Детромб и Цефаклор Штада

Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, ишемический инсульт или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.

Предотвращение атеротромботических событий (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) у пациентов с острым коронарным синдромом:

• без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
• c подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

Для лечения острых и хронических инфекций различной тяжести, вызванных чувствительными к цефаклору микроорганизмами:

• инфекции верхних и нижних дыхательных путей;
• инфекции уха, горла и носа, например, воспаление среднего уха, синусит, тонзиллит и фарингит;
• инфекции почек и мочевыводящих путей, в т.ч. гонорея;
• инфекции кожи и мягких тканей.

Препарат назначают взрослым по 75 мг 1 раз/сут, независимо от приема пищи. Лечение можно начинать в сроки от нескольких дней до 35 дней после инфаркта миокарда и в сроки от 7 дней до 6 месяцев - после ишемического инсульта.

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) лечение следует начать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать в дозе 75 мг 1 раз/сут (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг/сут). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в более высоких дозах связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты не превышает 100 мг. Максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 месяцу лечения. Курс лечения - до 1 года.

При остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST) препарат назначают однократно в дозе 75 мг 1 раз/сут с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и тромболитиками (или без тромболитиков). Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4 недель.

У пациентов старше 75 лет лечение следует начинать без приема нагрузочной дозы.

Внутрь. Взрослым и детям старше 10 лет - по 0.25-0.5 г 3 раза/сут.

Капсулы рекомендуется запивать небольшим количеством воды.

Маленьким детям назначать в виде суспензии.

Детям до 1 месяца - доза не определена, от 1 месяца и старше - по 6.7-13.4 мг/кг каждые 8 ч или по 10-20 мг/кг каждые 12 ч. Максимальная суточная доза - 40 мг/кг, но не более 1 г/сут. Средняя продолжителднйогь лечения 7-10 дней. Не следует сокращать длительность приема препарата.

Приготовление суспензии для приема внутрь.

Во флакон с гранулами налить воды до метки и тщательно взболтать. После оседания пены долить воды до метки. Суспензия готова к употреблению.

В холодильнике (2°-8°С) приготовленная суспензия Цефаклор Штада хранится 14 дней.

Перед каждым использованием содержимое флакона тщательно взбалтывают.

Дозу отмеряют прилагаемой мерной ложкой.

Суспензию Цефаклор Штада можно принимать во время еды, это не влияет на всасывание препарата.

1 мерная ложка (5 мл) суспензии Цефаклор Штада 125 мг/5 мл содержит 125 мг цефаклора.

1 мерная ложка (5 мл) суспензии Цефаклор Штада 250 мг/5 мл содержит 250 мг цефаклора.

При заболеваниях почек изменения дозы Цефаклора Штада не требуется. При гемодиализе T_1/2 препарата из сыворотки сокращается на 25-30%. При необходимости регулярного гемодиализа перед процедурой гемодиализа рекомендуется ударная доза от 250 мг до 1 г цефаклора. Между процедурами гемодиализа препарат применяют в вышеуказанных дозах.

• тяжелая печеночная недостаточность;
• острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при умеренной печеночной и/или почечной недостаточности, травмах, предоперационных состояниях.

• детский возраст до 3 лет (капсулы);
• повышенная чувствительность (в т.ч. к другим бета-лактамным антибиотикам).

С осторожностью: выраженные аллергические заболевания, бронхиальная астма в анамнезе; хроническая почечная недостаточность, лейкопения, геморрагический синдром; острые желудочно-кишечные заболевания, сопровождающиеся рвотой и диареей; сахарный диабет (наличие сахарозы); наследственная непереносимость фруктозы, недостаточность всасывания глюкозы-галактозы, недостаточность сахаразы-изомальтазы (гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь 125 мг/-250 мг); беременность, период лактации.

Со стороны системы кроветворения: иногда - лейкопения, снижение числа нейтрофилов и эозинофилия, снижение числа тромбоцитов; очень редко – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (1 на 200 000 больных), тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов ≤ 30 000/мкл), гранулоцитопения, агранулоцитоз, анемия и апластическая анемия, панцитопения.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: иногда - головная боль, головокружение, парестезии; редко - вертиго; очень редко - спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, диарея, абдоминальные боли; иногда - тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; очень редко - колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный колит), панкреатит, изменение вкусовых ощущений, стоматит; гепатит, острая печеночная недостаточность, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны свертывающей системы крови: наиболее часто - кровотечения (в большинстве случаев - в течение первого месяца лечения). Известно несколько случаев с летальным исходом (внутричерепные, желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения); имеются сообщения о тяжелых случаях кожных кровоизлияний (пурпура), скелетно-мышечных кровотечений (гемартроз, гематома), глазных кровоизлияниях (конъюнктивальных, окулярных, ретинальных), носовых кровотечениях, кровохарканье, легочных кровотечениях, гематурии и кровотечениях из операционной раны; у больных, принимавших клопидогрел одновременно с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и гепарином, также отмечались случаи тяжелых кровотечений.

