Абилифай и Нирмет

• шизофрения: острые приступы и поддерживающая терапия;
• биполярное расстройство I типа: маниакальные эпизоды и поддерживающая терапия с целью предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством I типа, недавно перенесших маниакальный или смешанный эпизод;
• в качестве дополнения к терапии препаратами лития или вальпроевой кислоты для лечения маниакальных или смешанных эпизодов при наличии психотических симптомов или без них;
• в качестве дополнения к антидепрессивной терапии при большом депрессивном расстройстве.

Протозойные инфекции: внекишечный амебиаз (в т.ч. амебный абсцесс печени), кишечный амебиаз (амебная дизентерия), трихомониаз; инфекции, вызываемые Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides distasonis, Bacteroides vulgatus): инфекции костей и суставов, инфекции ЦНС (в т.ч. менингит, абсцесс мозга), бактериальный эндокардит, пневмония, эмпиема и абсцесс легких, сепсис; инфекции, вызываемые Clostridium spp., Peptococcus niger, Peptostreptococcus spp.: инфекции брюшной полости (перитонит, абсцесс печени), инфекции органов малого таза (эндометрит, абсцесс фаллопиевых труб и яичников, инфекции свода влагалища); псевдомембранозный колит, связанный с применением антибиотиков; гастрит или язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированные с Helicobacter pylori (в составе комплексной терапии); профилактика послеоперационных осложнений (особенно после вмешательств на ободочной кишке, параректальной области, аппендэктомии, а также после гинекологических операций).

При шизофрении рекомендуется назначать Абилифай в начальной дозе 10-15 мг 1 раз/сут, независимо от приема пищи. Поддерживающая доза составляет 15 мг/сут. В клинических исследованиях показана эффективность препарата в дозах от 10 до 30 мг/сут.

При маниакальных эпизодах при биполярном расстройстве в качестве монотерапии рекомендуемая начальная доза составляет 15 мг 1 раз/сут, независимо от приема пищи. Изменение дозы, при необходимости, следует проводить с интервалом не менее 24 ч. В клинических исследованиях продемонстрирована эффективность препарата в дозах 15-30 мг/сут при приеме в течение 3-12 недель. Безопасность препарата в дозах более 30 мг/сут в клинических исследованиях не оценивалась.

При наблюдении за пациентами с биполярным расстройством I типа и маниакальными или смешанными эпизодами, у которых отмечалась стабилизация симптомов на фоне приема препарата Абилифай в течение 6 недель в дозе 15 мг/сут или 30 мг/сут при начальной дозе 30 мг/сут, затем - 6 месяцев и далее - в течение 17 месяцев, установлен благоприятный эффект такой поддерживающей терапии. Следует периодически обследовать пациентов для определения необходимости продолжения поддерживающей терапии.

В качестве дополнения к терапии препаратами лития или вальпроевой кислоты рекомендуемая начальная доза препарата Абилифай - 15 мг 1 раз/сут, независимо от приема пищи. В зависимости от клинических показаний доза может быть увеличена до 30 мг/сут.

При большом депрессивном расстройстве в качестве дополнительной терапии к лечению антидепрессантами Абилифай рекомендуется назначать в начальной дозе 5 мг/сут. При необходимости и хорошей переносимости терапии суточную дозу препарата Абилифай можно еженедельно увеличивать на 5 мг до максимальной - не более 15 мг/сут.

Пациентам с почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, пациентам в возрасте старше 65 лет не требуется коррекция дозы препарата.

Режим дозирования препарата для пациентов обоего пола одинаковый.

Режим дозирования препарата для курящих и некурящих пациентов одинаковый.

Режим дозирования при сопутствующей терапии

При одновременном назначении препарата Абилифай и мощных ингибиторов изоферментов CYP2D6 или CYP3A4 дозу препарата Абилифай следует уменьшить в 2 раза. При отмене ингибиторов изоферментов CYP2D6 или CYP3A4 дозу препарата Абилифай следует увеличить. Абилифай следует применять без изменения дозы, если он назначен в качестве дополнительной терапии при большом депрессивном расстройстве.

При одновременном применении препарата Абилифай и индукторов изофермента CYP3A4 дозу препарата Абилифай следует увеличить в 2 раза. Дополнительное увеличение дозы препарата Абилифай следует проводить с учетом клинических показаний. При отмене индукторов изофермента CYP3A4 дозу препарата Абилифай следует уменьшить.

