Деперзолон и Мареван

Состояния, при которых показано парентеральное введение ГКС:

• шоковые состояния (ожоговый, травматический, операционный, токсический, кардиогенный) - при неэффективности сосудосуживающих средств, плазмозамещающих препаратов и другой симптоматической терапии;
• аллергические реакции (острые тяжелые формы), гемотрансфузионный шок, анафилактический шок, анафилактоидные реакции;
• бронхиальная астма (тяжелая форма), астматический статус;
• интоксикация при инфекционных заболеваниях (при длительном применении ГКС одновременно назначают антибиотики);
• острая и хроническая недостаточность коры надпочечников (в комбинации с минералокортикоидами);
• печеночная кома.

• лечение и профилактика тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии;
• вторичная профилактика инфаркта миокарда;
• профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда;
• профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца;
• лечение и профилактика преходящих ишемических атак и инсультов.

Взрослым: при шоке, резистентном к стандартной терапии, одноразовая доза составляет 30-90 мг в/в струйно медленно (около 3 мин) или капельно. Максимальная суточная доза - 150-300 мг.

При невозможности в/в введения можно вводить глубоко в ягодичную мышцу, при этом действие наступает позже.

В случае необходимости дополнительно вводят 30-60 мг препарата в/в или в/м.

При прочих показаниях одноразовая доза - 30-45 мг в/в медленно или в/м (в ягодичную мышцу). При улучшении состояния лечение следует продолжать убывающими дозами таблеток преднизолона.

Детям в возрасте от 2 до 12 месяцев одноразовая доза 2-3 мг/кг массы тела в/в или глубоко в ягодичную мышцу, детям в возрасте от 1 до 14 лет - 1-2 мг/кг в/в медленно (около 3 мин) или глубоко в ягодичную мышцу. В случае необходимости через 20-30 минут дозу можно повторить.

Взрослым с нормальной массой тела и МНО менее 1.2 назначают 10.5 мг варфарина в течение 3 дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении MHO на 4-й день терапии.

В амбулаторных условиях и у пациентов с наследственной недостаточностью протеина С или S рекомендуемая начальная доза варфарина составляет 4.5 мг в течение 3 дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении MHO на 4-й день терапии.

Для пожилых пациентов, пациентов с низкой массой тела и MHO более 1.2 или с сопутствующими заболеваниями, или получающих какие-либо лекарственные препараты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендуемая начальная доза варфарина составляет 4.5 мг в течение 2 дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении MHO на 3-й день терапии.

* обозначены начальные дозы для пациентов с наследственной недостаточностью протеина S или С.

Измерение MHO производится ежедневно до тех пор, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, который обычно устанавливается на 5-6 день лечения. В случае больших отклонений в уровне MHO или у пациентов с заболеваниями печени или заболеваниями, влияющими на всасывание витамина К, интервалы измерений могут быть меньше 4 недель. Назначение новых или отмена ранее принимаемых лекарственных препаратов требует проведения дополнительных измерений MHO. При длительной терапии коррекция режима дозирования проводится до недельной дозы варфарина в соответствии с приведенной выше таблицей. Если доза требует коррекции, то следующее измерение MHO должно проводиться через 1 или 2 недели после корректировки. После этого измерения продолжаются до достижения четырехнедельных интервалов.

При назначении препарата детям до 18 лет рекомендуется динамическое наблюдение. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.

При необходимости назначения препарата в пред- и послеоперационный периоды следует определить МНО за неделю до назначенной операции. Следует прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбообразования пациенту для профилактики п/к вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от значения MHO.

Прием варфарина прекращают:

• за 5 дней до операции, если MHO > 4.0;
• за 3 дня до операции, если MHO от 3.0 до 4.0;
• за 2 дня до операция, если MHO от 2.0 до 3.0.

Рекомендуется определять МНО вечером перед операцией и при МНО менее 1.8 следует ввести 0.5-1.0 мг витамина К. При необходимости следует проводить инфузии нефракционированного гепарина или низкомолекулярного гепарина в день операции и затем продолжить п/к введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции. В дальнейшем следует вернуться к назначению варфарина.