Дерматологические реакции: часто – образование синяков; иногда - сыпь и зуд; очень редко - буллезная сыпь (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), эритематозная сыпь, экзема, плоский лишай.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - васкулит, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгия, артрит, миалгия.

Со стороны мочевыводящей системы: очень редко - гломерулонефрит, увеличение креатинина крови.

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, крапивница, анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь.

Прочие: очень редко - повышение температуры тела.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд кожи, зуд в области половых органов, крапивница, эозинофилия, артралгия, лихорадка, одышка, ангионевротический отек, конъюнктивит, обморочные состояния, полиморфная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилаксия.

Со стороны нервной системы: возбуждение, тревожность, бессонница, головокружение, парестезии, двигательное возбуждение, спутанность сознания, галлюцинации, астения.

Со стороны мочеполовой системы: вагинит.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, интерстициальный нефрит, дизурия, никтурия.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, диспепсия (диарея, тошнота, рвота, запоры), псевдомембранозный энтероколит, боль в животе, гепатит, холестатическая желтуха.

Со стороны органов кроветворения: гипопластическая анемия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, кровотечения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД.

Лабораторные показатели: гиперазотемия, повышение концентрации мочевины, гиперкреатининемия, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия.

Прочие: кандидомикоз, суперинфекция, повышенное потоотделение.

Антиагрегант. Клопидогрел избирательно уменьшает связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами на тромбоцитах и активацию рецепторов гликопротеина IIb/IIIa под действием АДФ, ослабляя таким образом агрегацию тромбоцитов.

Уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ. Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней).

С первого дня применения препарата отмечается значительное торможение агрегации тромбоцитов. Ингибирующий эффект агрегации тромбоцитов усиливается, и стабильное состояние достигается через 3-7 дней. При этом, в среднем, уровень подавления агрегации под действием приема препарата в суточной дозе 75 мг был от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Цефалоспориновый антибиотик II поколения.

Как и все бета-лактамные антибиотики, цефаклор ингибирует биосинтез клеточной стенки размножающихся бактерий. Тип его действия - бактерицидный.

Как и все цефалоспорины I и II поколения, Цефаклор характеризуется лишь промежуточной резистентностью к β-лактамазам, но резистентен к пенициллиназам.

Считаются чувствительными к Цефаклору следующие грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы: Staphylococcus spp., Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella spp, Heamophilus influenzae, включая резистентные к ампициллину штаммы, Neisseria gonorrhoeae, включая пенициллиназообразующие штаммы, Bacteroides spp (за исключением fragilis), Moraxella catarrhalis, Citrobacter diversus, Propionibacterium, Peptococcus spp, Peptostreptococcus spp.

Считаются резистентными к цефаклору следующие микроорганизмы: Listeria spp., Bordetella spp., Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Pseudomonas spp., Bacteroides fragilis, Campylobacter jejuni, большинство штаммов Enterobacter spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia spp., Serratia spp., Acinetobacter spp.

Всасывание и распределение

Абсорбция - высокая; биодоступность - высокая; концентрация в плазме низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0.025 мкг/л). Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94% соответственно).

Метаболизм

Метаболизируется в печени. Основной метаболит - неактивное производное карбоксиловой кислоты, C_max которого после повторного перорального приема в дозе 75 мг достигается через 1 ч и составляет около 3 мг/л.

Клопидогрел является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит, тиольное производное, образуется путем окисления клопидогрела в 2-оксо-клопидогрел и последующего гидролиза. Окислительный процесс регулируется в первую очередь изоферментами цитохрома P450 3A4 и 2B6, и в меньшей степени - 1А1, 1А2 и 2С19. Активный метаболит в плазме не обнаруживается.

Выведение

Выводится с мочой - 50%, с калом - 46% (в течение 120 ч после введения). T_1/2 основного метаболита после разового и повторного приема - 8 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Концентрация основного метаболита в плазме после приема препарата в дозе 75 мг/сут ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (КК 5-15 мл/мин) по сравнению с пациентами с заболеваниями почек средней тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми лицами.

