Депрефолт и Ламитор

• депрессии различной этиологии (лечение и профилактика);
• обсессивно-компульсивные расстройства (ОКР);
• панические расстройства (с агорафобией или без);
• посттравматические стрессорные расстройства (ПТСР).

Ламитор рекомендуется в качестве монотерапии и вспомогательной терапии для взрослых и детей старше 12 лет:

• простые парциальные судорожные припадки;
• сложные парциальные судорожные припадки;
• вторично генерализованные тонико-клонические судорожные припадки;
• первично генерализованные тонико-клонические судорожные припадки;
• абсансы типичные;
• абсансы атипичные;
• миоклонические припадки;
• припадки, резистентные к другим противоэпилептическим средствам любого типа.

Ламитор также применяют в качестве вспомогательной терапии для детей в возрасте от 2 до 12 лет.

При депрессии и обсессивно-компульсивных расстройствах начальная доза для взрослых составляет 50 мг 1 раз/сут утром или вечером. При необходимости дозу можно постепенно (на 50 мг 1 раз в неделю) повышать до максимальной суточной дозы 200 мг.

Для детей в возрасте от 6 до 12 лет начальная доза составляет 25 мг 1 раз/сут утром или вечером. Через неделю можно увеличить дозу до 50 мг 1 раз/сут.

Для детей в возрасте от 12 до 17 лет начальная доза составляет 50 мг 1 раз/сут утром или вечером. При необходимости дозу можно постепенно (1 раз в неделю) повышать до максимальной суточной дозы 200 мг.

При панических расстройствах и посттравматических стрессорных расстройствах начальная доза составляет 25 мг 1 раз/сут утром или вечером. Через неделю можно увеличить дозу до 50 мг 1 раз/сут, а затем постепенно (1 раз в неделю) повышать до максимальной суточной дозы 200 мг.

Удовлетворительный терапевтический результат достигается обычно через 7 дней от начала лечения. Однако для достижения полного терапевтического эффекта требуется регулярный прием препарата в течение 2-4 недель. У пациентов с обсессивно-компульсивными расстройствами для достижения терапевтического эффекта может потребоваться 8-12 недель. Минимальная доза, обеспечивающая лечебное действие, сохраняется в дальнейшем как поддерживающая.

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования.

При тяжелых нарушениях функции печени дозу препарата следует уменьшить или же увеличить интервалы между приемами.

У пациентов с нарушениями функции почек специальной коррекции режима дозирования не требуется.

Начальная доза Ламитора для взрослых и детей старше 12 лет, не принимающих натрия вальпроат, но принимающих другие противоэпилептические препараты, индуцирующие изоферменты, составляет 50 мг 1 раз/сут в течение первых 2 недель и 100 мг/сут (в 2 приема) в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличить до 200-400 мг/сут (в 2 приема).

Начальная доза Ламитора для пациентов, принимающих натрия вальпроат в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами, индуцирующими изоферменты, составляет 25 мг через день в течение первых 2 недель и затем 25 мг 1 раз/сут в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличить до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза - 100-200 мг (в 1 или 2 приема).

Начальная доза Ламитора для детей от 2 до 12 лет, не принимающих натрия вальпроат, но принимающих другие противоэпилептические препараты, индуцирующие изоферменты, составляет 2 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение первых 2 недель и 5 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение следующих 2 недель. Поддерживающая доза - 5-15 мг/кг/сут (в 2 приема).

Начальная доза Ламитора для детей, принимающих натрия вальпроат в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами, индуцирующими изоферменты, составляет 0.2 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 2 недель, затем 0.5 мг/кг 1 раз/сут в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличить до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза - 1-5 мг/кг (в 1 или 2 приема).

