Депрефолт и Симпони

• депрессии различной этиологии (лечение и профилактика);
• обсессивно-компульсивные расстройства (ОКР);
• панические расстройства (с агорафобией или без);
• посттравматические стрессорные расстройства (ПТСР).

Лечение активного ревматоидного артрита (в комбинации с метотрексатом) у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию базисными противовоспалительными препаратами, включая метотрексат, оказался неадекватным; лечение тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых пациентов, не получавших ранее метотрексат.

Лечение активного и прогрессирующего псориатического артрита (в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом) у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию базисными противовоспалительными препаратами оказался неадекватным.

Лечение тяжелого, активного анкилозирующего спондилита у взрослых пациентов, у которых ответ на стандартную терапию оказался неадекватным.

При депрессии и обсессивно-компульсивных расстройствах начальная доза для взрослых составляет 50 мг 1 раз/сут утром или вечером. При необходимости дозу можно постепенно (на 50 мг 1 раз в неделю) повышать до максимальной суточной дозы 200 мг.

Для детей в возрасте от 6 до 12 лет начальная доза составляет 25 мг 1 раз/сут утром или вечером. Через неделю можно увеличить дозу до 50 мг 1 раз/сут.

Для детей в возрасте от 12 до 17 лет начальная доза составляет 50 мг 1 раз/сут утром или вечером. При необходимости дозу можно постепенно (1 раз в неделю) повышать до максимальной суточной дозы 200 мг.

При панических расстройствах и посттравматических стрессорных расстройствах начальная доза составляет 25 мг 1 раз/сут утром или вечером. Через неделю можно увеличить дозу до 50 мг 1 раз/сут, а затем постепенно (1 раз в неделю) повышать до максимальной суточной дозы 200 мг.

Удовлетворительный терапевтический результат достигается обычно через 7 дней от начала лечения. Однако для достижения полного терапевтического эффекта требуется регулярный прием препарата в течение 2-4 недель. У пациентов с обсессивно-компульсивными расстройствами для достижения терапевтического эффекта может потребоваться 8-12 недель. Минимальная доза, обеспечивающая лечебное действие, сохраняется в дальнейшем как поддерживающая.

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования.

При тяжелых нарушениях функции печени дозу препарата следует уменьшить или же увеличить интервалы между приемами.

У пациентов с нарушениями функции почек специальной коррекции режима дозирования не требуется.

Вводят п/к в дозе 50 мг ежемесячно в один и тот же день месяца. При отсутствии адекватного ответа на 3-4 инъекции можно рассмотреть увеличение дозы голимумаба до 100 мг ежемесячно, принимая во внимание возможное увеличение риска серьезных побочных реакций, связанный с повышением дозы. При отсутствии эффекта терапии голимумабом в дозе 100 мг в течение 12-14 недель необходимо оценить повторно целесообразность дальнейшего применения.

• одновременный прием ингибиторов МАО и период до 14 дней после их отмены;
• одновременное применение триптофана или фенфлурамина;
• нестабильная эпилепсия;
• детский возраст до 6 лет;
• повышенная чувствительность к сертралину и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с органическими заболеваниями головного мозга (в т.ч. при задержке умственного развития), при маниакальных состояниях, эпилепсии, печеночной и/или почечной недостаточности, снижении массы тела, а также у детей старше 6 лет.

Со стороны ЦНС: головокружение, сонливость, головная боль, бессонница, слабость, тремор, гипомания, мания, экстрапирамидные расстройства, тревога, ажитация, нарушения зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - гиперемия кожи лица с ощущением жара или тепла, ощущение сердцебиения.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, снижение аппетита, метеоризм, тошнота, рвота, диарея, боль в животе.

Со стороны эндокринной системы: гиперпролактинемия, галакторея; редко - нарушения менструального цикла.

Со стороны половой системы: редко - расстройства эякуляции, снижение либидо.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, крапивница, зуд, многоформная эритема.

Прочие: повышенное потоотделение, снижение массы тела; редко - повышение температуры тела.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей (ринит, назофарингит, фарингит, ларингит); часто - бактериальные инфекции (флегмона), вирусные инфекции (грипп и герпес), бронхит, синусит, поверхностные грибковые инфекции; нечасто - септический шок, сепсис, туберкулез, инфекции нижних дыхательных путей (пневмония), оппортунистические инфекции (инвазивные грибковые инфекции (гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, пневмоцистоз), бактериальные, атипичные микобактериальные и протозойные), пиелонефрит, абсцесс, бактериальный артрит, инфекционный бурсит; редко - реактивация гепатита B.