При назначении нескольких препаратов, ингибирующих изоферменты CYP3A4 и CYP2D6, следует рассмотреть возможность уменьшения суточной дозы препарата Абилифай.

Применяют в/в. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента.

• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к арипипразолу и другим компонентам препарата.

С осторожностью применять у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (с ИБС или перенесенным инфарктом миокарда, с сердечной недостаточностью и нарушениями проводимости), цереброваскулярными заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии (обезвоживание, гиповолемия и прием гипотензивных препаратов) в связи с возможностью развития ортостатической гипотензии; у пациентов с судорожными припадками или страдающих заболеваниями, при которых возможны судороги; у пациентов с повышенным риском гипертермии (например, при интенсивных физических нагрузках, перегревании, приеме антихолинергических препаратов, при обезвоживании из-за способности нейролептиков нарушать терморегуляцию); у пациентов с повышенным риском аспирационной пневмонии из-за риска нарушения моторной функции пищевода и аспирации; у пациентов, страдающих ожирением, и с указанием на диабет в семейном анамнезе.

Повышенная чувствительность к метронидазолу, другим производным нитроимидазола, имидазолам; органические поражения ЦНС (в т.ч. эпилепсия); лейкопения (в т.ч. в анамнезе); печеночная недостаточность (в случае назначения средства в высоких дозах); беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Печеночная энцефалопатия, острые и хронические заболевания периферической и центральной нервной системы (риск утяжеления неврологической симптоматики), почечная недостаточность.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), иногда (≥0.1% и <1%), редко (≥ 0.01% и < 0.1%), очень редко (≤ 0.01%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия, тахикардия; иногда - брадикардия, сердцебиение, инфаркт миокарда, удлинение интервала QT, остановка сердца, кровоизлияния, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, AV-блокада, ишемия миокарда, тромбоз глубоких вен, флебит, экстрасистолия; редко - вазовагальный синдром, трепетание предсердий, тромбофлебит, внутричерепное кровотечение, ишемия головного мозга; очень редко - обмороки, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, потеря аппетита; часто - усиление аппетита (при лечении депрессии в комбинации с антидепрессантами), диспепсия, рвота, запор, гиперсекреция слюны, сухость во рту, тяжесть в животе, диарея; иногда - гастроэнтерит, затрудненное глотание, метеоризм, гастрит, зубной кариес, гингивит, геморрой, желудочно-пищеводный рефлюкс, желудочно-кишечные кровоизлияния, периодонтальный абсцесс, отек языка, недержание кала, колит, ректальные кровоизлияния, стоматит, изъязвления слизистой оболочки полости рта, холецистит, фекалома, кандидоз слизистой оболочки рта, отрыжка, язва желудка; редко - эзофагит, кровоточивость десен, воспаление языка, кровавая рвота, кишечные кровотечения, язва двенадцатиперстной кишки, хейлит, увеличение печени, прободение кишечника; очень редко - повышение активности АЛТ, АСТ и ЩФ, гепатит, желтуха, панкреатит, дисфагия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, ригидность мышц; иногда - миастения, артрит, артроз, мышечная слабость, мышечные спазмы, бурсит; очень редко - увеличение активности КФК, рабдомиолиз, тендинит, тенобурсит, миалгия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - бессонница, головная боль, акатизия (у пациентов с биполярным расстройством и при лечении депрессии в комбинации с антидепрессантами); часто - сонливость, головокружение, тремор, экстрапирамидный синдром, психомоторное возбуждение, депрессия, нервозность, враждебность, суицидальные мысли, маниакальные мысли, спутанность сознания, сопротивление выполнению пассивных движений (синдром зубчатого колеса), летаргия, снижение концентрации внимания, седативное действие; иногда - дистония, мышечные подергивания, парестезия, тремор конечностей, импотенция, брадикинезия, пониженное/повышенное либидо, панические реакции, апатия, ослабление памяти, ступор, амнезия, инсульт, гиперактивность, деперсонализация, дискинезия, синдром "беспокойных ног", миоклонус, подавленное настроение, повышенные рефлексы, замедление мыслительной функции, повышенная чувствительность к раздражителям, нарушение глазодвигательной реакции; редко - бред, эйфория, буккоглоссальный синдром, акинезия, угнетение сознания вплоть до потери сознания, сниженные рефлексы, навязчивые мысли, ЗНС; очень редко - расстройство речи, судороги.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, пневмония; иногда - носовое кровотечение, икота, ларингит; редко - кровохарканье, усиленное выделение мокроты, сухость слизистой оболочки носа, отек легких, легочная эмболия, гипоксия, дыхательная недостаточность, апноэ.