• одновременный прием ингибиторов МАО и период до 14 дней после их отмены;
• одновременное применение триптофана или фенфлурамина;
• нестабильная эпилепсия;
• детский возраст до 6 лет;
• повышенная чувствительность к сертралину и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с органическими заболеваниями головного мозга (в т.ч. при задержке умственного развития), при маниакальных состояниях, эпилепсии, печеночной и/или почечной недостаточности, снижении массы тела, а также у детей старше 6 лет.

• выраженные нарушения функции печени;
• повышенная чувствительность к ламотриджину и другим компонентам препарата.

Со стороны ЦНС: головокружение, сонливость, головная боль, бессонница, слабость, тремор, гипомания, мания, экстрапирамидные расстройства, тревога, ажитация, нарушения зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - гиперемия кожи лица с ощущением жара или тепла, ощущение сердцебиения.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, снижение аппетита, метеоризм, тошнота, рвота, диарея, боль в животе.

Со стороны эндокринной системы: гиперпролактинемия, галакторея; редко - нарушения менструального цикла.

Со стороны половой системы: редко - расстройства эякуляции, снижение либидо.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, крапивница, зуд, многоформная эритема.

Прочие: повышенное потоотделение, снижение массы тела; редко - повышение температуры тела.

Побочные эффекты, отмечающиеся при назначении Ламитора в качестве монотерапии

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, сонливость, нарушение сна, повышенная утомляемость.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота.

Аллергические реакции: макуло-папулезная кожная сыпь (2%), чаще всего отмечается в первые 4 недели после начала лечения и исчезает после отмены препарата. В отдельных случаях - синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз.

Побочные эффекты, отмечающиеся при назначении Ламитора в качестве дополнительной терапии к стандартным противоэпилептическим препаратам

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, сонливость, нарушение равновесия, повышенная утомляемость, раздражительность, агрессивность, тремор, спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: диплопия, нарушение остроты зрения.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, лейкопения.

Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота, диспептические явления.

Антидепрессант. Селективный ингибитор обратного захвата серотонина (5-НТ). На обратный захват норадреналина и допамина влияет незначительно. В терапевтических дозах сертралин блокирует также захват серотонина в тромбоцитах человека.

Не оказывает стимулирующего, седативного и антихолинергического действия. Препарат не обладает сродством к м-холинорецепторам, серотониновым, допаминовым, гистаминовым, бензодиазепиновым, GABA- и адренорецепторам.

Антидепрессивный эффект отмечается к концу второй недели регулярного приема препарата, максимальный эффект достигается через 6 недель.

В отличие от трициклических антидепрессантов при назначении Депрефолта не происходит увеличения массы тела.

Препарат не вызывает психической или физической лекарственной зависимости.

Всасывание

После приема внутрь в значительной степени, но медленно абсорбируется из ЖКТ, C_max в плазме крови достигается через 4.5-8.4 ч. Биодоступность при одновременном приеме с пищей повышается на 25%, время достижения C_max при этом уменьшается.

Распределение

C_ss устанавливается в пределах недели при ежедневном приеме 1 раз/сут. Связывание сертралина с белками плазмы составляет 98%.

V_d составляет более 20 л/кг. Сертралин выделяется с грудным молоком; неизвестно, проникает ли сертралин через плацентарный барьер.

Метаболизм

Сертралин подвергается интенсивной биотрансформации при первом прохождении через печень путем N-деметилирования. Основной метаболит – N-десметилсертралин менее активен по сравнению с исходным соединением.

Выведение

Метаболиты выделяются с мочой и калом в равных количествах. Около 0.2% сертралина выводится с мочой в неизмененном виде. T_1/2 препарата составляет 22-36 ч и не зависит от возраста или пола пациентов. Для N-десметилсертралина T_1/2 - 62-104 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 и AUC в плазме крови увеличиваются при нарушении функции печени.

Независимо от выраженности почечной недостаточности фармакокинетика сертралина при его постоянном применении не изменяется.

Сертралин не выводится при диализе.

