Депрефолт и Флутамид

• депрессии различной этиологии (лечение и профилактика);
• обсессивно-компульсивные расстройства (ОКР);
• панические расстройства (с агорафобией или без);
• посттравматические стрессорные расстройства (ПТСР).

• лечение метастазирующего рака предстательной железы, когда показано подавление действия тестостерона;
• в начале лечения в комбинации с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона;
• в качестве дополнительного лечения больных, уже получающих терапию агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона;
• у больных с хирургической кастрацией;
• лечение больных, у которых другие виды гормонотерапии были неэффективными или при непереносимости подобного лечения.

При депрессии и обсессивно-компульсивных расстройствах начальная доза для взрослых составляет 50 мг 1 раз/сут утром или вечером. При необходимости дозу можно постепенно (на 50 мг 1 раз в неделю) повышать до максимальной суточной дозы 200 мг.

Для детей в возрасте от 6 до 12 лет начальная доза составляет 25 мг 1 раз/сут утром или вечером. Через неделю можно увеличить дозу до 50 мг 1 раз/сут.

Для детей в возрасте от 12 до 17 лет начальная доза составляет 50 мг 1 раз/сут утром или вечером. При необходимости дозу можно постепенно (1 раз в неделю) повышать до максимальной суточной дозы 200 мг.

При панических расстройствах и посттравматических стрессорных расстройствах начальная доза составляет 25 мг 1 раз/сут утром или вечером. Через неделю можно увеличить дозу до 50 мг 1 раз/сут, а затем постепенно (1 раз в неделю) повышать до максимальной суточной дозы 200 мг.

Удовлетворительный терапевтический результат достигается обычно через 7 дней от начала лечения. Однако для достижения полного терапевтического эффекта требуется регулярный прием препарата в течение 2-4 недель. У пациентов с обсессивно-компульсивными расстройствами для достижения терапевтического эффекта может потребоваться 8-12 недель. Минимальная доза, обеспечивающая лечебное действие, сохраняется в дальнейшем как поддерживающая.

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования.

При тяжелых нарушениях функции печени дозу препарата следует уменьшить или же увеличить интервалы между приемами.

У пациентов с нарушениями функции почек специальной коррекции режима дозирования не требуется.

Таблетки принимают преимущественно после еды, не разжевывая, с небольшим количеством жидкости.

Внутрь, по 250 мг каждые 8 ч (по 1 таб. 3 раза/сут). В случае достижения положительного эффекта препарат применяется до появления признаков прогрессирования опухолевого заболевания.

В случае сочетанной терапии с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона оба препарата могут быть назначены одновременно или прием препарата Флутамид Сандоз начинают за 3 дня до первого приема агониста гонадотропин-рилизинг-гормона.

• одновременный прием ингибиторов МАО и период до 14 дней после их отмены;
• одновременное применение триптофана или фенфлурамина;
• нестабильная эпилепсия;
• детский возраст до 6 лет;
• повышенная чувствительность к сертралину и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с органическими заболеваниями головного мозга (в т.ч. при задержке умственного развития), при маниакальных состояниях, эпилепсии, печеночной и/или почечной недостаточности, снижении массы тела, а также у детей старше 6 лет.

• гиперчувствительность к флутамиду или к любому другому компоненту препарата;
• детский возраст (безопасность и эффективность не установлены);
• выраженная печеночная недостаточность.

С осторожностью препарат следует назначать пациентам с умеренно выраженной печеночной недостаточностью, почечной недостатчоностью, с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у пациентов со склонностью к тромбозам, при состояниях, предрасполагающих к интоксикации анилином (один из метаболитов флутамида - метилаланиновое производное): дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, курение, гемоглобинопатия (М-гемоглобин), с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, с глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Со стороны ЦНС: головокружение, сонливость, головная боль, бессонница, слабость, тремор, гипомания, мания, экстрапирамидные расстройства, тревога, ажитация, нарушения зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - гиперемия кожи лица с ощущением жара или тепла, ощущение сердцебиения.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, снижение аппетита, метеоризм, тошнота, рвота, диарея, боль в животе.