Со стороны органов чувств: часто - нечеткость зрения, светобоязнь, боль в ушах; иногда - сухость глаз, боль в глазах, звон в ушах, воспаление среднего уха, катаракта, потеря вкуса, блефарит; редко - усиленное слезотечение, частое мигание, наружный отит, амблиопия, глухота, диплопия, внутриглазные кровоизлияния.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - цистит, учащенное мочеиспускание, лейкорея, гематурия, дизурия, почечная недостаточность, альбуминурия, камни в почках, никтурия, полиурия, позывы к мочеиспусканию; редко - жжение в области мочеиспускательного канала; очень редко - недержание мочи, задержка мочи.

Со стороны половой системы: иногда - аменорея, преждевременная эякуляция, влагалищное кровотечение, вагинальный кандидоз, маточное кровотечение, меноррагия; редко - боли в молочной железе, цервицит, галакторея, аноргазмия, жжение в области наружных половых органов, гинекомастия (увеличение молочных желез у мужчин), болезненная эрекция; очень редко - приапизм.

Со стороны обмена веществ: часто - уменьшение массы тела; иногда - обезвоживание, отек, гиперхолестеринемия, гипокалиемия, гиперлипидемия, гипогликемия, жажда, повышенное содержание мочевины в крови, железодефицитная анемия, повышение уровня ЛДГ, ожирение; редко - гиперкалиемия, подагра, гипернатриемия, глюкозурия, цианоз, закисление мочи; очень редко - гипонатриемия, гипергликемия, диабетический кетоацидоз, диабетическая гиперосмолярная кома.

Дерматологические реакции: часто - сухость кожи, зуд, кожные изъязвления; иногда - акне, везикулобулезная (пузырчатая) сыпь, экзема, алопеция, псориаз, себорея; редко - макуло-папулезная сыпь, эксфолиативный дерматит, гипергидроз.

Аллергические реакции: очень редко - анафилаксия, ангионевротический отек, зуд, крапивница, ларингоспазм.

Со стороны организма в целом: часто - астения, усталость, гриппоподобный синдром, ощущение дрожи в теле; иногда - периферические отеки, отек лица, недомогание, светочувствительность, челюстные боли, озноб, скованность челюстей, напряжение в груди; редко - боли в горле, скованность в спине, тяжесть в голове, кандидоз, скованность в области горла, синдром Мендельсона, тепловой удар; очень редко - нарушения температурной регуляции, пирексия, боли в грудной клетке, в шее.

Со стороны пищеварительной системы: боли в эпигастрии, тошнота, рвота, диарея; воспаление слизистой оболочки полости рта (глоссит, стоматит), нарушения вкусовых ощущений ("металлический" привкус во рту), снижение аппетита, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, запор; панкреатит (обратимые случаи); изменение цвета языка/"обложенный" язык (из-за чрезмерного роста грибковой микрофлоры).

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная невропатия; головная боль, судороги, головокружение. Сообщалось о развитии энцефалопатии (например, спутанность сознания) и подострого мозжечкового синдрома (нарушение координации и синергизма движений, атаксия, дизартрия, нарушения походки, нистагм и тремор), которые подвергаются обратному развитию после отмены метронидазола; асептический менингит.

Со стороны психики: психотические расстройства, включая спутанность сознания, галлюцинации; депрессия, бессонница, раздражительность, повышенная возбудимость.

Со стороны органа зрения: преходящие нарушения зрения, такие как диплопия, миопия, нечеткость зрения, снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия; неврит зрительного нерва.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нарушения слуха/потеря слуха (включая нейросенсорную глухоту); шум в ушах.

Со стороны системы кроветворения: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных ферментов (ACT и АЛТ, ЩФ), развитие холестатического или смешанного гепатита, гепатоцеллюлярного поражения печени, иногда сопровождавшегося желтухой. У пациентов, получавших лечение метронидазолом в комбинации с другими антибиотиками, наблюдались случаи развития печеночной недостаточности, потребовавшей проведения трансплантации печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, зуд, приливы крови к кожным покровам, гиперемия кожи, крапивница; пустулезная кожная сыпь; острый генерализованный экзантематозный пустулез; фиксированная лекарственная сыпь; синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны мочевыделительной системы: возможно окрашивание мочи в коричнево-красноватый цвет, обусловленное наличием в моче водорастворимого метаболита метронидазола; дизурия, полиурия, цистит, недержание мочи, кандидоз.

