Аллегра и Иринотел

• сезонный аллергический ринит (для уменьшения симптомов) - таблетки 120 мг;
• хроническая идиопатическая крапивница (для уменьшения симптомов) - таблетки 180 мг.

Местно-распространенный или метастатический колоректальный рак (в составе моно- или комбинированной терапии).

Препарат предназначен для приема внутрь.

Рекомендуемая доза фексофенадина при сезонном аллергическом рините для взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше составляет 120 мг 1 раз/сут перед едой.

Рекомендуемая доза фексофенадина при хронической крапивнице для взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше составляет 180 мг 1 раз/сут перед едой.

Пациенты группы риска

Исследования в специальных группах риска (пациенты пожилого возраста, пациенты с почечной и печеночной недостаточностью) показали, что у них не требуется коррекции режима дозирования.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 12 лет.

С осторожностью:

• у больных с хронической почечной и печеночной недостаточностью, а также у пациентов пожилого возраста (недостаточность клинического опыта применения у этой категории пациентов);
• у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в т.ч. в анамнезе (антигистаминные препараты могут вызывать сердцебиение и тахикардию).

Повышенная чувствительность к иринотекану; хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости; выраженное угнетение костномозгового кроветворения; концентрация билирубина в сыворотке крови более чем в 3 раза выше ВГН; общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют), почечная недостаточность (данные по безопасности отсутствуют).

С осторожностью: лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза (высокий риск развития миелосупрессии), лейкоцитоз, пациенты женского пола (повышается риск развития диареи), гиповолемия, повышенный риск венозных тромбоэмболических осложнений, пожилой возраст.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях наиболее часто (≥1%, <10%) наблюдались: головная боль (7.3%), сонливость (2.3%), головокружение (1.5%) и тошнота (1.5%). При приеме фексофенадина частота вышеуказанных неблагоприятных эффектов была подобной таковой при приеме плацебо.

В плацебо-контролируемых исследованиях с частотой менее 1% (одинаково при приеме фексофенадина и плацебо) и при постмаркетинговом применении наблюдались: слабость, бессонница, нервозность и нарушения сна или необычные сновидения (паронирия), такие как кошмары; тахикардия, сердцебиение; диарея.

В редких случаях (≥0.01%, <0.1%): экзантема, крапивница, зуд и другие реакции гиперчувствительности, такие как отек Квинке, затруднение дыхания, одышка, гиперемия кожных покровов, системные анафилактические реакции.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боли в животе, анорексия, мукозиты, запоры, кандидоз ЖКТ, икота, снижение аппетита; редко - псевдомембранозный колит, кишечная непроходимость, кровотечения из ЖКТ, перфорация кишечника, повышение активности амилазы или липазы. Диарея, возникающая позже чем через 24 ч после применения иринотекана (отсроченная диарея), является его дозолимитирующим токсическим эффектом.

Острый холинергический синдром: ранняя диарея (в течение 8 ч после введения иринотекана), боли в животе, конъюнктивит, ринит, снижение АД, брадикардия, вазодилатация, усиленная перистальтика кишечника, усиленное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, слезотечение, слюнотечение.

Со стороны нервной системы: непроизвольные мышечные сокращения или судороги, парестезии, астения; очень редко - транзиторные нарушения речи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - снижение АД, гиповолемический шок из-за обезвоживания; редко - повышение АД во время или после инфузии.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, лихорадка, легочные инфильтраты.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - обратимая алопеция; иногда - кожные реакции.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, ЩФ или концентрации билирубина (комбинированная терапия); часто - транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз, ЩФ или концентрации билирубина (монотерапия), повышение концентрации сывороточного креатинина; редко - гипокалиемия и гипонатриемия; очень редко - повышение активности сывороточной амилазы и/или липазы.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь; очень редко - развитие анафилактического шока.

Прочие: повышенная утомляемость, присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, местные реакции.

Фексофенадин (фармакологически активный метаболит терфенадина) является антигистаминным средством с селективной антагонистической активностью к гистаминовым Н₁-рецепторам без антихолинергического и альфа-адреноблокирующего действия. Кроме этого у фексофенадина не наблюдается седативного действия и других эффектов со стороны ЦНС.