При проведении небольших оперативных вмешательств следует вернуться к приему варфарина в этот же день. При объемных оперативных вмешательствах к приему варфарина следует возвращаться в день перевода пациента на энтеральное питание.

Для кратковременного применения по жизненным показаниям единственным противопоказанием явлется повышенная чувствительность к компонентам препарата.

У детей в период роста ГКС должны применяться только по абсолютным показаниям под особо тщательным наблюдением лечащего врача.

С осторожностью препарат следует назначать при следующих заболеваниях и состояниях:

• заболевания ЖКТ: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагит, гастрит, острая или латентная пептическая язва, недавно созданный анастомоз кишечника, неспецифический язвенный колит с угрозой перфорации или абсцедирования, дивертикулит;
• паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (на момент лечения и недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным): простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаз, стронгилоидоз; системный микоз; активный и латентный туберкулез. Применение при тяжелых инфекционных заболеваниях допустимо только на фоне специфической терапии.
• пре- и поствакцинальный период (8 недель до и 2 недели после вакцинации), лимфаденит после прививки BCG;
• иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД или ВИЧ-инфицирование);
• заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. недавно перенесенный инфаркт миокарда - у больных с острым и подострым инфарктом миокарда возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и, вследствие этого, - разрыв сердечной мышцы), тяжелая хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, гиперлипидемия.
• эндокринные заболевания: сахарный диабет (в т.ч. нарушение толерантности к глюкозе), тиреотоксикоз, гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга, ожирение (III-IV ст);
• тяжелая хроническая почечная и/или печеночная недостаточность, нефроуролитиаз;
• гипоальбуминемия и состояния, предрасполагающие к ее возникновению;
• системный остеопороз, myasthenia gravis, острый психоз, полиомиелит (за исключением формы бульбарного энцефалита), открыто- и закрытоугольная глаукома;
• беременность.

• I и III триместры беременности;
• пациенты с высоким риском развития кровотечения (болезнь Виллебранда, гемофилия, тромбоцитопения, нарушения функций тромбоцитов, геморрагический диатез);
• тяжелые заболевания почек;
• тяжелые заболевания печени;
• обтурационная желтуха;
• инфекционный эндокардит;
• экссудативный перикардит;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• сахарный диабет;
• острый ДВС-синдром;
• состояния, связанные с высоким риском желудочно-кишечных или почечных кровотечений (в т.ч. ранее наблюдаемые желудочно-кишечные кровотечения, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, дивертикулез, злокачественные опухоли);
• внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. при аневризме церебральных артерий), потери сознания в анамнезе;
• перенесенные или предполагаемые объемные оперативные вмешательства и/или диагностические процедуры на ЦНС или офтальмологические операции;
• деменция, психозы, алкоголизм и другие состояния, при которых затруднена полноценная оценка состояния свертывающей системы крови с помощью лабораторных методов;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Частота развития и выраженность побочных эффектов зависит от длительности применения, величины используемой дозы и возможности соблюдения циркадного ритма назначения Деперзолона.

При применении Деперзолона могут отмечаться следующие побочные эффекты:

Со стороны эндокринной системы: снижение толерантности к глюкозе, стероидный сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, угнетение функции надпочечников, синдром Иценко-Кушинга (лунообразное лицо, ожирение гипофизарного типа, гирсутизм, повышение артериального давления, дисменорея, аменорея, мышечная слабость, стрии), задержка полового развития у детей.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, панкреатит, стероидная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный эзофагит, желудочно-кишечные кровотечения и перфорация стенки желудочно-кишечного тракта, повышение или снижение аппетита, нарушение пищеварения, метеоризм, икота. В редких случаях - повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, брадикардия (вплоть до остановки сердца); развитие (у предрасположенных пациентов) или усиление выраженности сердечной недостаточности, изменения на ЭКГ, характерные для гипокалиемии, повышение артериального давления, гиперкоагуляция, тромбозы. У больных с острым и подострым инфарктом миокарда - распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани, что может привести к разрыву сердечной мышцы.