Со стороны эндокринной системы: гиперпролактинемия, галакторея; редко - нарушения менструального цикла.

Со стороны половой системы: редко - расстройства эякуляции, снижение либидо.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, крапивница, зуд, многоформная эритема.

Прочие: повышенное потоотделение, снижение массы тела; редко - повышение температуры тела.

Частота развития побочных эффектов изложена в соответствии со следующей градацией: часто (≥10%), нечасто (от 1% до 10 %), редко (< 1%).

При применении препарата в монотерапии

Со стороны эндокринной системы: часто - гинекомастия и/или боли в области грудных желез, иногда сопровождаемые галактореей (эти явления исчезают после отмены лечения или снижения дозы); редко - снижение либидо, приливы (ощущение жара, повышенная потливость). При длительном лечении отмечено подавление сперматогенеза.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, тошнота, рвота, повышение аппетита, транзиторное нарушение функции печени, гепатит; редко - анорексия, изжога, запор, диспепсия, гепатит или желтуха (в т.ч. холестатическая), некроз печени, печеночная энцефалопатия, повышение активности трансаминаз (эти побочные эффекты обычно обратимы после прекращения терапии, однако имелись сообщения о смертельных исходах вследствие выраженной печеночной недостаточности при терапии флутамидом).

Со стороны ЦНС: нечасто - бессонница, повышенная утомляемость; редко - головная боль, головокружение, слабость, нарушение остроты зрения, тревога, депрессия.

Дерматологические реакции: редко - подкожные кровоизлияния, опоясывающий лишай, кожный зуд, волчаночноподобный синдром; в отдельных случаях - реакции повышенной светочувствительности (включая эритему, изъязвления кожи, буллезную сыпь, эпидермальный некролиз).

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения; в отдельных случаях - гемолитическая анемия, макроцитарная анемия, метгемоглобинемия.

Со стороны организма в целом: жажда, боль в грудной клетке, отеки (пальцев, стоп, голеней), повышение АД; иногда у больных наблюдается изменение окраски мочи от янтарной до желто-зеленой.

При лечении в комбинации с агонистами ГнРГ

Со стороны эндокринной системы: часто - приливы (ощущение жара, повышенная потливость), снижение либидо, импотенция (частота возникновения этих побочных явлений, такая же, как при монотерапии агонистами ГнРГ); нечасто - гинекомастия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота (частота возникновения этих побочных явлений, за исключением диареи (более выражена при применении в сочетании с флутамидом), такая же, как при монотерапии агонистами ГнРГ); нечасто - отсутствие аппетита; редко - печеночная недостаточность, гепатит, холестатическая желтуха, некроз печени, печеночная энцефалопатия.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: нечасто - сонливость, депрессия, спутанность сознания, тревога, невроз.

Прочие: нечасто - отеки, симптомы нейромышечных расстройств, затрудненное мочеиспускание, повышение АД; редко - нарушение дыхания, повышенная светочувствительность, метгемоглобинемия.

Антидепрессант. Селективный ингибитор обратного захвата серотонина (5-НТ). На обратный захват норадреналина и допамина влияет незначительно. В терапевтических дозах сертралин блокирует также захват серотонина в тромбоцитах человека.

Не оказывает стимулирующего, седативного и антихолинергического действия. Препарат не обладает сродством к м-холинорецепторам, серотониновым, допаминовым, гистаминовым, бензодиазепиновым, GABA- и адренорецепторам.

Антидепрессивный эффект отмечается к концу второй недели регулярного приема препарата, максимальный эффект достигается через 6 недель.

В отличие от трициклических антидепрессантов при назначении Депрефолта не происходит увеличения массы тела.

Препарат не вызывает психической или физической лекарственной зависимости.