В исследованиях у человека по оценке вызываемых гистамином волдырей и гиперемии антигистаминное действие фексофенадина, принимаемого внутрь 1 или 2 раза/сут, проявляется через 1 ч, достигает максимума через 6 ч и продолжается в течение 24 ч после его приема. Даже после 28 дней приема фексофенадина не выявлено развития толерантности к препарату. При однократном приеме фексофенадина внутрь наблюдается дозозависимое увеличение антигистаминного эффекта при увеличении дозы от 10 мг до 130 мг. При использовании той же модели антигистаминного действия было установлено, что для постоянного в течение 24 ч действия была необходима доза не менее 130 мг. Максимальное подавление образования волдырей и гиперемии кожи составляет более 80%.

У пациентов с сезонным аллергическим ринитом, получавших до 240 мг фексофенадина 2 раза/сут в течение 2 недель продолжительность интервала QT_c не отличалась от таковой при приеме плацебо.

Также не наблюдалось изменений QT_c при приеме фексофенадина здоровыми добровольцами по 60 мг 2 раза/сут в течение 6 месяцев, по 400 мг 2 раза/сут в течение 6.5 дней и 240 мг/сут в течение 1 года по сравнению с продолжительностью QT_c при приеме плацебо.

Даже при плазменной концентрации в 32 раза превышающей терапевтические концентрации у человека фексофенадин не оказывал влияния на калиевые каналы задержанного выпрямления в человеческом сердце.

Противоопухолевое средство. Механизм действия связан с ингибированием клеточного фермента топоизомеразы I, участвующего в синтезе ДНК. Обладает иммунодепрессивной активностью.

Ингибирует ацетилхолинэстеразу.

Всасывание и распределение

Фексофенадин после приема внутрь быстро всасывается, Т_max составляет приблизительно 1-3 ч. Среднее значение C_max при приеме 120 мг/сут составляет приблизительно 289 нг/мл, а при приеме 180 мг/сут - приблизительно 494 нг/мл.

Фармакокинетика при однократном и курсовом приеме фексофенадина (внутрь до 120 мг 2 раза/сут) носит линейный характер. При дозе 240 мг 2 раза/сут наблюдается незначительно большее, чем пропорциональное (на 8.8%) увеличение AUC, это указывает на то, что фармакокинетика фексофенадина является практически линейной в диапазоне доз от 40 до 240 мг/сут.

Связывание фексофенадина с белками плазмы составляет 60-70%.

Метаболизм

Фексофенадин незначительно метаболизируется в печени и вне ее, что подтверждается тем, что он является единственным веществом, выявляемым в значительных количествах в моче и кале человека и животных.

Выведение

При курсовом приеме препарата кривая выведения фексофенадина из плазмы снижается биэкспоненциально, а конечный T_1/2 составляет 11-15 ч.

Согласно имеющимся на настоящий момент данным большая часть принятой дозы в неизмененном виде выводится с желчью, а до 10% - с мочой.

При в/в инфузии иринотекан метаболизируется в печени под действием фермента карбоксиэстеразы до активного метаболита SN-38.

Распределение в плазме двух- или трехфазное. Средний T_1/2 в первую фазу составляет 12 мин, во вторую фазу - 2.5 ч и в последней фазе - 14.2 ч. C_max иринотекана и SN-38 достигалась к концу в/в инфузии в рекомендованной дозе 350 мг/м². Почками в течение 24 ч выделяется, в среднем, 20% неизмененного иринотекана и 0.25% в виде метаболита SN-38. С желчью выводится около 30% иринотекана - как в неизмененном виде, так и в виде метаболита SN-38 глюкуронида.

Связывание с белками плазмы крови для иринотекана составляет приблизительно 65%, для его активного метаболита SN-38 - 95%.

Беременность

Нет достаточного количества данных о применении фексофенадина беременными женщинами. Ограниченные исследования на животных показали отсутствие признаков наличия неблагоприятного влияния на течение беременности, внутриутробное развитие, роды и постнатальное развитие. Фексофенадин не должен использоваться при беременности.

Лактация

Данные по содержанию фексофенадина в грудном молоке при его приеме женщинами в период грудного вскармливания отсутствуют. Однако показано, что терфенадин выделяется с грудным молоком у женщин. Поэтому применение фексофенадина в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациентам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 3 мес после его окончания.

Рекомендуется, чтобы промежуток времени между приемом фексофенадина и антацидов, содержащих гидроокись алюминия или магния, составлял как минимум 2 ч.

Использование в педиатрии

Для применения у детей в возрасте от 6 до 11 лет выпускаются таблетки 30 мг.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При приеме препарата возможно выполнение работ, требующих высокой концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (за исключением больных, обладающих нестандартной реакцией). Поэтому рекомендуется до занятия такими видами деятельности проверить индивидуальную реакцию на прием фексофенадина.