Всасывание

После приема внутрь ламотриджин быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме крови наблюдается через 2.5±1.5 ч после перорального применения. Время достижения C_max несколько удлиняется в случае приема препарата после еды, но степень всасывания остается неизменной. Фармакокинетика носит линейный характер вплоть до дозы 450 мг - максимальной однократной дозы, которая была исследована. Существуют значительные индивидуальные различия значений C_max препарата, но индивидуальные концентрации различаются очень мало.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет примерно 55%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени с образованием преимущественно глюкуронидов.

Выведение

T_1/2 у здоровых взрослых людей составляет 24-35 ч.

Средние значения клиренса у здоровых людей составляют 39±14 мл/мин.

Ламотриджин выводится из организма с мочой в виде глюкуронидов. Менее 10% выводится в неизмененном виде с мочой. Только 2% продуктов метаболизма выводится с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 ламотриджина в значительной степени зависит от сопутствующей медикаментозной терапии.

T_1/2 ламотриджина уменьшается до 14 ч при его комбинации с препаратами, индуцирующими активность изоферментов системы цитохрома Р₄₅₀, такими как карбамазепин и фенитоин, и увеличивается в среднем примерно до 70 ч в случае сочетанного применения с натрия вальпроатом.

T_1/2 ламотриджина у детей обычно короче, чем у взрослых. T_1/2 у детей составляет примерно 7 ч при приеме с лекарственными средствами, индуцирующими активность изоферментов, такими как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон. T_1/2 увеличивается до 45-55 ч при сочетанном приеме с натрия вальпроатом.

Изучение фармакокинетики ламотриджина в однократных дозах у пациентов с заболеваниями почек свидетельствуют о том, что фармакокинетические параметры меняются незначительно, однако концентрации основного метаболита в виде глюкуронида возрастают практически в 8 раз в связи со снижением почечного клиренса.

Контролируемых клинических исследований по безопасности применения сертралина при беременности не проводилось. Назначение препарата возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста в период применения препарата следует рекомендовать пользоваться эффективными контрацептивными средствами.

Сертралин выделяется с грудным молоком. Применение препарата в период лактации не рекомендуется. При необходимости приема препарата в этот период грудное вскармливание следует прекратить.

Клинические данные о безопасности применения ламотриджина при беременности и в период лактации недостаточны.

При решении необходимости применения при беременности следует сопоставить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

Предварительные данные показывают, что ламотриджин проникает в грудное молоко в концентрации, составляющей 40-45% от концентрации в плазме. У небольшого числа грудных детей, матери которых получали ламотриджин, не отмечено побочного действия.

Начальная доза Ламитора для детей от 2 до 12 лет, не принимающих натрия вальпроат, но принимающих другие противоэпилептические препараты, индуцирующие изоферменты, составляет 2 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение первых 2 недель и 5 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение следующих 2 недель. Поддерживающая доза - 5-15 мг/кг/сут (в 2 приема).

Начальная доза Ламитора для детей, принимающих натрия вальпроат в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами, индуцирующими изоферменты, составляет 0.2 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 2 недель, затем 0.5 мг/кг 1 раз/сут в течение следующих 2 недель. Затем дозу следует увеличить до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза - 1-5 мг/кг (в 1 или 2 приема).

Сертралин не назначают совместно с ингибиторами МАО, а также в течение 14 дней после прекращения лечения ингибиторами МАО; после отмены сертралина в течение 14 дней не назначают ингибиторы МАО.

При прекращении применения препарата возможно (редко) развитие синдрома отмены. Могут появляться парестезии, гипестезии, симптомы депрессии, галлюцинации, агрессивные реакции, психомоторное возбуждение, беспокойство или симптомы психоза. Эти проявления тяжело дифференцировать от симптомов основного заболевания.

При назначении препарата следует учитывать отсутствие достаточного опыта по применению сертралина у пациентов, получавших электросудорожную терапию. Возможный результат или риск подобного комбинированного лечения не изучен.