Со стороны нервной системы: делирий, дезориентация, эйфория, галлюцинации, маниакально-депрессивный психоз, депрессия, паранойя, повышение внутричерепного давления, нервозность или беспокойство, бессонница, головокружение, вертиго, псевдоопухоль мозжечка, головная боль, судороги.

Со стороны органа зрения: задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления с возможным повреждением зрительного нерва, склонность к развитию вторичных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз, трофические изменения роговицы, экзофтальм, внезапная потеря зрения (при парентеральном введении в области головы, шеи, носовых раковин, кожи головы возможно отложение кристаллов препарата в сосудах глаза).

Со стороны обмена веществ: повышенное выведение кальция, гипокальциемия, повышение массы тела, отрицательный азотистый баланс (повышенный распад белков), повышенная потливость.

Побочные эффекты, обусловленные минералокортикоидной активностью: задержка жидкости и натрия (периферические отеки), гипернатриемия, гипокалиемический синдром (гипокалиемия, аритмия, миалгия или спазм мышц, необычная слабость и утомляемость).

Со стороны костно-мышечной системы: замедление роста и процессов окостенения у детей (преждевременное закрытие эпифизарных зон роста), остеопороз (очень редко - патологические переломы костей, асептический некроз головки плечевой и бедренной кости), разрыв сухожилий мышц, стероидная миопатия, снижение мышечной массы (атрофия).

Дерматологические реакции: замедление заживления ран, петехии, экзимозы, истончение кожи, гипер- или гипопигменатция, стероидные угри, стрии, склонность к развитию пиодермии и кандидозов.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, анафилактический шок, местные аллергические реакции.

Местные реакции: жжение, онемение, боль, покалывание в месте введения, инфекции в месте введения, редко - некроз окружающих тканей, образование рубцов в месте инъекции, атрофия кожи и подкожной клетчатки при в/м введении (особенно опасно введение в дельтовидную мышцу).

Прочие: развитие или обострение инфекций (появлению этого побочного эффекта способствуют совместно применяемые иммунодепрессанты и вакцинация), лейкоцитурия, синдром "отмены".

Со стороны свертывающей системы крови: часто (10%) - кровотечения. За год кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов, получающих варфарин. Из них 1.0% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитонеальные), приводящие к госпитализации или переливанию компонентов крови, и 0.25% — как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния - нелеченая или неконтролируемая артериальная гипертония. Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого уровня.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, диарея; редко (<0.01%) — обратимое повышение активности печеночных ферментов, гепатит.

Со стороны мочеполовой системы: приапизм (<0.01%).

Дерматологические реакции: редко (<0.01%) — некроз кожи, васкулит, обратимая алопеция; в единичных случаях - синдром пурпурных пальцев. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц, реже в других местах. В дальнейшем поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3 по 10 день приема препарата. Врожденная недостаточность протеина С или S может быть причиной данного осложнения, поэтому рекомендуется начинать прием варфарина в низких дозах с одновременным назначением гепарина в/в. При развитии данного осложнения следует немедленно прекратить прием варфарина и продолжить введение гепарина до заживления или рубцевания поражений. Развитие синдрома пурпурных пальцев характерно для мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предполагается, что варфарин вызывает кровоточивость атероматозных бляшек, приводящею к микроэмболиям. Синдром проявляется симметричными пурпурными поражениями кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Аллергические реакции: редко (<0.01%) — кожная сыпь.

Прочие: кальцификация трахеи.

Мазипредон - синтетический ГКС, растворимое производное преднизолона.

Оказывает противовоспалительное, иммуносупрессивное и противоаллергическое действие.