Со стороны лабораторных показателей и инструментальных исследований: уплощение зубца Т на ЭКГ.

Общие реакции: лихорадка, заложенность носа, артралгии, слабость.

Антипсихотический препарат (нейролептик). Предполагается, что терапевтическое действие арипипразола при шизофрении обусловлено сочетанием частичной агонистической активности в отношении допаминовых D₂- и серотониновых 5HT1_а- рецепторов и антагонистической активностью в отношении серотониновых 5HT₂- рецепторов.

Арипипразол обладает высокой аффинностью in vitro к допаминовым D₂- и D₃-рецепторам, серотониновым 5HT1_a- и 5HT2_a- рецепторам и умеренной аффинностью к допаминовым D₄-, серотониновым 5HT2_c- и 5HT7-, α₁-адренорецепторам и гистаминовым H₁-рецепторам. Арипипразол характеризуется также умеренной аффинностью к участкам обратного захвата серотонина и отсутствием аффинности к мускариновым рецепторам. В экспериментальных исследованиях на животных арипипразол проявлял антагонизм в отношении допаминергической гиперактивности и агонизм в отношении допаминергической гипоактивности. Некоторые клинические эффекты арипипразола можно объяснить взаимодействием с допаминовыми и серотониновыми рецепторами.

Противопротозойное средство с антибактериальной активностью, производное 5-нитроимидазола. Механизм действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы метронидазола внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа метронидазола взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез нуклеиновых кислот, что ведет к гибели микроорганизмов.

Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba hystolitica, а также грамотрицательных анаэробов Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides distasonis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus), Fusobacterium spp. и некоторых грамположительных анаэробов (чувствительные штаммы Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus niger, Peptostreptococcus spp.). МПК для этих штаммов составляет 0.125-6.25 мкг/мл. В сочетании с амоксициллином проявляет активность в отношении Helicobacter pylori (амоксициллин подавляет развитие резистентности к метронидазолу).

К метронидазолу нечувствительны аэробные микроорганизмы и факультативные анаэробы, но в присутствии смешанной флоры (аэробы и анаэробы) метронидазол действует синергично с антибиотиками, эффективными против обычных аэробов.

Всасывание

После приема внутрь арипипразол быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме достигается через 3-5 ч. Абсолютная биодоступность - 87%. Прием пищи не влияет на биодоступность арипипразола.

Распределение и метаболизм

C_ss достигается через 14 дней. Кумуляция препарата при многократном приеме предсказуема. Показатели фармакокинетики арипипразола в равновесном состоянии пропорциональны дозе. Не отмечено суточных колебаний распределения арипипразола и его метаболита дегидроарипипразола.

Арипипразол интенсивно распределяется в тканях, V_d составляет 4.9 л/кг. При терапевтической концентрации более 99% арипипразола связывается с белками сыворотки, главным образом с альбумином.

Установлено, что дегидроарипипразол, главный метаболит в плазме человека, обладает такой же аффинностью к допаминовым D₂-рецепторам, как и арипипразол.

Арипипразол подвергается пресистемному метаболизму лишь в минимальной степени. Метаболизируется в печени тремя способами: дегидрированием, гидроксилированием и N-дезалкилированием. In vitro дегидрирование и гидроксилирование арипипразола происходит под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, N-дезалкилирование - CYP3A4.

Активность Абилифая главным образом обусловлена наличием неизмененного арипипразола.

В равновесном состоянии AUC дегидроарипипразола в плазме составляет около 39% от AUC арипипразола.

Выведение

Средний T_1/2 арипипразола - около 75 ч.

После однократного приема меченного ¹⁴C арипипразола примерно 27% и 60% радиоактивности определяется в моче и кале соответственно. Менее 1% неизменного арипипразола определяется в моче и примерно 18% принятой дозы в неизмененном виде выводится с калом. Общий клиренс арипипразола составляет 0.7 мл/мин/кг, главным образом за счет выведения печенью.

Арипипразол не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина, т.е. не вытесняет варфарин из связи с белками крови.