Пациенты c депрессией являются группой риска в отношении суицидальных попыток. Эта опасность сохраняется до развития ремиссии. Поэтому от начала лечения и до достижения оптимального клинического эффекта следует установить постоянное медицинское наблюдение за пациентом.

При длительном применении в редких случаях (0.8% наблюдений) возникает асимптоматическое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови. Отмена препарата приводит к нормализации активности ферментов печени.

Во время лечения Депрефолтом может возникать транзиторная гипонатриемия. Это чаще развивается у пожилых пациентов, а также при приеме диуретиков или ряда других препаратов. Подобный побочный эффект связывают с синдромом неадекватной секреции АДГ.

Комбинированное назначение Депрефолта и лекарственных средств, угнетающих ЦНС, требует пристального внимания, а одновременное применение с этанолом и этанолосодержащими препаратами противопоказано.

При замене одного ингибитора нейронального захвата серотонина на другой нет необходимости в перерыве между окончанием приема одного и началом приема другого, однако требуется соблюдать осторожность при изменениях курса лечения. Следует избегать совместного назначения триптофана или фенфлурамина с сертралином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Назначение сертралина не сопровождается нарушением психомоторных функций. Однако его применение одновременно с другими препаратами может привести к нарушению внимания и координации движений. Поэтому в период приема Депрефолта не рекомендуется выполнять работу, требующую повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Информация по использованию Ламитора у пациентов пожилого возраста носит ограниченный характер. Поэтому с осторожностью следует назначать препарат данной категории пациентов.

При превышении дозы Ламитора возможно развитие кожной сыпи (в данной ситуации препарат следует отменить).

В некоторых случаях при назначении препарата возможно развитие выраженной кожной сыпи (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона). Такие реакции чаще развиваются у детей. Ламитор должен быть отменен при первых признаках появления сыпи. Риск развития таких осложнений увеличивается при назначении Ламитора одновременно с натрия вальпроатом и если используемая доза Ламитора превышает рекомендуемую начальную и максимальную суточную дозу.

При развитии кожной сыпи применение препарата следует немедленно прекратить.

При применении Ламитора возможно развитие таких симптомов гиперчувствительности (в некоторых случаях вплоть до развития летального исхода), как лихорадка, недомогание, симптомы простуды, сонливость, лимфаденопатия, отек лица и в очень редких случаях - нарушения функции печени, нарушения кроветворения (лейкопения и тромбоцитопения). У большинства пациентов эти симптомы исчезают после отмены Ламитора.

При возникновении на фоне применения препарата сыпи, озноба, симптомов простуды, сонливости, ухудшения контроля судорожных припадков (особенно в течение первого месяца) следует контролировать функциональные пробы печени, показатели функции почек, свертываемость крови.

При резкой отмене Ламитора возможно учащение припадков. Дозу Ламитора следует снижать постепенно в течение 2 недель.

У пациентов с нарушениями функции почек в терминальной стадии заболевания следует ожидать накопления метаболита в виде глюкуронида. Поэтому при необходимости назначения таким пациентам следует соблюдать осторожность.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Вопрос о возможности управлять автотранспортом и работать с движущимися механизмами во время приема Ламитора решается индивидуально с учетом клинической ситуации.

При одновременном применении Депрефолта и ингибиторов МАО (включая избирательно действующие ингибиторы МАО - селегилин и ингибиторы МАО с обратимым типом действия – моклобемид) отмечаются тяжелые осложнения, возможно развитие серотонинового синдрома: гипертермия, ригидность, миоклонус, лабильность вегетативной нервной системы (быстрые колебания параметров дыхательной и сердечно-сосудистой системы), изменения психического статуса, включая повышенную раздражительность, выраженное возбуждение, спутанность сознания, которое в некоторых случаях может перейти в делириозное состояние или кому.

При совместном приеме с Депрефолтом непрямых антикоагулянтов отмечается значительное увеличение протромбинового времени (требуется контроль протромбинового времени в начале применения сертралина и после его отмены).