Флутамид является нестероидным антиандрогенным противоопухолевым препаратом. Конкурентно блокирует взаимодействие андрогенов с их клеточными рецепторами. Механизм действия основан на ингибировании захвата андрогена и/или ингибировании связывания андрогена в ядрах клеток тканей-мишеней. Его способность препятствовать действию тестостерона на клеточном уровне служит дополнением к лекарственной кастрации, вызываемой агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона. Органами-мишенями фармакологического действия флутамида являются предстательная железа и семенные пузырьки. Флутамид не обладает эстрогенной, антиэстрогенной, прогестагенной и антигестагенной активностью.

Всасывание

После приема внутрь в значительной степени, но медленно абсорбируется из ЖКТ, C_max в плазме крови достигается через 4.5-8.4 ч. Биодоступность при одновременном приеме с пищей повышается на 25%, время достижения C_max при этом уменьшается.

Распределение

C_ss устанавливается в пределах недели при ежедневном приеме 1 раз/сут. Связывание сертралина с белками плазмы составляет 98%.

V_d составляет более 20 л/кг. Сертралин выделяется с грудным молоком; неизвестно, проникает ли сертралин через плацентарный барьер.

Метаболизм

Сертралин подвергается интенсивной биотрансформации при первом прохождении через печень путем N-деметилирования. Основной метаболит – N-десметилсертралин менее активен по сравнению с исходным соединением.

Выведение

Метаболиты выделяются с мочой и калом в равных количествах. Около 0.2% сертралина выводится с мочой в неизмененном виде. T_1/2 препарата составляет 22-36 ч и не зависит от возраста или пола пациентов. Для N-десметилсертралина T_1/2 - 62-104 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 и AUC в плазме крови увеличиваются при нарушении функции печени.

Независимо от выраженности почечной недостаточности фармакокинетика сертралина при его постоянном применении не изменяется.

Сертралин не выводится при диализе.

Всасывание, распределение и метаболизм

Препарат полностью и быстро всасывается после приема внутрь, подвергаясь биотрансформации в печени. Основной метаболит, обнаруженный в плазме крови, C_max которого достигается через 2 ч, является биологически активным α-гидроксилированным производным (2-оксифлутамид).

После многократного приема внутрь флутамида по 250 мг 3 раза/сут стабильный уровень концентрации препарата и его активного метаболита в плазме достигается после четвертой дозы флутамида.

94-96% флутамида и 92-94% α-гидроксилированного метаболита связывается с белками.

Выведение

Из организма препарат выводится преимущественно почками, приблизительно 4.2% выделяется с калом в течение 72 ч. T_1/2 активного метаболита из плазмы составляет около 6 ч (у больных пожилого возраста — 8 ч после однократного приема и 9.6 ч при стабильной концентрации).

Контролируемых клинических исследований по безопасности применения сертралина при беременности не проводилось. Назначение препарата возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста в период применения препарата следует рекомендовать пользоваться эффективными контрацептивными средствами.

Сертралин выделяется с грудным молоком. Применение препарата в период лактации не рекомендуется. При необходимости приема препарата в этот период грудное вскармливание следует прекратить.

Сертралин не назначают совместно с ингибиторами МАО, а также в течение 14 дней после прекращения лечения ингибиторами МАО; после отмены сертралина в течение 14 дней не назначают ингибиторы МАО.

При прекращении применения препарата возможно (редко) развитие синдрома отмены. Могут появляться парестезии, гипестезии, симптомы депрессии, галлюцинации, агрессивные реакции, психомоторное возбуждение, беспокойство или симптомы психоза. Эти проявления тяжело дифференцировать от симптомов основного заболевания.

При назначении препарата следует учитывать отсутствие достаточного опыта по применению сертралина у пациентов, получавших электросудорожную терапию. Возможный результат или риск подобного комбинированного лечения не изучен.

Пациенты c депрессией являются группой риска в отношении суицидальных попыток. Эта опасность сохраняется до развития ремиссии. Поэтому от начала лечения и до достижения оптимального клинического эффекта следует установить постоянное медицинское наблюдение за пациентом.

При длительном применении в редких случаях (0.8% наблюдений) возникает асимптоматическое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови. Отмена препарата приводит к нормализации активности ферментов печени.

