста, сопровождающееся увеличением AUC приблизительно на 41% после однократного приема 10 мг монтелукаста. T_1/2 монтелукаста у пациентов с печеночной недостаточностью незначительно увеличивается по сравнению со здоровыми добровольцами (среднее T_1/2 - 7.4 ч).
У пациентов с почечной недостаточностью при КК менее 40 мл/мин клиренс левоцетиризина уменьшается. У пациентов, находящихся на гемодиализе, общий клиренс снижается на 80%, что требует изменения режима дозирования. Менее 10% удаляется в ходе стандартной 4-часовой процедуры гемодиализа.

У детей в возрасте от 6 до 11 лет с массой тела от 20 до 40 кг при приеме внутрь однократно 5 мг левоцетиризина показатели C_max и AUC примерно в 2 раза превышают аналогичные показатели у взрослых здоровых людей. Прием левоцетиризина в дозе 1.25 мг у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет приводит к концентрации в плазме крови, соответствующей таковой у взрослых при приеме 5 мг 1 раз/сут.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

С осторожностью применять у пациентов с обструктивными заболеваниями легких в анамнезе (в т.ч. с бронхиальной астмой), с нарушениями ритма сердца, при проведении анестезии, а также больным с повышенным риском развития язвы (например, пациентам с язвенной болезнью в анамнезе или получающим сопутствующую терапию НПВС), одновременно с приемом НПВС, холиноблокаторов или других ингибиторов холинэстеразы.

Лечение должен назначать и проводить врач, имеющий опыт ведения больных с болезнью Альцгеймера.

Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется терапевтический эффект. Если терапевтический эффект исчезает, то донепезил следует отменить. После прекращения лечения наблюдается постепенное уменьшение действия донепезила, сообщения о синдроме отмены в случае резкого прекращения приема отсутствуют. Индивидуальную реакцию на терапию донепезилом предсказать невозможно.

Эффективность донепезила у пациентов с тяжелой формой деменции альцгеймеровского типа, другими типами деменции или другими типами нарушения памяти (например, возрастным ухудшением когнитивной функции) не изучалась.

Донепезил, являясь ингибитором холинэстеразы, может усиливать миорелаксацию сукцинилхолинового типа во время проведения анестезии.

Ингибиторы холинэстеразы (в т.ч. донепезил) могут оказывать ваготоническое действие на ЧСС (в частности, вызывать брадикардию). Потенциальная возможность такого действия может иметь важное значение для больных с СССУ или другими нарушениями наджелудочковой проводимости, такими как синоатриальная или AV-блокада.

Полагают, что холиномиметики способны вызывать генерализованные судороги. Однако появление судорог в период лечения донепезилом может быть также проявлением болезни Альцгеймера.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами

Деменция альцгеймеровского типа сама может сопровождаться нарушением способности к управлению автомобилем и использованию сложной техники. Кроме того, донепезил, в основном в начале лечения или при повышении дозы, может вызывать утомляемость, головокружение и судороги мышц. Вопрос о способности пациента с деменцией альцгеймеровского типа во время применения донепезила управлять автомобилем или пользоваться сложной техникой должен решить врач после оценки индивидуальной реакции пациента на лечение.

В редких случаях у пациентов, принимающих препараты для лечения бронхиальной астмы, включая монтелукаст, может возникнуть системная эозинофилия, иногда сопровождающаяся клиническими проявлениями васкулита и синдрома Чарджа-Стросса. Такое состояние обычно лечат системными ГКС. Такие случаи обычно, но не всегда, связаны с уменьшением дозы или отменой пероральных ГКС. Врачи должны знать о возможности возникновения у пациентов эозинофилии, васкулитной сыпи, нарастания легочных симптомов, осложнений со стороны сердца и/или невропатии.

Пациенты с подтвержденной аллергией к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВС не должны принимать эти препараты в период лечения монтелукастом, поскольку он, улучшая дыхательную функцию у пациентов с аллергической бронхиальной астмой, тем не менее, не может полностью предотвратить бронхоконстрикцию, вызванную НПВС.

У пациентов, принимавших монтелукаст, были описаны психоневрологические нарушения. Учитывая, что эти симптомы могли быть вызваны другими факторами, неизвестно, связаны ли они с приемом монтелукаста. Врачу необходимо обсудить данные нежелательные явления с пациентами и/или их родителями/опекунами. Пациентам и/или их родителям/опекунам необходимо объяснить, что в случае появления подобных симптомов необходимо сообщить об этом лечащему врачу.

Во время лечения не рекомендуется принимать этанол.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к.возможны слабость, сонливость и головокружение.

Клинический опыт применения донепезила ограничен, поэтому при применении следует учитывать риск неизвестных до настоящего момента проявлений взаимодействия с другими препаратами.

Донепезил метаболизируется при участии изофермента CYP3А4 и в меньшей степени - CYP2D6. Кетоконазол и хинидин, являющиеся ингибиторами CYP3A4 и CYP2D6 соответственно, подавляют метаболизм донепезила. Следовательно, эти и другие ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол и эритромицин, и ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин, могут ингибировать метаболизм донепезила. У здоровых добровольцев кетоконазол повышал средние концентрации донепезила примерно на 30%. Однако это действие было не сравнимо с действием кетоконазола на другие вещества, метаболизирующиеся при участии CYP3A4, поэтому оно вряд ли имеет клиническое значение.

Индукторы ферментов, такие как рифампицин, фенитоин, карбамазепин и этанол могут вызвать снижение донепезила. Однако степень такого ингибирующего или индуцирующего действия неизвестна (при одновременном применении требуется осторожность).

Донепезил может оказывать влияние на действие препаратов, обладающих антихолинергической активностью. Кроме того, при одновременном применении, донепезил может усиливать действие сукцинилхолина, других миорелаксантов или агонистов холинорецепторов и бета-адреноблокаторов, оказывающих влияние на проводимость сердца, хотя исследование in vitro показало, что донепезил оказывает минимальное действие на гидролиз сукцинилхолина.

При одновременном применении донепезила с другими холиномиметиками и четвертичными антихолинергическими препаратами, такими как гликопирролат, описаны случаи атипичных изменений АД и ЧСС.

Гемфиброзил (ингибитор CYP2С8 и CYP2С9) повышает эффект системного воздействия монтелукаста в 4.4 раза. Однако влияние гемфиброзила на системное воздействие монтелукаста не может считаться клинически значимым на основании данных по безопасности при применении монтелукаста в дозах, превышающих одобренную дозу 10 мг.

Теофиллин (400 мг/сут) снижает общий клиренс левоцетиризина на 16%, при этом кинетика теофиллина не изменяется.

В исследовании при одновременном приеме ритонавира (600 мг 2 раза/сут) и цетиризина (10 мг/сут) показано, что экспозиция цетиризина увеличивалась на 40%, а экспозиция ритонавира незначительно изменялась (-11%).

В ряде случаев при одновременном применении левоцетиризина с алкоголем или лекарственными препаратами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, возможно усиление их влияния на ЦНС, хотя не доказано, что рацемат цетиризина потенцирует эффект алкоголя.