Доброкачественные, злокачественные опухоли и неуточненные новообразования: нечасто - опухоли (рак кожи, плоскоклеточный рак и миелоцитарный невус); редко - лимфома, лейкоз.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия; нечасто - лейкопения, тромбоцитопения; редко - панцитопения; неизвестно - апластическая анемия.

Аллергические реакции: часто - бронхоспазм, гиперчувствительность, крапивница; редко - анафилактические реакции.

Со стороны иммунной системы: часто - положительная реакция на аутоантитела; редко - системный васкулит, саркоидоз, волчаноподобный синдром.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - нарушения щитовидной железы (гипотиреоидит, гипертиреоидит и зоб).

Со стороны обмена веществ: нечасто - повышение глюкозы в крови и повышение липидов.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезия, головная боль; нечасто - демиелинизирующие заболевания (центральная и периферическая формы), нарушения равновесия, расстройства личности.

Нарушения психики: часто - депрессия, бессонница.

Со стороны органов зрения: нечасто - нарушение зрения (помутнение), конъюнктивиты, аллергические реакции (покраснение, раздражение).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия; нечасто - застойная сердечная недостаточность (впервые выявленная или ухудшение имеющейся), аритмия, стенокардия, тромбоз (включая тромбоз глубоких вен и артерий), болезнь Рейно, гиперемия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - бронхиальная астма и сопутствующие симптомы (одышка, гиперактивность бронхов); редко - интерстициальная болезнь легких.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, диспепсия, боль в области ЖКТ, тошнота, повышение активности АЛТ, АСТ; нечасто - воспалительные заболевания ЖКТ (гастрит, колит), рефлюкс, стоматит, холелитиаз, нарушения функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, дерматит, зуд, сыпь; нечасто - псориаз (выявленный впервые или ухудшение имеющегося заболевания, ладонно-подошвенный, пустулезный), крапивница, системный васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - переломы костей.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - заболевания мочевого пузыря; редко - заболевания почек.

Со стороны половых органов: нечасто - заболевания молочных желез, нарушения менструации.

Общие нарушения: часто - гипертермия, астения, дискомфорт в области груди.

Местные реакции: часто - эритема, крапивница, уплотнение, боль, кровоподтек, зуд, раздражение, парестезия в месте инъекции, медленное заживления в месте инъекции.

Антидепрессант. Селективный ингибитор обратного захвата серотонина (5-НТ). На обратный захват норадреналина и допамина влияет незначительно. В терапевтических дозах сертралин блокирует также захват серотонина в тромбоцитах человека.

Не оказывает стимулирующего, седативного и антихолинергического действия. Препарат не обладает сродством к м-холинорецепторам, серотониновым, допаминовым, гистаминовым, бензодиазепиновым, GABA- и адренорецепторам.

Антидепрессивный эффект отмечается к концу второй недели регулярного приема препарата, максимальный эффект достигается через 6 недель.

В отличие от трициклических антидепрессантов при назначении Депрефолта не происходит увеличения массы тела.

Препарат не вызывает психической или физической лекарственной зависимости.

Ингибитор ФНОα. Голимумаб – это человеческие моноклональные антитела класса IgG1κ, которые вырабатываются линией клеток мышиной гибридомы с применением технологии рекомбинантной ДНК.

Человеческие моноклональные антитела образуют высокоаффинные, стабильные комплексы "антиген-антитело" как с растворимыми, так и с трансмембранными биоактивными формами ФНОα человека, предотвращая связывание ФНОα с его рецепторами. Повышенная экспрессия ФНОα наблюдается при хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, а также при спондилоартропатиях, в т.ч. псориатическом артрите и анкилозирующем спондилите. ФНОα играет важную роль в развитии воспаления и деструкции суставов, которые характерны для этих заболеваний.

Связывание ФНОα человека голимумабом приводит к ингибированию (или подавлению) экспрессии молекул адгезии, в т.ч. Е-селектина, молекулы адгезии сосудистых клеток (VCAM-1) и молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1), на поверхности эндотелиальных клеток. Кроме того, голимумаб ингибирует индуцированную ФНОα секрецию интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-8 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) человеческими эндотелиальными клетками.

In vivo лечение голимумабом значительно задерживало появление клинических симптомов у мышей с индуцированным артритом, а также значительно подавляло активность патологических процессов в суставах.

