Десферал и Товиаз

Трансфузионный гемосидероз (особенно при талассемии и других хронических анемиях). Идиопатический (первичный) гемохроматоз в случаях, когда невозможно проведение флеботомии из-за таких сопутствующих заболеваний, как тяжелая анемия, заболевания сердца, гипопротеинемия. Повышенное отложение железа при поздней кожной порфирии при невозможности проведения флеботомии. Острое отравление препаратами железа (в составе комбинированной терапии). Лечение хронической перегрузки алюминием у больных с терминальной стадией почечной недостаточности (находящихся на поддерживающем гемодиализе) при следующих состояниях: заболевания костной системы, обусловленные алюминием; диализная энцефалопатия; анемия, связанная с повышенным содержанием алюминия. Проведение диагностического теста для определения патологических отложений железа или алюминия.

Точная доза и способ введения определяются индивидуально, причем во время терапии дозу необходимо пересматривать. Для большинства пациентов суточная доза составляет 20-40 мг/кг массы тела. Более высокие дозы следует применять только в том случае, когда ожидаемый положительный результат превышает потенциальный риск, связанный с нежелательными побочными эффектами.

При остром отравлении препаратами железа вводят в/м в начальной дозе 1 г. При необходимости возможны повторные введения, при этом суточная доза не должна превышать 6 г. В/в введение в тех же дозах (медленная инфузия) применяют только в случае тяжелого состояния пациента (коллапс).

Максимальная суточная доза для детей в возрасте до 3 лет - 40 мг/кг.

Принимают внутрь.

Рекомендуемая начальная доза составляет 4 мг 1 раз/сут. В зависимости от эффективности и переносимости дозу можно увеличить до 8 мг 1 раз/сут.

Не следует превышать дозу 4у мг/сут у пациентов с нарушением функции почек при КК < 30 мл/мин; у пациентов, получающих сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол и кларитромицин.

Не рекомендуется применять фезотеродин у пациентов с нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

Повышенная чувствительность к дефероксамину; анурия; I триместр беременности, период грудного вскармливания.

С осторожностью: у больных с тяжелой почечной недостаточностью.

Задержка мочи, задержка эвакуации пищи из желудка, неконтролируемая закрытоугольная глаукома, повышенная чувствительность к фезотеродину.

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - мукормикоз; очень редко - иерсиниозный гастроэнтерит.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактический шок, анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; очень редко - неврологические нарушения, включая головокружение; усиление проявлений энцефалопатии, связанной с диализом у больных с перегрузкой алюминием; периферическая нейропатия; парестезии; частота неизвестна - конвульсии.

Со стороны органа зрения: редко - нечеткость (затуманивание) зрения, снижение остроты зрения, потеря зрения, нарушение цветового восприятия (хроматопсия), куриная (ночная) слепота (гемералопия), дефекты полей зрения, скотома, ретинопатия (пигментная дегенерация сетчатки), неврит зрительного нерва, катаракта, помутнение роговицы.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - нейросенсорная глухота, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - выраженное снижение АД, редко - тахикардия, шок.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - астма; очень редко - острый респираторный дистресс, инфильтрация легких.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; нечасто - рвота, абдоминальная боль; очень редко - диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - крапивница; очень редко - генерализованная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия; часто - задержка роста и поражение костей (метафизарная дисплазия); частота неизвестна - мышечные спазмы.

Со стороны мочевыводящей системы: частота неизвестна - острая почечная недостаточность, поражение почечных канальцев.

Общие реакции: часто - пирексия.

Местные реакции: очень часто - боли, припухлость, инфильтрация, эритема, зуд, струп/корка в местах введения; нечасто - везикулярная сыпь, местные отеки, жжение.

Со стороны лабораторных показателей: очень редко - изменения картины периферической крови (включая тромбоцитопению, лейкопению); частота неизвестна - повышения содержания креатинина в сыворотке крови.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, запор, диспепсия, тошнота, рвота, боли в животе, повышение активности АЛТ и АСТ; в единичных случаях – синдром раздраженного кишечника.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевых путей, дизурия, задержка мочи.

Со стороны дыхательной системы: кашель, сухость глотки.

Со стороны органа зрения: сухость глаз, затуманенное зрение.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в спине.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: кожная сыпь, зуд.