Легко проникнув внутрь целевых клеток, вступает в связь с рецепторами ГКС в цитоплазме. Свободные рецепторы обычно связаны с так называемым протеином теплового шока (HSP90). После присоединения к рецепторам ГКС структура HSP90 изменяется, и он покидает рецептор. Последний перемещается в ядро клетки. Многостороннее действие ГКС обусловлено наличием элементов глюкокортикоидного ответа (CRE) в промоторных зонах нескольких генов, часть которых "выключается" в результате присоединения рецепторов к своим CRE, в то время как другие находятся в активном состоянии. Ключевую роль в этом сложном процессе играет повсеместно распространенный внутриклеточный фактор транскрипции NF-kB. Различные воспалительные медиаторы активируют NF-kB с целью запуска продукции цитокинов. ГКС же вызывают транскрипцию протеина IkB, который захватывает активированный NF-kB и образует с ним неактивный цитоплазматический комплекс. Кроме этого, ГКС активируют липокортины, являющиеся представителями другого семейства протеинов, усиливают транскрипцию генов р₂-рецепторов. Суть действия липокортинов заключается в ингибировании цепи реакций, приводящих к образованию простагландинов, лейкотриенов и фактора активации тромбоцитов. Эти медиаторы обычно увеличивают сосудистую проницаемость, приводящую к отекам тканей, вызывают миграцию лейкоцитов и образование отложений фибрина.

Деперзолон оказывает действие на все этапы воспалительного процесса, в числе которых особо важно отметить ингибирование фосфолипазы - А2 и блокаду образования арахидоновой кислоты за счет стимуляции синтеза полипептида-ингибитора, так называемого липокортина-1 с последующим подавлением биосинтеза медиаторов воспаления, так называемых плейотропных цитокинов реакции острой фазы воспаления: интерлейкина-1, ФНО-α, а также интерлейкинов 4 и 5. Кроме того, блокирует транскрипцию генов таких энзимов воспаления как NO-синтетаза и циклооксигеназа. Подавляет функции нейтрофилов и макрофагов, в т.ч. высвобождение химических медиаторов и их эффекты на капилляры. Стабилизирует мембраны клеточные и органелл (особенно липосомальные) и повышает их устойчивость к воздействию различных повреждающих факторов. Блокируя воспалительные реакции в соединительной ткани, препятствует образованию рубцовой ткани.

Подавляет воспалительный процесс независимо от его этиологии, при чрезмерной или "бесполезной" воспалительной реакции оказывает благоприятное действие, однако представляет опасность при инфекциях из-за подавления защитного воспалительного процесса.

Иммуносупрессивный эффект осуществляется благодаря воздействию мазипредона на многочисленные мишени, среди которых особо важной является подавление секреции цитокинов. Подавляет пролиферацию лимфоцитов, в т.ч. лимфоцитов лейкемии, экспрессию МНС II на макрофагах и адгезивных молекул эндотелиальных клеток, вызывает эозинопению и препятствует дегрануляции эозинофилов и адгезии нейтрофилов, препятствует выбросу клетками цитокинов (главным образом, интерлейкина-2 и γ-интерферона) и секреции и выбросу простагландина Е2, а также блокирует в фибробластах синтез коллагена. Большие дозы ГКС подавляют продукцию антител.

Препятствует развитию аллергических реакций. Снижает количество циркулирующих эозинофилов, базофилов и выделение медиаторов немедленной аллергии. Взаимодействие аллергенов с антителами остается неизменным, однако повреждающие эффекты воспаления отсутствуют.

Влияет на различные виды обмена веществ в организме человека.

Углеводный обмен: активизирует глюконеогенез (усиление абсорбции углеводов из ЖКТ, повышение активности глюкозо-6-фосфатазы и фосфоэнол-пируваткиназы с увеличением поступления глюкозы из печени в кровь), при этом периферическая утилизация глюкозы (транспорт глюкозы через клеточную мембрану) может снизиться, приводя к гипергликемии и иногда глюкозурии, манифестации латентного сахарного диабета.

Белковый обмен: снижается анаболизм (уменьшение количества глобулинов, увеличение синтеза альбуминов в печени и почках, увеличение коэффициента альбумин/глобулин) при неизменной или даже усилившейся интенсивности катаболических процессов, что приводит к негативному азотистому балансу с атрофией мышечной ткани. Возможен остеопороз из-за уменьшения протеинового матрикса костной ткани, замедление роста у детей, атрофия кожи, что при возросшей ломкости капилляров приводит к повышенной ранимости кожи и образованию стрий. Заживление ран и пептических язв замедляется и происходит с образованием фиброзной ткани.