Лечение иринотеканом следует проводить в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

У больных, получающих иринотекан, необходимо еженедельно делать развернутый клинический анализ крови и контролировать функцию печени.

Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.

При развитии первого эпизода диареи необходимо немедленно принять меры для ее коррекции. Длительность нейтропении чаще составляет 8 дней, полное восстановление нейтрофилов наблюдается к 22 дню. Острый холинергический синдром наблюдается приблизительно у 83% пациентов, возникает во время введения или через 24 ч после введения.

При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно если диарея развилась на фоне нейтропении.

При развитии на фоне лечения нейтропении, тошноты, рвоты, диареи требуется коррекция режима дозирования. Не применяют до восстановления количества нейтрофилов в периферической крови (>1500/мкл).

Пациентам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 3 мес после его окончания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения иринотеканом, особенно в течение 24 ч после его введения, не рекомендуется заниматься потенциально опасными видами деятельности, связанными с необходимостью концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

При совместном применении фексофенадина с эритромицином или кетоконазолом концентрация фексофенадина в плазме увеличивается в 2-3 раза, но это не сопровождается значимым удлинением интервала QT_c. Не наблюдалось достоверных различий в частоте возникновения неблагоприятных эффектов при применении этих препаратов в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии. Исследования на животных показали, что вышеупомянутое повышение плазменных концентраций фексофенадина вероятно связано с улучшением абсорбции фексофенадина и снижением его билиарной экскреции или секреции в просвет ЖКТ.

Взаимодействия между фексофенадином и омепразолом не наблюдается.

Не взаимодействует с лекарственными средствами, метаболизирующимися в печени.

Прием содержащих алюминий или магний антацидов за 15 мин до приема фексофенадина приводит к снижению биодоступности последнего в результате, по-видимому, связывания в ЖКТ.

Благодаря антихолинэстеразной активности иринотекана возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады, вызванной суксаметония хлоридом; антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами.

При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).

При совместном применении иринотекана с ГКС (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе) и лимфоцитопении.

При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты. Совместное применение слабительных препаратов на фоне терапии иринотеканом может усугублять частоту или тяжесть диареи.

Совместный прием иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.

При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе зверобоя продырявленного, а также с противосудорожными препаратами - индукторами изофермента CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается. Следует оценить возможность приема противосудорожных препаратов, не индуцирующих изоферменты, или переход на них как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом у пациентов, нуждающихся в лечении противосудорожными препаратами. Зверобой продырявленный не следует принимать одновременно с иринотеканом, его необходимо отменить как минимум за 1 неделю до начала терапии иринотеканом.

Иринотекан и активный метаболит SN-38 метаболизируются посредством изофермента CYP3A4 и УГТ1А1. Одновременное применение иринотекана и ингибиторов изофермента CYP3A4 и/или УГТ1А1 может приводить к повышению системной экспозиции иринотекана и активного метаболита SN-38.

Совместный прием иринотекана с атазанавиром, ингибитором изоферментов CYP3A4 и УГТ1А1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38. Следует прекратить прием кетоконазола как минимум за 1 неделю до начала терапии и не принимать кетоконазол в течение терапии иринотеканом.

Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

Введение живой или ослабленной вакцины пациентам, проходящим курс лечения противоопухолевыми средствами, включая иринотекан, может привести к серьезным или фатальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации живой вакциной у больных, получающих иринотекан. Возможно введение убитой или инактивированной вакцины, однако ответ на такую вакцину может быть ослаблен.

При совместном применении иринотекана с фенитоином возникает риск обострения судорог в связи со снижением абсорбции фенитоина в ЖКТ на фоне одновременного применения с противоопухолевыми препаратами или повышенный риск увеличения токсичности на фоне более активного метаболизма в печени, индуцированного фенитоином.

При совместном применении иринотекана с циклоспорином, такролимусом возможна значительная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

Симптомы: головокружение, сонливость и сухость во рту. Здоровые добровольцы принимали однократные дозы до 800 мг и курсовые дозы до 690 мг 2 раза/сут в течение 1 месяца или 240 мг 2 раза/сут в течение 1 года без каких-либо существенных нежелательных эффектов по сравнению с плацебо. Максимальная переносимая доза для фексофенадина не установлена.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется проведение промывания желудка, прием активированного угля, при необходимости симптоматическая и поддерживающая терапия. Гемодиализ неэффективен.