Голимумаб оказывал эффективное модулирующее действие на уровни маркеров воспаления и показатели костного метаболизма у пациентов с различными заболеваниями. В частности отмечалось снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) по сравнению с группой плацебо. Голимумаб вызывал значительное снижение сывороточных уровней ИЛ-6, ICAM-1, матриксной металлопротеиназы-3 (ММП-3) и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) по сравнению с контролем. Кроме того, отмечалось снижение уровня ФНОα у пациентов с ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом и концентрации ИЛ-8 у пациентов с псориатическим артритом. Эти изменения наблюдались на 4-й неделе после введения первой дозы голимумаба и сохранялись до 24 недели. Применение голимумаба с метотрексатом или без него приводило к значительным изменениям сывороточных уровней некоторых маркеров костного метаболизма (увеличение уровней остеокальцина и N-терминального пропептида проколлагена I типа и снижение уровня дезоксипиридинолина) на 4-й неделе. Указанные изменения биомаркеров согласуются с улучшением клинического течения заболевания в виде уменьшения воспаления, увеличения роста костной ткани и подавления ее резорбции.

Всасывание

После приема внутрь в значительной степени, но медленно абсорбируется из ЖКТ, C_max в плазме крови достигается через 4.5-8.4 ч. Биодоступность при одновременном приеме с пищей повышается на 25%, время достижения C_max при этом уменьшается.

Распределение

C_ss устанавливается в пределах недели при ежедневном приеме 1 раз/сут. Связывание сертралина с белками плазмы составляет 98%.

V_d составляет более 20 л/кг. Сертралин выделяется с грудным молоком; неизвестно, проникает ли сертралин через плацентарный барьер.

Метаболизм

Сертралин подвергается интенсивной биотрансформации при первом прохождении через печень путем N-деметилирования. Основной метаболит – N-десметилсертралин менее активен по сравнению с исходным соединением.

Выведение

Метаболиты выделяются с мочой и калом в равных количествах. Около 0.2% сертралина выводится с мочой в неизмененном виде. T_1/2 препарата составляет 22-36 ч и не зависит от возраста или пола пациентов. Для N-десметилсертралина T_1/2 - 62-104 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

T_1/2 и AUC в плазме крови увеличиваются при нарушении функции печени.

Независимо от выраженности почечной недостаточности фармакокинетика сертралина при его постоянном применении не изменяется.

Сертралин не выводится при диализе.

После однократного п/к введения голимумаба здоровым добровольцам или пациентам с ревматоидным артритом среднее T_max в сыворотке составляло от 2 до 6 дней. После п/к введения 50 мг голимумаба здоровым добровольцам C_max составила 3.1±1.4 мкг/мл (среднее ± стандартное отклонение).

Всасывание голимумаба было сходным после однократного введения 1в дозе 00 мг п/к в область плеча, живота и бедра, а средняя абсолютная биодоступность равнялась 51%. Учитывая практически пропорциональную дозе фармакокинетику голимумаба после п/к введения, абсолютная биодоступность голимумаба в дозе дозы 50 мг должна соответствовать таковой для дозы 100 мг.

В исследованиях III фазы проводилась оценка безопасности и эффективности препарата Симпони в режиме дозирования каждые 4 недели с допустимым отклонением от графика введения в интервале от 3 до 7 сут. При введении препарата Симпони каждые 4 недели общее число доз за год составит 13, а при его применении каждый месяц – 12. Соответственно, расчетная разница экспозиции голимумаба при ежемесячном применении составляет около 8%, что соответствует рекомендациям.

У пациентов с ревматоидным артритом фармакокинетика голимумаба была пропорциональной дозе в диапазоне от 0.1 до 10.0 мг/кг после однократного в/в введения.

Распределение

После однократного в/в введения препарата средний V_d составил 115±19 мл/кг.

У пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом или анкилозирующим спондилитом, получавших п/к введение голимумаба в дозе 50 мг каждые 4 недели, C_ss в сыворотке достигались на 12 неделе. При сочетанном применении метотрексата и п/к введением голимумаба в дозе 50 мг каждые 4 недели медиана (±стандартное отклонение) минимальная C_ss составила 0.6±0.4 мкг/мл у пациентов с активным ревматоидным артритом, несмотря на терапию метотрексатом, и примерно 0.5±0.4 мкг/мл у пациентов с активным псориатическим артритом и около 0.8± 0.4 мкг/мл у пациентов с анкилозирующим спондилоартритом. У пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом или анкилозирующим спондилитом, не получавших сопутствующую терапию метотрексатом, минимальная C_ss голимумаба была примерно на 30% ниже, чем у пациентов, получавших голимумаб с метотрексатом.