При в/в введении 500 мг в течение 20 мин C_max в сыворотке крови через 1 ч - 35.2 мкг/мл. Концентрация метронидазола в сыворотке крови через 4 ч - 33.9 мкг/мл, через 8 ч - 25.7 мкг/мл; C_min при последующем введении - 18 мкг/мл. Т_max - 30-60 мин, терапевтическая концентрация сохраняется в течение 6-8 ч. При нормальном желчеобразовании концентрация метронидазола в желчи после в/в введения может значительно превышать концентрацию в плазме.

Связывание с белками крови незначительное и не превышает 10-20%. Метронидазол быстро проникает в ткани (легкие, почки, печень, кожу, желчь, спинномозговую жидкость, слюну, семенную жидкость, вагинальный секрет), грудное молоко и проходит через плацентарный барьер.

Около 30-60% метронидазола метаболизируется путем гидроксилирования, окисления и глюкуронирования. Основной метаболит (2-оксиметронидазол) также оказывает противопротозойное и противомикробное действие.

40-70% метронидазола выводится почками (в неизмененном виде - около 35% от принятой дозы). Т_1/2 - 8-10 ч.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось. Арипипразол можно применять при беременности в случаях, когда потенциальная польза терапии для матери превышает возможный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли арипипразол с грудным молоком у человека. Применение арипипразола в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.

В экспериментальных исследованиях показано, что арипипразол выделяется с молоком у лактирующих крыс.

Противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Склонность к суицидальным мыслям и попыткам характерна для пациентов с психозом, биполярным расстройством и большим депрессивным расстройством, поэтому лекарственная терапия должна сочетаться с тщательным медицинским наблюдением. Абилифай следует назначать в минимальной эффективной дозе; это уменьшит риск передозировки.

Риск развития поздней дискинезии возрастает по мере увеличения длительности терапии нейролептиками, поэтому при появлении на фоне приема препарата Абилифай симптомов поздней дискинезии следует уменьшить дозу или отменить препарат. После отмены терапии эти симптомы могут временно усилиться или даже впервые появиться.

При лечении нейролептиками, в т.ч. арипипразолом возможно развитие ЗНС, который проявляется гиперпирексией, мышечной ригидностью, нарушениями психики и нестабильностью вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс и АД, тахикардия, потливость, аритмия). Кроме того, иногда возникают увеличение активности КФК, миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. В случае возникновения симптомов ЗНС или необъяснимой лихорадки все нейролептики, в т.ч. Абилифай, следует отменить.

Как и другие нейролептики, Абилифай следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе и риском их развития.

У пациентов с психозами, обусловленными старческим слабоумием, при лечении атипичными нейролептиками риск летального исхода возрастает. При психозах у пациентов старше 65 лет с болезнью Альцгеймера отмечались нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт, преходящее ишемическое нарушение мозгового кровообращения, в т.ч. с летальным исходом. Не рекомендуется применение препарата Абилифай при психозах, обусловленных старческим слабоумием и у пожилых пациентов с болезнью Альцгеймера.

Гипергликемия, в некоторых случаях выраженная и сопровождающаяся кетоацидозом, которая может привести к гиперосмолярной коме с летальным исходом, была отмечена у пациентов, принимавших атипичные нейролептики. Хотя связь между приемом атипичных нейролептиков и нарушениями гипергликемического типа остается неясной, больные, у которых диагностирован сахарный диабет, должны регулярно проводить определение уровня глюкозы в крови при приеме атипичных нейролептиков. Пациенты, у которых присутствуют факторы риска возникновения сахарного диабета (ожирение, диабет в семейном анамнезе), при приеме атипичных нейролептиков должны проводить определение уровня глюкозы в крови в начале курса и периодически в процессе приема препарата. У пациентов, принимающих атипичные нейролептики, необходим постоянный мониторинг симптомов гипергликемии (усиленная жажда, учащенное мочеиспускание, полифагия, слабость). Особое внимание следует уделять пациентам с сахарным диабетом и факторами риска его развития.

В связи с риском развития ортостатической гипотензии Абилифай следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (инфаркт миокарда, ИБС, сердечная недостаточность, нарушения сердечной проводимости в анамнезе), нарушениями мозгового кровообращения или состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии (обезвоживание, гиповолемия, терапия антигипертензивными средствами).

При применении нейролептиков отмечались случаи нарушений перистальтики пищевода и, как следствие, аспирационная пневмония. С осторожностью следует назначать препарат пациентам с факторами риска развития аспирационной пневмонии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Как и при применении других нейролептиков, при назначении Абилифая пациент должен быть предупрежден об опасности работы с движущимися механизмами и управлении автомобилем.