Аллергические реакции: ангионевротический отек с обструкцией дыхательных путей, отек лица, крапивница.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: пальпитация; в единичных случаях – пролонгирование интервала QTc на ЭКГ.

Общие реакции: периферические отеки.

Комплексообразующее соединение. Формирует комплексы в основном с трехвалентными ионами железа и алюминия; в меньшей степени связывает двухвалентные ионы. Дефероксамин может связывать железо, которое находится в свободном виде или входит в состав ферритина и гемосидерина, а также связывать алюминий, находящийся в тканях. Образующиеся при этом соединения выводятся с мочой, что приводит к уменьшению патологических отложений железа и алюминия в тканях.

Конкурентный ингибитор м-холинорецепторов. После приема внутрь фезотеродин быстро и интенсивно гидролизуется при участии неспецифических эстераз с образованием активного метаболита 5-гидроксиметил толтеродина, который определяет м-холинолитическую активность фезотеродина.

Активация постганглионарных парасимпатических м-холинорецепторов гладких мышц мочевого пузыря индуцирует сокращение детрузора. Фезотеродин ингибирует указанные рецепторы в мочевом пузыре, что, как предполагается, что приводит к развитию соответствующих фармакологических эффектов.

Показано, что клиническое применение фезотеродина увеличивает объем мочевого пузыря к моменту первого сокращения детрузора и увеличивает емкость мочевого пузыря. Эти эффекты усиливаются пропорционально увеличению дозы.

Дефероксамина мезилат плохо всасывается из ЖКТ. После парентерального введения дефероксамин формирует комплексные соединения (хелаты) с ионами металлов, которые затем выводятся с мочой. Они также метаболизируются, преимущественно в плазме. Комплексное соединение дефероксамина с железом выводится с мочой и с желчью.

После приема внутрь фезотеродин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Подвергается быстрому и интенсивному метаболизму путем гидролиза при участии неспецифических эстераз с образованием активного метаболита 5-гидрокситолтеродина, поэтому фезотеродин не определяется в плазме. Биодоступность активного метаболита составляет 52%. После однократного или многократного приема внутрь в дозах от 4 мг до 28 мг, концентрация активного метаболита в плазме возрастает пропорционально дозе. C_max в плазме достигается приблизительно через 5 ч.

После многократного приема внутрь кумуляция не наблюдается.

C_max и AUC активного метаболита увеличиваются пропорционально дозе и у лиц с быстрым CYP2D6-метаболизмом значения этих параметров меньше, чем у лиц с медленным CYP2D6-метаболизмом.

Связывание активного метаболита с белками плазмы составляет около 50%, преимущественно с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. При в/в инфузии активного метаболита V_d в равновесном состоянии составляет 169 л.

Активный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму в печени с образованием карбокси-, карбокси-N-дезизопропил- и N-дезизопропилметаболитов двумя главными путями при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Ни один из этих метаболитов не имеет значения для развития м-холинолблокирующей активности фезотеродина.

Конечный T_1/2 составляет составляет приблизительно 7 ч. Выводится с мочой в виде активного метаболита (70%), карбоксиметаболита (34%), карбокси-N-дезизопропилметаболита (18%) и N-дезизопропилметаболита (1%), с калом - в небольшом количестве (7%).

Противопоказано применение в I триместре беременности. Применение во II-III триместрах беременности показано только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При применении дефероксамина в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения фезотеродина при беременности и в период лактации не проводилось.

Не рекомендуется применять фезотеродин при беременности и в период лактации (грудного вскармливания), за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Неизвестно, выделяется ли фезотеродин с грудным молоком у человека.

Возможно применение у детей по показаниям в рекомендуемых соответственно возрасту дозах.

При проведении терапии дефероксамином у детей в возрасте до 3 лет необходимо тщательно контролировать их рост.

С осторожностью применяют у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, выведение комплекса дефероксамина с железом у этих пациентов можно увеличить путем проведения гемодиализа.

При применении в высоких дозах и/или длительном лечении показано регулярное проведение осмотров окулиста и аудиометрии.

Дефероксамин не связывает железо в гемоглобине, миоглобине, трансферрине и железосодержащих ферментах (цитохромы, каталазы, пероксидазы). Дефероксамин не показан для лечения первичного гемохроматоза, поскольку методом выбора при данной патологии является флеботомия.