Фармакокинетическое взаимодействие

При совместном применении сертралин может взаимодействовать с другими препаратами, связывающимися с белками плазмы крови (диазепамом, толбутамидом и варфарином).

Одновременное применение препарата с циметидином в значительной степени снижает клиренс сертралина.

Длительный прием сертралина в дозе 50 мг/сут с дезипрамином (лекарственное средство, метаболизирующееся при участии изофермента CYP2D6) сопровождается увеличением концентрации дезипрамина в плазме крови.

В экспериментах in vitro установлено, что осуществляемое CYP3A3/4 бетагидроксилирование эндогенного кортизола, а также метаболизм карбамазепина и терфенадина при длительном приеме сертралина в дозе 200 мг/сут не изменяются.

Концентрация в плазме крови толбутамида, фенитоина и варфарина при длительном приеме сертралина в дозе 200 мг/сут не изменяется, следовательно, можно сделать заключение, что сертралин не ингибирует CYP2C9.

Сертралин не влияет на концентрацию диазепама в сыворотке крови, что говорит об отсутствии ингибирования CYP2C19.

По данным исследований in vitro сертралин практически не влияет или минимально угнетает CYP1A2.

Фармакокинетика лития не изменяется при сопутствующем введении сертралина, однако тремор наблюдается чаще при их совместном применении, что предполагает возможность фармакодинамического взаимодействия (такая комбинация требует осторожности).

В клинических исследованиях показано, что сертралин вызывает минимальную индукцию ферментов печени. Одновременное назначение сертралина в дозе 200 мг и антипирина приводит к достоверному уменьшению T_1/2 антипирина (данное изменение выявляется всего в 5% наблюдений).

При совместном введении сертралин не влияет на бета-адреноблокирующее действие атенолола.

При введении сертралина в суточной дозе 200 мг лекарственного взаимодействия с глибенкламидом и дигоксином не выявлено.

При одновременном применении с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими изоферменты печени (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), усиливается метаболизм Ламитора, что может потребовать увеличения его дозы.

Натрия вальпроат, конкурирующий с ламотриджином в отношении метаболизирующих изоферментов печени, угнетает его метаболизм. Нет данных о том, что Ламитор способен индуцировать или ингибировать изоферменты печени, метаболизирующие другие лекарственные препараты. Ламитор может индуцировать свой собственный метаболизм, но данный эффект очень незначителен и не вызывает серьезных клинических проявлений.

Хотя у некоторых пациентов отмечаются изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме, проведенные контролируемые исследования не подтвердили воздействия Ламитора на уровни одновременно принимаемых противоэпилептических препаратов в плазме крови. Данные исследований, проведенные in vitro, указывают на то, что Ламитор не конкурирует с другими противоэпилептическими препаратами за места связывания с белками плазмы.

Тяжелых симптомов не выявлено даже при применении препарата в высоких дозах. Однако при одновременном приеме с другими препаратами или этанолом может возникать тяжелое отравление.

Симптомы: возможно возникновение серотонинового синдрома с тошнотой, рвотой, сонливостью, тахикардией, ажитацией, головокружением, психомоторным возбуждением, диареей, повышенным потоотделением, миоклонусом, гиперрефлексией.

Лечение: специфические антидоты отсутствуют. Необходима интенсивная поддерживающая терапия и контроль состояния жизненно важных функций организма. Искусственную рвоту вызывать не рекомендуется. Введение активированного угля может быть более эффективным, чем промывание желудка. Необходимо поддерживать проходимость дыхательных путей. Форсированный диурез, проведение диализа, гемоперфузии или переливание крови может оказаться безрезультатным (из-за большого объема распределения сертралина).

Симптомы: нистагм, атаксия, головокружение, сонливость, головная боль, тошнота, потеря сознания, кома.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля. При необходимости проводят симптоматическую терапию.