Поскольку одновременное применение метронидазола с алкоголем (этанолом) может оказывать действие, аналогичное действию дисульфирама (гиперемия кожных покровов, приливы крови к кожным покровам, рвота, тахикардия), следует предупредить пациентов о том, что во время лечения и в течение хотя бы одного дня после окончания применения метронидазола не следует употреблять алкогольные напитки или лекарственные препараты, содержащие этанол.

Следует тщательно взвешивать показания для длительного применения метронидазола и при отсутствии строгих показаний избегать его длительного применения. Если при наличии строгих показаний метронидазол применяется более длительно, чем это обычно рекомендуется, лечение следует проводить под контролем гематологических показателей (особенно лейкоцитов) и побочных реакций, таких как периферическая или центральная невропатия (парестезии, атаксия, головокружение, судороги), при появлении которых лечение должно быть прекращено.

При лечении трихомонадного вагинита у женщин и трихомонадного уретрита у мужчин необходимо воздерживаться от половых контактов. Обязательно одновременное лечение половых партнеров. Не следует прекращать лечение во время менструаций. После терапии трихомониаза следует провести контрольные пробы в течение 3 очередных циклов до и после менструации.

Следует с осторожностью применять метронидазол у пациентов с печеночной энцефалопатией, а также у пациентов с острыми или хроническими заболеваниями центральной или периферической нервной системы из-за возможного риска неврологического ухудшения.

Сообщалось о развитии тяжелой гепатотоксичности/острой печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом, которые очень быстро развивались после начала лечения) у пациентов с синдромом Коккейна при лечении метронидазолом для системного применения. Данной категории пациентов метронидазол следует назначать только после тщательной оценки отношения польза/риск и только в случае отсутствия альтернативного лечения.

Исследования функции печени следует проводить перед началом лечения, во время терапии и после ее окончания до тех пор, пока показатели функции печени не достигнут нормальных значений, или до тех пор, пока не будут достигнуты исходные значения этих показателей. Если показатели функции печени будут значительно превышены во время лечения, то применение средства следует прекратить.

Пациентам с синдромом Коккейна следует рекомендовать немедленно сообщать врачу о развитии любых симптомов потенциального поражения печени и прекращать применение метронидазола.

Сообщалось о случаях тяжелых буллезных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или острый генерализованный экзантематозный пустулез, после применения метронидазола. При развитии симптомов или признаков данных заболеваний лечение средством следует немедленно прекратить.

Необходимо принимать во внимание, что метронидазол может иммобилизовать трепонемы, что приводит к ложноположительному тесту Нельсона.

Необходимо тщательно обосновывать длительное применение метронидазола из-за возможной мутагенности и канцерогенности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения метронидазола целесообразно воздерживаться от выполнения потенциально опасных видов работ, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Не выявлено существенного влияния блокатора гистаминовых H₂-рецепторов фамотидина, вызывающего мощное угнетение секреции соляной кислоты в желудке, на фармакокинетику арипипразола.

Известны различные пути метаболизма арипипразола, в т.ч. с участием ферментов CYP2D6 и CYP3A4. В исследованиях у здоровых добровольцев мощные ингибиторы CYP2D6 (хинидин) и CYP3A4 (кетоконазол) уменьшали клиренс арипипразола при приеме внутрь на 52% и 38% соответственно (при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 и CYP2D6 следует уменьшать дозу арипипразола).

Прием арипипразола в дозе 30 мг одновременно с карбамазепином, мощным индуктором CYP3A4, сопровождался уменьшением C_max и AUC арипипразола на 68% и 73% соответственно, и уменьшением C_max и AUC его активного метаболита дегидроарипипразола на 69% и 71% соответственно. Можно ожидать аналогичное действие и других мощных индукторов CYP3A4 и CYP2D6.

В метаболизме арипипразола in vitro не участвуют изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2E1, в связи с чем маловероятно его взаимодействие с препаратами и другими факторами (например, курение), способными ингибировать или активировать эти ферменты.

Одновременный прием лития или вальпроата с арипипразолом в дозе 30 мг 1 раз/сут не оказал клинически значимого воздействия на фармакокинетику арипипразола.