Жировой обмен: усиливается синтез высших жирных кислот и триглицеридов с отложением жира в области плечевого пояса, на лице и животе и мобилизацией его из подкожно-жировой клетчатки конечностей с последующей гиперхолестеринемией.

Водно-электролитный обмен (минералокортикоидные эффекты): возрастает задержка натрия в почечных канальцах, возрастает экскреция калия вместе с мочой. Снижает гиперкальциемию при избыточной абсорбции кальция из ЖКТ (саркоидоз, интоксикация витамином D), повышает экскрецию кальция с мочой с возможным образованием камней.

Подавляет обратную связь гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при длительном приеме (с последующим замедленным восстановлением), что при резком прекращении лечения приводит к развитию у больного надпочечниковой недостаточности: подавляет синтез и секрецию АКТГ гипофизом, угнетая тем самым синтез надпочечниками эндогенных ГКС и андрогенов.

Противовоспалительное действие препарата в 4 раза сильнее, чем у гидрокортизона.

Деперзолон обладает незначительной минералокортикоидной активностью

При в/в введении оказывает выраженный эффект преднизолона, при в/м введении действие наступает позже.

Антикоагулянт непрямого действия. Блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а именно — II, VII, IX и Х. Существуют два изомера 4-гидроксикумарина — R-изомер и S-изомер, причем последний активнее в 5 раз.

В терапевтических дозах препарат уменьшает скорость синтеза факторов свертывания на 30-50%, снижая их биологическую активность.

Оптимальное противосвертывающее действие наблюдается на 2-7 день от начала применения препарата (в течение этого времени циркулирующие уже в крови факторы свертывания выводятся из организма).

Быстро распределяется в организме при в/в введении. При в/м введении T_1/2 из плазмы составляет приблизительно 3.3 ч. 35-40% Деперзолона выделяется почками в неизмененном виде.

Всасывание

После приема препарата внутрь биодоступность варфарина составляет более 90%. C_max в плазме достигается в течение 3-9 ч. Одновременный прием пищи замедляет всасывание, но не уменьшает абсорбцию количественно.

Распределение

Практически полностью связывается с белками плазмы, содержание свободной фракции варьирует от 0.5 до 3%. V_d составляет приблизительно 0.14 л/кг.

Проникает через плацентарный барьер, не выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Варфарин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов при участии ферментов системы цитохрома — CYP2C9 (S-изомер) и CYP1A2, СУР1А3 (R-изомер).

Выведение

Препарат выводится почками в виде неактивных метаболитов. T_1/2 S-изомера 4-гидроксикумарина составляет 18-35 ч, R-изомера варфарина — 20-70 ч.

При беременности (особенно в I триместре) препарат применяют только по жизненным показаниям. При длительной терапии в период беременности не исключена возможность нарушения роста плода. В случае применения в III триместре беременности существует опасность возникновения атрофии коры надпочечников у плода, что может потребовать проведения заместительной терапии у новорожденного.

Поскольку ГКС проникают в грудное молоко, в случае необходимости применения препарата следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Препарат противопоказан в I и III триместрах беременности. Мареван проникает через плацентарный барьер и оказывает тератогенное действие (назальная гипоплазия и хондродисплазия) на 6-12 неделе беременности, так же может вызывать кровоточивость у плода в конце беременности и во время родов. Во II триместре беременности применение препарата возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Варфарин не выделяется с грудным молоком. Препарат можно применять во время грудного вскармливания, но для полной безопасности рекомендуется воздержаться от кормления грудью в течение первых 3 дней приема препарата.

При применении Деперзолона возможно замедление роста и процессов окостенения у детей (преждевременное закрытие эпифизарных рост роста), а также задержка полового развития у детей.