Имеются сведения о том, что у больных с перегрузкой железом препарат Десферал повышает восприимчивость к инфекциям, вызываемым, например, Yersinia enterocolitica и Yersinia pseudotuberculosis. Если во время лечения дефероксамином отмечалось повышение температуры тела, сопровождающееся симптомами острого энтерита/ энтероколита, диффузными болями в животе или фарингитом, следует временно приостановить терапию, провести бактериологический анализ и сразу же начать соответствующую антибактериальную терапию. После излечения инфекции можно возобновить лечение дефероксамином.

Дефероксамин может окрашивать мочу в красновато-коричневый цвет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения дефероксамина возникает головокружение или другие нарушения со стороны ЦНС, включая нарушения зрения или слуха, не следует водить автомашину или управлять механизмами в период его применения.

При развитии ангионевротического отека фезотеродин следует отменить и немедленно начать соответствующую терапию. В некоторых случаях ангионевротический отек развивается после первой дозы.

С осторожностью следует применять фезотеродин у пациентов с клинически значимым сужением выхода из мочевого пузыря, т.к. существует риск задержки мочи; у пациентов с уменьшением моторики ЖКТ (например, при тяжелом запоре); у пациентов, получающих лечение по поводу закрытоугольной глаукомы, и только в случаях, когда ожидаемая польза терапии превышает возможный риск; у пациентов с миастенией.

Следует контролировать состояние пациентов для выявления симптомов антихолинергических эффектов со стороны ЦНС, особенно в начале лечения и после увеличения дозы. При развитии подобных эффектов можно уменьшить дозу или отменить фезотеродин.

Не рекомендуется применять фезотеродин у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. у данной категории пациентов фезотеродин не изучен.

Не рекомендуется применять фезотеродин в дозе более 4 мг у пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, кларитромицин).

При одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с эритромицином, флуконазолом, дилтиаземом, верапамилом и грейпфрутовым соком) коррекция дозы фезотеродина не требуется.

Влияние слабых ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циметидина) в клинических исследованиях не изучалось, однако следует ожидать некоторого фармакокинетического взаимодействия, хотя и менее выраженного, чем при применении с умеренными ингибиторами CYP3A4.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, у которых после приема фезотеродина возникает головная боль, головокружение или сонливость следует воздержаться от вождения транспортных средств и других потенциально опасных видов деятельности.

Одновременное применение дефероксамина и производных фенотиазина прохлорперазином может привести к временным нарушениям сознания.

У больных с перегрузкой железом тяжелого хронического течения, получавших дефероксамин в комбинации с высокими дозами витамина С, отмечались нарушения сердечной деятельности. Эти нарушения были обратимыми после отмены витамина С.

Сцинтиграммы, полученные при применении галлия-67, могут быть искажены из-за быстрого выведения с мочой связанного с дефероксамином галлия-67. Рекомендуется прервать введение дефероксамина за 48 ч до проведения сцинтиграфии.

Раствор дефероксамина несовместим с раствором гепарина для инъекций.

При одновременном применении фезотеродина с другими м-холиноблокаторами, которые вызывают сухость во рту, запоры, задержку мочи и другие антихолинергические эффекты, возможно повышение частоты и/или тяжести таких эффектов. Антихолинергические средства способны нарушать абсорбцию при одновременном применении с некоторыми препаратами в связи с антихолинергическим действием на моторику ЖКТ.

Фезотеродин в дозах более 4 мг не рекомендуется применять у пациентов, получающих сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол и кларитромицин. При одновременном применении кетоконазола и фезотеродина происходит увеличение C_max и AUC 5-гидроксиметил толтеродина, активного метаболита фезотеродина, почти в 2 раза.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику фезотеродина. При одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицином, флуконазолом, дилтиаземом, верапамилом и грейпфрутовым соком) коррекция дозы не требуется.

При одновременном применении фезотеродина в дозе 8 мг и индуктора CYP3A4 рифампина в дозе 600 мг 1 раз/сут C_max и AUC активного метаболита фезотеродина уменьшается приблизительно на 70% и 75% соответственно, при этом T_1/2 активного метаболита не меняется.

У лиц с пониженным CYP2D6-метаболизмом при максимальном ингибировании CYP2D6 C_max и AUC активного метаболита фезотеродина увеличивается в 1.7 и 2 раза соответственно. При одновременном применении с ингибиторами CYP2D6 коррекция дозы не требуется.