Появление антител к голимумабу обычно сопровождается снижением минимальной C_ss голимумаба в сыворотке.

Выведение

Системный клиренс голимумаба составил 6.9±2.0 мл/сут/кг. T_1/2 у здоровых добровольцев и пациентов с ревматоидным артритом, псориоатическим артритом или анкилозирующим спондилитом составил 12±3 сут.

При популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ревматоидным артритом также было показано, что сочетанное применение метотрексата может привести к снижению кажущегося клиренса голимумаба на 36%. Тем не менее, сочетанное применение НПВС, пероральных кортикостероидов или сульфасалазина не оказывали влияние на кажущийся клиренс голимумаба.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При популяционном фармакокинетическом анализе выявлена тенденция к увеличению кажущегося клиренса голимумаба при повышении массы тела. Тем не менее, анализ подгрупп пациентов, выделенных по квартилям массы тела, не показал значимого различия клинической эффективности голимумаба между группами различных доз. В связи с этим коррекция дозы препарата Симпони с учетом массы тела не требуется.

Контролируемых клинических исследований по безопасности применения сертралина при беременности не проводилось. Назначение препарата возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста в период применения препарата следует рекомендовать пользоваться эффективными контрацептивными средствами.

Сертралин выделяется с грудным молоком. Применение препарата в период лактации не рекомендуется. При необходимости приема препарата в этот период грудное вскармливание следует прекратить.

Сертралин не назначают совместно с ингибиторами МАО, а также в течение 14 дней после прекращения лечения ингибиторами МАО; после отмены сертралина в течение 14 дней не назначают ингибиторы МАО.

При прекращении применения препарата возможно (редко) развитие синдрома отмены. Могут появляться парестезии, гипестезии, симптомы депрессии, галлюцинации, агрессивные реакции, психомоторное возбуждение, беспокойство или симптомы психоза. Эти проявления тяжело дифференцировать от симптомов основного заболевания.

При назначении препарата следует учитывать отсутствие достаточного опыта по применению сертралина у пациентов, получавших электросудорожную терапию. Возможный результат или риск подобного комбинированного лечения не изучен.

Пациенты c депрессией являются группой риска в отношении суицидальных попыток. Эта опасность сохраняется до развития ремиссии. Поэтому от начала лечения и до достижения оптимального клинического эффекта следует установить постоянное медицинское наблюдение за пациентом.

При длительном применении в редких случаях (0.8% наблюдений) возникает асимптоматическое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови. Отмена препарата приводит к нормализации активности ферментов печени.

Во время лечения Депрефолтом может возникать транзиторная гипонатриемия. Это чаще развивается у пожилых пациентов, а также при приеме диуретиков или ряда других препаратов. Подобный побочный эффект связывают с синдромом неадекватной секреции АДГ.

Комбинированное назначение Депрефолта и лекарственных средств, угнетающих ЦНС, требует пристального внимания, а одновременное применение с этанолом и этанолосодержащими препаратами противопоказано.

При замене одного ингибитора нейронального захвата серотонина на другой нет необходимости в перерыве между окончанием приема одного и началом приема другого, однако требуется соблюдать осторожность при изменениях курса лечения. Следует избегать совместного назначения триптофана или фенфлурамина с сертралином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Назначение сертралина не сопровождается нарушением психомоторных функций. Однако его применение одновременно с другими препаратами может привести к нарушению внимания и координации движений. Поэтому в период приема Депрефолта не рекомендуется выполнять работу, требующую повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Перед началом применения голимумаба, в ходе терапии и в течение 5 месяцев после ее окончания пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития инфекций. В случае развития тяжелых инфекций или сепсиса терапия должна быть прекращена.

Не следует применять у пациентов с клинически выраженной активной инфекцией. Необходима осторожность при применении у пациентов с хронической инфекцией или рецидивирующей инфекцией в анамнезе. Пациентам рекомендуется по возможности избегать воздействия потенциальных факторов риска инфекции.