У детей во время длительного лечения Деперзолоном необходимо тщательное наблюдение за динамикой роста и развития. Детям, которые в период лечения находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины.

Детям с бронхиальной астмой противопоказано применение Деперзолона одновременно с аэрозолями симпатомиметиков.

Во время лечения Деперзолоном (особенно длительного) необходимо наблюдение окулиста, контроль артериального давления, состояния водно-электролитного баланса, а также картины периферической крови и уровня глюкозы в крови.

С целью уменьшения побочных явлений можно назначать антациды, а также увеличить поступление калия в организм (диета, препараты калия). Пища должна быть богатой белками, витаминами с ограничением содержания жиров, углеводов и поваренной соли.

Действие препарата усиливается у больных с гипотиреозом и циррозом печени.

Препарат может усиливать существующую эмоциональную нестабильность или психотические нарушения. При указании на психоз в анамнезе Деперзолон в высоких дозах назначают под строгим контролем врача.

С осторожностью следует применять при остром и подостром инфаркте миокарда - возможно распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани и разрыв сердечной мышцы.

В стрессовых ситуациях во время поддерживающего лечения (например, хирургические операции, травма или инфекционные заболевания) следует провести коррекцию дозы препарата в связи с повышением потребности в ГКС.

При внезапной отмене, особенно в случае предшествующего применения высоких доз, возможно развитие синдрома отмены (анорексия, тошнота, заторможенность, генерализованные мышечно-скелетные боли, общая слабость), а также обострение заболевания, по поводу которого назначен Деперзолон.

Во время лечения Деперзолоном не следует проводить вакцинацию в связи со снижением ее эффективности (иммунного ответа).

Назначая Деперзолон при интеркуррентных инфекциях, септических состояниях и туберкулезе, необходимо одновременно проводить лечение антибиотиками бактерицидного действия.

У детей во время длительного лечения Деперзолоном необходимо тщательное наблюдение за динамикой роста и развития. Детям, которые в период лечения находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины.

Вследствие слабого минералокортикоидного эффекта для заместительной терапии при надпочечниковой недостаточности Деперзолон используют в комбинации с минералокортикоидами.

У больных сахарным диабетом следует контролировать содержание глюкозы в крови и при необходимости корригировать терапию.

Показан рентгенологический контроль костно-суставной системы (снимки позвоночника, кисти).

Деперзолон у больных с латентными инфекционными заболеваниями почек и мочевыводящих путей способен вызвать лейкоцитурию, что может иметь диагностическое значение.

Деперзолон повышает содержание метаболитов 11- и 17-оксикетокортикостероидов.

При назначении варфарина необходимо проводить динамический контроль МНО.

Целевое значение MHO для пероральной антикоагулянтной терапии в целях профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца составляет 2.5-3.0, в других случаях - 2.0-3.0.

При необходимости быстрого достижения терапевтического эффекта лечение следует начинать с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевое значение MHO не будет сохраняться в течение 2 дней.

Во избежание некроза кожи пациентам с наследственной недостаточностью антитромбического протеина С или S следует до назначения варфарина вводить гепарин, начальная доза которого не должна превышать 4.5 мг. Введение гепарина должно продолжаться в течение 5-7 дней.

В случае индивидуальной резистентности к варфарину для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 начальных доз варфарина. Если прием взрфарина у таких пациентов неэффективен, следует исключать другие причины (такие как одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами, неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки).

Следует с осторожностью назначать препарат лицам пожилого возраста, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких больных снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.

При назначении препарата пациентам с лихорадкой, гипертиреозом, декомпенсированной сердечной недостаточностью, алкоголизмом с сопутствующими поражениями печени, печеночной недостаточностью средней степени возможно усиление действия варфарина.

При назначении препарата пациентам с гипотиреозом эффективность варфарина может снижаться.

При назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью, нефротическим синдромом следует учитывать, что при данных заболеваниях повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови. Это может приводить (в зависимости от сопутствующих заболеваний) как к усилению, так и к снижению эффекта.

Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов следует назначать парацетамол или опиоидные анальгетики.

При необходимости использования препарата у детей рекомендуется измельчить таблетку до порошка.

Детям с бронхиальной астмой противопоказано применение Деперзолона одновременно с аэрозолями симпатомиметиков.

При одновременном назначении Деперзолона и непрямых антикоагулянтов противосвертывающее действие последних может ослабляться, реже - усиливаться, необходима коррекция дозы.

Комбинация Деперзолона с антикоагулянтами и тромболитиками повышает риск развития язвенных кровотечений из ЖКТ.

Одновременный прием с салицилатами сопровождается ускорением выведения и снижением концентрации, а при отмене Деперзолона - увеличением концентрации салицилатов в крови с вероятностью развития побочных эффектов, в т.ч. возникновения желудочно-кишечного кровотечения.

Комбинация Деперзолона с диуретиками, особенно тиазидными производными и ингибиторами карбоангидразы, амфотерицином В может привести к усилению выведения из организма калия и увеличению риска развития сердечной недостаточности; с натрийсодержащими препаратами - приводит к отекам и повышению артериального давления.

Одновременное применение Деперзолона с гипотензивными средствами, таблетированными гипогликемическими препаратами и инсулином уменьшает их эффективность.

Комбинация с сердечными гликозидами - усиливает риск развития гликозидной интоксикации с развитием желудочковой экстрасистолии в результате гипокалиемии.

Гормональные контрацептивы усиливают действие Деперзолона.

Одновременное применение Деперзолона и этанола или НПВС повышает риск возникновения эрозивно-язвенных поражений и кровотечений из ЖКТ (может потребоваться снижение дозы препарата).

Появлению гирсутизма, угрей и отеков способствует одновременное применение Деперзолона с другими стероидными гормональными препаратами (андрогенами, эстрогенами, пероральными контрацептивами и стероидными анаболиками).

Кроме того, одновременное применение с гормональными контрацептивами сопровождается усилением действия Деперзолона из-за снижения клиренса последнего.

Риск развития катаракты возрастает при одновременном применении Деперзолона с антипсихотическими средствами, карбутамидом и азатиоприном.

Одновременное применение с индукторами микросомальных ферментов печени (фенитоином и барбитуратами, эфедрином, рифампицином, теофиллиином) приводит к снижению концентрации и ослаблению эффекта Деперзолона.

Одновременное применение Деперзолона с М-холиноблокаторами, в т.ч. антигистаминными препаратами, трициклическими антидепрессантами, и нитратами способствует повышению внутриглазного давления.

Прием Деперзолона во время лечения пазиквателем приводит к снижению концентрации последнего.

Одновременный прием с парацетамолом увеличивает гепатотоксический эффект в результате индукции печеночных ферментов и образования токсичного метаболита парацетамола.

Одновременный прием с витамином D снижает воздействие последнего на всасываемость кальция в кишечнике.

При одновременном приеме с соматотропным гормоном эффективность последнего снижается.

При одновременном приеме изониазида и мекселитина с Деперзолоном усиливается метаболизм и снижаются концентрации в крови изониазида и мекселитина, особенно у медленных ацетиляторов.

Ингибиторы карбоангидразы и петлевые диуретики могут способствовать развитию остеопороза.

Эргокальциферол и паратгормон препятствуют развитию глюкокортикостероидной остеопатии.

АКТГ усиливает действие Деперзолона.

Циклоспорин и кетоконазол, замедляя метаболизм Деперзолона, в ряде случае увеличивают его токсичность.

При одновременном приеме с митотаном и другими ингибиторами функции коры надпочечников может потребоваться повышение доз Деперзолона.

Одновременное применение с живыми противовирусными вакцинами и другими видами иммунизации способствует активации вирусов с развитием инфекционных заболеваний.

Антитиреоидные препараты снижают, а тиреоидные гормоны повышают клиренс Деперзолона.

При одновременном назначении с противоэпилептическими и противотуберкулезными средствами усиливается эффект варфарина.

При одновременном назначении с амиодароном, метронидазолом эффективность варфарина уменьшается.