Во время лечения Депрефолтом может возникать транзиторная гипонатриемия. Это чаще развивается у пожилых пациентов, а также при приеме диуретиков или ряда других препаратов. Подобный побочный эффект связывают с синдромом неадекватной секреции АДГ.

Комбинированное назначение Депрефолта и лекарственных средств, угнетающих ЦНС, требует пристального внимания, а одновременное применение с этанолом и этанолосодержащими препаратами противопоказано.

При замене одного ингибитора нейронального захвата серотонина на другой нет необходимости в перерыве между окончанием приема одного и началом приема другого, однако требуется соблюдать осторожность при изменениях курса лечения. Следует избегать совместного назначения триптофана или фенфлурамина с сертралином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Назначение сертралина не сопровождается нарушением психомоторных функций. Однако его применение одновременно с другими препаратами может привести к нарушению внимания и координации движений. Поэтому в период приема Депрефолта не рекомендуется выполнять работу, требующую повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

При совместном применении флутамида с агонистами ГнРГ следует контролировать концентрации глюкозы и/или гликозилированного гемоглобина в крови и минеральную плотность костной ткани.

У пациентов с нарушениями функции печени применение флутамида в течение длительного срока возможно только при тщательном анализе соотношения риск/польза. До начала лечения флутамидом необходимо оценить функцию печени. Лечение флутамидом не следует начинать при повышении активности печеночных трансаминаз в плазме крови более чем в 2-3 раза. Терапию флутамидом следует проводить под контролем активности печеночных трансаминаз в крови 1 раз/мес в течение первых 4 месяцев терапии и периодически в дальнейшем или при развитии первых признаков/симптомов нарушения функции печени (зуд, потемнение мочи, устойчивая потеря аппетита, желтуха, напряжение в правом подреберье или необъяснимые другими причинами гриппоподобные симптомы). Терапию флутамидом следует прекратить при наличии лабораторных признаков поражения печени или при клинической желтухе при отсутствии подтвержденных биопсией метастазов в печени или при более чем 2-3-кратном повышении активности печеночных трансаминаз в плазме крови без патологических признаков.

Во время лечения возможно увеличение концентраций в плазме тестостерона и эстрадиола, что может вызывать задержку жидкости в организме. В тяжелых случаях это может привести к повышенному риску стенокардии и сердечной недостаточности. Флутамид может усиливать периферические отеки или припухлость в области лодыжек у пациентов, склонных к данным состояниям. Увеличение концентрации эстрадиола в плазме может приводить к увеличению частоты тромбоэмболических осложнений.

Антиандрогенная терапия может способствовать удлинению интервала QT. Перед применением флутамида у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе или с наличием факторов, которые могут приводить к удлинению интервала QT, а также у пациентов, принимающих одновременно лекарственные препараты, которые могут стать причиной удлинения интервала QT, врач должен оценить соотношение польза/риск, включая возможное развитие аритмии по типу "пируэт" у таких пациентов.

Длительная терапия у пациентов без лекарственной или хирургической кастрации требует регулярного контроля сперматограммы.

Флутамид показан к применению только у мужчин. Во время лечения флутамидом необходимо использовать надежные методы контрацепции.

При одновременном применении Депрефолта и ингибиторов МАО (включая избирательно действующие ингибиторы МАО - селегилин и ингибиторы МАО с обратимым типом действия – моклобемид) отмечаются тяжелые осложнения, возможно развитие серотонинового синдрома: гипертермия, ригидность, миоклонус, лабильность вегетативной нервной системы (быстрые колебания параметров дыхательной и сердечно-сосудистой системы), изменения психического статуса, включая повышенную раздражительность, выраженное возбуждение, спутанность сознания, которое в некоторых случаях может перейти в делириозное состояние или кому.

При совместном приеме с Депрефолтом непрямых антикоагулянтов отмечается значительное увеличение протромбинового времени (требуется контроль протромбинового времени в начале применения сертралина и после его отмены).

Фармакокинетическое взаимодействие

При совместном применении сертралин может взаимодействовать с другими препаратами, связывающимися с белками плазмы крови (диазепамом, толбутамидом и варфарином).