В клинических исследованиях арипипразол в дозах 10-30 мг/сут не оказывал значимого влияния на метаболизм субстратов CYP2D6 (декстрометорфан), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол, варфарин) и CYP3A4 (декстрометорфан). Кроме того, арипипразол и его основной метаболит дегидроарипипразол не изменял метаболизм с участием фермента CYP1A2 in vitro. Маловероятно клинически значимое влияние арипипразола на лекарственные препараты, метаболизирующиеся с участием этих изоферментов.

При одновременном применении арипипразола (10-30 мг/сут) и ламотриджина (100-400 мг/сут) у пациентов с биполярным расстройством не было изменений фармакокинетики ламотриджина, поэтому коррекции его дозы не требуется.

Арипипразол не оказывал влияния на фармакокинетику эсциталопрама, и венлафаксина у здоровых добровольцев, поэтому коррекции доз этих препаратов не требуется при одновременном назначении с арипипразолом.

При применении у пациентов с большим депрессивным расстройством арипипразола одновременно с флуоксетином (20-40 мг/сут), пароксетином (37.5 -50 мг/сут) и сертралином (2-20 мг/сут) значительных изменений концентраций антидепрессантов в плазме не выявлено.

Сообщалось о развитии психотических реакций у пациентов, получавших одновременно метронидазол и дисульфирам (интервал между применением этих лекарственных препаратов должен быть не менее 2 недель).

При одновременном применении с этанолом возможно возникновение дисульфирамоподобных реакций (гиперемия кожных покровов, приливы крови к кожным покровам, рвота, тахикардия).

При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами (варфарин) - усиление антикоагулянтного эффекта и повышение риска развития кровотечения, связанного со снижением печеночного метаболизма непрямых антикоагулянтов, что может приводить к удлинению протромбинового времени. В случае одновременного применения метронидазола и непрямых антикоагулянтов требуется более частый контроль протромбинового времени и при необходимости коррекция доз антикоагулянтов.

При одновременном применении метронидазола с препаратами лития может повышаться концентрация последнего в плазме крови. При одновременном применении следует контролировать концентрации лития, креатинина и электролитов в плазме крови.

При одновременном применении метронидазола с циклоспорином может повышаться концентрация циклоспорина в плазме крови. В случае необходимости одновременного применения метронидазола и циклоспорина следует контролировать концентрации циклоспорина и креатинина в плазме крови.

Циметидин ингибирует метаболизм метронидазола, что может привести к повышению его концентрации в плазме крови и увеличению риска развития побочных явлений.

Одновременное применение метронидазола с лекарственными препаратами, индуцирующими изоферменты микросомального окисления в печени (фенобарбитал, фенитоин), может ускорять выведение метронидазола, в результате чего снижается его концентрация в плазме крови.

Метронидазол уменьшает клиренс фторурацила, приводя к увеличению его токсичности.

Метронидазол повышает концентрацию бусульфана в плазме крови, что может приводить к развитию тяжелого токсического действия бусульфана.

Не рекомендуется применять метронидазол с недеполяризующими миорелаксантами (векурония бромид).

Сульфаниламиды усиливают противомикробное действие метронидазола.

Следует избегать одновременного применения мебендазола и метронидазола.

Одновременное введение метронидазола с другими растворами, содержащими соли натрия, может привести к задержке натрия в организме.

При лабораторных исследованиях во время применения метронидазола возможны затруднения при определении активности АСТ, АЛТ, ЛДГ, концентрации триглицеридов.

В клинических исследованиях описаны случайная или умышленная передозировки арипипразола с однократным приемом до 1260 мг, не сопровождавшиеся летальным исходом. Симптомы: летаргия, повышение АД, сонливость, тахикардия, потеря сознания. У госпитализированных пациентов не выявлено клинически значимых изменений основных физиологических показателей, лабораторных параметров и ЭКГ.

Описаны случаи передозировки арипипразола у детей (прием до 195 мг). Потенциально опасными симптомами передозировки являются экстрапирамидные расстройства и преходящая потеря сознания.

Лечение: контроль жизненно важных функций, ЭКГ, поддерживающая терапия, обеспечение проходимости дыхательных путей, оксигенация, эффективная вентиляция легких, активированный уголь, симптоматическое лечение, тщательное медицинское наблюдение до исчезновения всех симптомов. Данных о применении гемодиализа при передозировке арипипразола нет; благоприятный эффект этого метода маловероятен, т.к. арипипразол не выводится почками в неизмененном виде и в значительной мере связывается с белками плазмы.