Пациенты, получающие терапию ингибиторами ФНО подвержены большему риску развития инфекционного процесса. Имеются сообщения о развитии бактериальных (включая сепсис и пневмонию), микобактериальных (туберкулеза), инвазивных грибковых и оппортунистических инфекций, в т.ч. с летальным исходом, у пациентов, получавших ингибиторы ФНО, включая голимумаб. В некоторых случаях серьезные инфекции развивались у пациентов, получавших сопутствующую терапию иммунодепрессантами, которая, как и само заболевание, предрасполагает к развитию инфекций. Пациенты с новыми случаями инфекционных заболеваний должны быть тщательно обследованы. Применение голимумаба следует прекратить в случаях тяжелых инфекций или сепсиса и назначить соответствующую антибактериальную или противогрибковую терапию вплоть до контроля инфекционного процесса.

Перед началом лечения голимумабом у пациентов, проживавших или посещавших регионы, эндемичные по инвазивным микозам, таким как гистоплазмоз, кокцидиомикоз или бластомикоз, необходимо тщательно взвешивать возможную пользу и риск лечения голимумабом.

Зарегистрированы случаи развития туберкулеза у пациентов, получающих терапию голимумабом. В большинстве случаев это были внелегочные или диссеминированные формы туберкулеза.

Перед началом лечения голимумабом необходимо оценить факторы риска туберкулеза (включая близкий контакт с больными активным туберкулезом) и исключить наличие латентного или активного туберкулеза. Лечение латентного туберкулеза следует провести перед применением голимумаба. В случае активного туберкулеза терапия голимумабом противопоказана.

У пациентов с наличием латентного туберкулеза или активного туберкулеза в анамнезе, адекватное лечение которых не может быть подтверждено, необходимо провести противотуберкулезную терапию до назначения голимумаба.

Тесты на латентный туберкулез могут оказаться ложноотрицательными, особенно у пациентов с иммунодефицитом или тяжелым заболеванием. Перед началом лечения голимумабом необходимо рассмотреть возможность лечения латентного туберкулеза при наличии у пациентов соответствующих факторов риска, несмотря на отрицательные результаты теста на латентный туберкулез. Решение о проведении противотуберкулезной терапии у таких пациентов следует принимать только после консультации фтизиатра, сопоставив риск наличия латентного туберкулеза и риск применения противотуберкулезной терапии.

У пациентов, голимумаб, необходимо контролировать признаки и симптомы активного туберкулеза во время и после лечения, в том числе у пациентов, у которых результаты тестов на латентный туберкулез были отрицательными.

Как и при лечении другими иммунодепрессантами, терапия ингибиторами ФНОα сопровождалась реактивацией вируса гепатита В у хронических носителей вируса (при положительном тесте на поверхностный антиген), в том числе с развитием летального исхода. Все пациенты перед началом терапии должны быть обследованы для исключения вирусного гепатита В. Хронические носители вируса гепатита В должны находиться под тщательным наблюдением перед началом лечения, во время лечения и в течение нескольких месяцев после прекращения лечения голимумабом.

При реактивации вирусной инфекции лечение голимумабом следует прекратить и назначить соответствующую противовирусную терапию.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ФНО пациентам со злокачественными опухолями в анамнезе или при продолжении терапии в случае развития злокачественной опухоли.

В контролируемых клинических исследованиях при лечении всеми ингибиторами ФНО, включая голимумаб, случаи лимфомы регистрировали чаще у пациентов, получавших лечение ингибиторами ФНО, чем в контрольной группе. У пациентов с ревматоидным артритом и другими хроническими воспалительными заболеваниями, особенно у пациентов с высокой активностью болезни и/или пациентов, подвергаемых длительной терапии иммунодепрессантами, риск развития лимфомы выше (в несколько раз), чем в общей популяции, даже без лечения ингибиторами ФНО.

При лечении ингибиторами ФНО наблюдались случаи нарастания или развития застойной сердечной недостаточности, в т.ч. при терапии голимумабом. Голимумаб следует применять с осторожностью у пациентов с легкой сердечной недостаточностью (I-II класс по NYHA). Пациенты должны находиться под наблюдением и в случае возникновения новых или ухудшения имеющихся признаков сердечной недостаточности терапия голимумабом должна быть прекращена.

Сочетанное применение голимумаба и анакинры или абатацепта не рекомендуется.

При переводе с одного биологического препарата на другой следует продолжить наблюдение пациентов на наличие признаков инфекции.

Пациенты с развитием признаков гематологических нарушений (персистирующая лихорадка, кровоподтеки, кровотечения, бледность) должны быть немедленно обследованы. В случае выраженных гематологических нарушений терапия голимумабом должна быть прекращена.