Одновременное применение препарата с циметидином в значительной степени снижает клиренс сертралина.

Длительный прием сертралина в дозе 50 мг/сут с дезипрамином (лекарственное средство, метаболизирующееся при участии изофермента CYP2D6) сопровождается увеличением концентрации дезипрамина в плазме крови.

В экспериментах in vitro установлено, что осуществляемое CYP3A3/4 бетагидроксилирование эндогенного кортизола, а также метаболизм карбамазепина и терфенадина при длительном приеме сертралина в дозе 200 мг/сут не изменяются.

Концентрация в плазме крови толбутамида, фенитоина и варфарина при длительном приеме сертралина в дозе 200 мг/сут не изменяется, следовательно, можно сделать заключение, что сертралин не ингибирует CYP2C9.

Сертралин не влияет на концентрацию диазепама в сыворотке крови, что говорит об отсутствии ингибирования CYP2C19.

По данным исследований in vitro сертралин практически не влияет или минимально угнетает CYP1A2.

Фармакокинетика лития не изменяется при сопутствующем введении сертралина, однако тремор наблюдается чаще при их совместном применении, что предполагает возможность фармакодинамического взаимодействия (такая комбинация требует осторожности).

В клинических исследованиях показано, что сертралин вызывает минимальную индукцию ферментов печени. Одновременное назначение сертралина в дозе 200 мг и антипирина приводит к достоверному уменьшению T_1/2 антипирина (данное изменение выявляется всего в 5% наблюдений).

При совместном введении сертралин не влияет на бета-адреноблокирующее действие атенолола.

При введении сертралина в суточной дозе 200 мг лекарственного взаимодействия с глибенкламидом и дигоксином не выявлено.

Взаимодействия между флутамидом и лейпрорелином не наблюдалось, однако при комбинированной терапии флутамидом и агонистами ГнГР должны быть учтены возможные побочные эффекты каждого препарата.

У пациентов, получающих пероральную антикоагулянтную терапию, после начала лечения флутамидом отмечалось увеличение протромбинового времени. При применении данной комбинации рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени, может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Сообщалось о случаях повышения концентрации теофиллина в плазме при одновременном применении с флутамидом.

Одновременный прием другого потенциально гепатотоксичного лекарственного средства возможен только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Учитывая известную возможную гепато- и нефротоксичность флутамида, следует избегать чрезмерного употребления алкоголя.

Поскольку антиандрогенная терапия может способствовать удлинению интервала QT, следует тщательно оценивать одновременное применение флутамида и лекарственных средств, которые способствуют удлинению интервала QT, или лекарственных средств, которые могут привести к развитию аритмии типа "пируэт", в т.ч. лекарственные средства против аритмии класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики.

Тяжелых симптомов не выявлено даже при применении препарата в высоких дозах. Однако при одновременном приеме с другими препаратами или этанолом может возникать тяжелое отравление.

Симптомы: возможно возникновение серотонинового синдрома с тошнотой, рвотой, сонливостью, тахикардией, ажитацией, головокружением, психомоторным возбуждением, диареей, повышенным потоотделением, миоклонусом, гиперрефлексией.

Лечение: специфические антидоты отсутствуют. Необходима интенсивная поддерживающая терапия и контроль состояния жизненно важных функций организма. Искусственную рвоту вызывать не рекомендуется. Введение активированного угля может быть более эффективным, чем промывание желудка. Необходимо поддерживать проходимость дыхательных путей. Форсированный диурез, проведение диализа, гемоперфузии или переливание крови может оказаться безрезультатным (из-за большого объема распределения сертралина).

Симптомы: при приеме в дозе 1500 мг/сут в течение 36 недель наблюдается гинекомастия, напряженность в грудной железе, повышение активности АСТ.

Лечение: промывание желудка. Специфического антидота не существует. Необходимо применять симптоматическую терапию при постоянном наблюдении за больным и жизненно важными функциями. Гемодиализ неэффективен.