При одновременном назначении варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз, в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой и другими НПВС (за исключением селективных ингибиторов ЦОГ-2), клопидогрелом, тиклопидином, дипиридамолом, антибиотиками группы пенициллина в высоких дозах, повышается риск развития тяжелых кровотечений.

При одновременном назначении анаболические стероиды, азапропазон, эритромицин и некоторые цефалоспорины усиливают эффект варфарина, снижая витамин К-зависимый синтез факторов свертывания крови.

При одновременном назначении со слабительными средствами усиливается действие варфарина.

При одновременном назначении варфарин усиливает действие пероральных гипогликемических препаратов - производных сульфонилмочевины.

Усиление действия варфарина наблюдается при его совместном применении с аллопуринолом, амиодароном, азапропазоном, азитромицином, интерферонами альфа и бета, безафибратом, витаминами А и Е, гемфиброзилом, грепафлоксацином, декстропропоксифеном, тирозином, дигоксином, дисульфирамом, зафирлукастом, индометацином, ифосфамидом, итраконазолом, карбоксиуридином, кетоконазолом, кларитромицином, клофибратом, кодеином, ловастатином, метолазоном, метотрексатом, метронидазолом, миконазолом (в т. ч. в форме геля для полости рта), налидиксовой кислотой, норфлоксацином, офлоксацином, омепразолом, оксифенбутазоном, парацетамолом (особенно после 1-2 недель постоянного приема), пироксикамом, прогуанидом, пропафеноном, пропранололом, противогриппозной вакциной, рокситромицином, симвастатином, сульфафуразолом, сульфаметизолом, сульфаметоксазолом-триметопримом, сульфафеназолом, сульфинпиразоном, сульфофенуром, сулиндаком, стероидными гормонами (анаболические и/или андрогенные), тамоксифеном, тегафуром, тетрациклинами, тиениловой кислотой, трастузумабом, троглитазоном, фенилбутазоном, фенофибратом, флуконазолом, фторурацилом, флутамидом, флувастатином, хинином, хинидином, хлоралгидратом, целекоксибом, цефамандолом, цефалексином, цефменоксимом, цефметазолом, цефоперазоном, цефуроксимом, циметидином, ципрофлоксацином, циклофосфамидом, эритромицином, этопозидом.

Ослабление действия варфарина наблюдается при совместном применении с азатиоприном, барбитуратами, вальпроевой кислотой, аскорбиновой кислотой, гризеофульвином, диклоксациллином, дизопирамидом, изониазидом, карбамазепином, клоксациллином, меркаптопурином, месалазином, митотаном, нафциллином, примидоном, рифампицином, рофекоксибом, спиронолактоном, тразодоном, фенобарбиталом, хлордиазепоксидом, хлорталидоном, циклоспорином.

Препараты некоторых лекарственных растений также могут как усиливать эффект варфарина: например, гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Saivia miltiorrhiza); так и уменьшать: например: женьшень (Panax ginseng), зверобой (Hypericum perforatum). Не рекомендуется одновременно назначать варфарин и любые препараты зверобоя, так как при использовании данной комбинации усиление действия варфарина может сохраняться в течение 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя. В случае назначения данной комбинации следует прекратить прием препаратов и проводить динамический контроль МНО. При отмене препаратов зверобоя возможно повышение МНО.

Следует учитывать, что употребление пищи, богатой калием, ослабляет действие варфарина. К пище, богатой калием, относятся следующие продукты: зелень амаранта, авокадо, капуста брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не напиток), зелень репы, кресс-салат.

Одновременно употребление тонизирующих напитков, содержащих хинин, усиливает действие варфарина.

Лечение: при необильных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения целевого значения MHO. В случае развития тяжелого кровотечения — введение витамина К в/в и активированного угля, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы. Следует учитывать, что резистентность к варфарину развивается в течении 2 недель, поэтому при необходимости дальнейшего использования варфарина следует избегать назначения витамина К в высоких дозах. Схема лечения передозировки представлена в таблице.