Пациентам, получающим голимумаб, можно проводить сопутствующую вакцинацию, но не живыми вакцинами. Данные об ответе на вакцинацию, риске инфекции или возможности передачи инфекции при применении живых вакцин у пациентов, получающих голимумаб, отсутствуют. В целом имеющиеся данные свидетельствуют о том, что голимумаб не подавлял гуморальный иммунный ответ на эту вакцину.

У пациентов пожилого возраста была отмечена более высокая частота инфекций, поэтому при лечении следует соблюдать осторожность.

Специальные исследования голимумаба у пациентов с нарушением функции почек и печени не проводились. С осторожностью применять голимумаб при нарушениях функции печени и/или почек.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Голимумаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами в связи возможным развитием побочных реакций со стороны нервной системы и органа зрения.

При одновременном применении Депрефолта и ингибиторов МАО (включая избирательно действующие ингибиторы МАО - селегилин и ингибиторы МАО с обратимым типом действия – моклобемид) отмечаются тяжелые осложнения, возможно развитие серотонинового синдрома: гипертермия, ригидность, миоклонус, лабильность вегетативной нервной системы (быстрые колебания параметров дыхательной и сердечно-сосудистой системы), изменения психического статуса, включая повышенную раздражительность, выраженное возбуждение, спутанность сознания, которое в некоторых случаях может перейти в делириозное состояние или кому.

При совместном приеме с Депрефолтом непрямых антикоагулянтов отмечается значительное увеличение протромбинового времени (требуется контроль протромбинового времени в начале применения сертралина и после его отмены).

Фармакокинетическое взаимодействие

При совместном применении сертралин может взаимодействовать с другими препаратами, связывающимися с белками плазмы крови (диазепамом, толбутамидом и варфарином).

Одновременное применение препарата с циметидином в значительной степени снижает клиренс сертралина.

Длительный прием сертралина в дозе 50 мг/сут с дезипрамином (лекарственное средство, метаболизирующееся при участии изофермента CYP2D6) сопровождается увеличением концентрации дезипрамина в плазме крови.

В экспериментах in vitro установлено, что осуществляемое CYP3A3/4 бетагидроксилирование эндогенного кортизола, а также метаболизм карбамазепина и терфенадина при длительном приеме сертралина в дозе 200 мг/сут не изменяются.

Концентрация в плазме крови толбутамида, фенитоина и варфарина при длительном приеме сертралина в дозе 200 мг/сут не изменяется, следовательно, можно сделать заключение, что сертралин не ингибирует CYP2C9.

Сертралин не влияет на концентрацию диазепама в сыворотке крови, что говорит об отсутствии ингибирования CYP2C19.

По данным исследований in vitro сертралин практически не влияет или минимально угнетает CYP1A2.

Фармакокинетика лития не изменяется при сопутствующем введении сертралина, однако тремор наблюдается чаще при их совместном применении, что предполагает возможность фармакодинамического взаимодействия (такая комбинация требует осторожности).

В клинических исследованиях показано, что сертралин вызывает минимальную индукцию ферментов печени. Одновременное назначение сертралина в дозе 200 мг и антипирина приводит к достоверному уменьшению T_1/2 антипирина (данное изменение выявляется всего в 5% наблюдений).

При совместном введении сертралин не влияет на бета-адреноблокирующее действие атенолола.

При введении сертралина в суточной дозе 200 мг лекарственного взаимодействия с глибенкламидом и дигоксином не выявлено.

Тяжелых симптомов не выявлено даже при применении препарата в высоких дозах. Однако при одновременном приеме с другими препаратами или этанолом может возникать тяжелое отравление.

Симптомы: возможно возникновение серотонинового синдрома с тошнотой, рвотой, сонливостью, тахикардией, ажитацией, головокружением, психомоторным возбуждением, диареей, повышенным потоотделением, миоклонусом, гиперрефлексией.

Лечение: специфические антидоты отсутствуют. Необходима интенсивная поддерживающая терапия и контроль состояния жизненно важных функций организма. Искусственную рвоту вызывать не рекомендуется. Введение активированного угля может быть более эффективным, чем промывание желудка. Необходимо поддерживать проходимость дыхательных путей. Форсированный диурез, проведение диализа, гемоперфузии или переливание крови может оказаться безрезультатным (из-за большого объема распределения сертралина).