У больных циррозом печени прием в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней был безопасен и хорошо переносился. Максимальная концентрация клопидогрела как после приема однократной дозы, так и в равновесном состоянии была значительно выше у больных циррозом, чем у здоровых лиц. Однако уровень основного метаболита в плазме, а также ингибирующий эффект агрегации тромбоцитов были сопоставимы в обеих группах.

От 75% до 92% дозы цефаклора всасывается, главным образом, из верхнего отдела тонкого кишечника. После однократного приема цефаклора натощак в дозе 250 мг, 500 мг и 1000 мг C_max в плазме достигалась через 60 мин после приема и составляла, соответственно, около 7, 15 и 26 мг/л.

У детей, получавших цефаклор натощак в дозе 10 мг/кг и 15 мг/кг, C_max в сыворотке составляла, соответственно, около 10.8 мг/л и 13.1 мг/л. После 10 дней приема цефаклор в организме не накапливался.

Хотя прием пищи и не влияет на степень всасывания (AUC), он снижает скорость всасывания, приводя к увеличению времени достижения C_max и 30% снижению C_max.

Через 4-6 ч после приема активный препарат, как правило, в плазме не обнаруживается.

Распределение

Цефаклор распределяется в различных тканях и физиологических жидкостях. Например, высокая концентрация достигается в предстательной железе и в желчи. Связывание с белками сыворотки составляет около 25%. Ниже приведены концентрации цефаклора в тканях и жидкостях организма человека через различные интервалы времени после приема.

Метаболизм и выведение

В растворе цефаклор химически нестабилен и распадается самопроизвольно в физиологических жидкостях, например, в моче. Поэтому степень истинного метаболического клиренса оценить сложно. Метаболизированный препарат, если и присутствует, то составляет очень незначительную долю продуктов распада цефаклора.

Выведение происходит, главным образом, через почки. За 8 ч после приема почками выводится 50-70% дозы в виде микробиологически активного препарата и до 30% дозы в виде неактивных продуктов распада.

92% дозы радиоактивно меченого цефаклора выводится почками и 4% через ЖКТ.

Средний T_1/2 из ппазмы составляет 45 мин (29-60 мин). Он дозозависим, т.е. после однократного приема более высокой дозы (например, 500 мг или 1000 мг) T_1/2 несколько длиннее, чем после однократного приема более низких доз.

T_1/2 из сыворотки увеличен при нарушенной функции почек, но при приеме такими пациентами цефаклора 3 раза/сут препарат в организме не кумулируется. При анурии T_1/2 цефаклора из сыворотки составляет до 3.5 ч. Цефаклор выводится при гемодиализе. Гемодиализ сокращает T_1/2 из сыворотки на 25-30%. Видимый объем распределения составляет около 26 л. Почечный клиренс цефаклора находится в пределах 188-230 мл/мин, а общий клиренс - 370-455 мл/мин.

Результаты исследования фармакокинетики у детей и у взрослых практически не отличаются.

Применение препарата в период беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефаклор выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Капсулы противопоказаны детям в возрасте до 3 лет.

Маленьким детям назначать в виде суспензии.

Детям до 1 месяца - доза не определена, от 1 месяца и старше - по 6.7-13.4 мг/кг каждые 8 ч или по 10-20 мг/кг каждые 12 ч. Максимальная суточная доза - 40 мг/кг, но не более 1 г/сут. Средняя продолжителднйогь лечения 7-10 дней. Не следует сокращать длительность приема препарата.

При лечении Детромбом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. скрытого. В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Клопидогрел, также как и другие антитромбоцитарные препараты, следует применять с осторожностью у больных, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у больных получающих ацетилсалициловую кислоту, НПВП, в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.

Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить интенсивность кровотечений, поэтому, за исключением особых редких клинических ситуаций (такие как наличие флотирующего тромба в левом желудочке, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией) совместное применение клопидогрела и варфарина не рекомендуется.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с заболеваниями, предраспологающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных).

Очень редко, после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическми расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжелых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.

Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (т.к. отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).

При пропуске дозы следует принять препарат как можно скорее. Если пропущено несколько доз, следует обратиться к врачу, чтобы как можно раньше выявить возможное ухудшение состояния больного.

Не следует досрочно прекращать прием препарата, т.к. возможен рецидив заболевания.

Во время лечения возможна ложноположительная прямая реакция Кумбса и ложноположительная реакция мочи на глюкозу.

При появлении реакций повышенной чувствительности прекращают прием препарата и проводят соответствующие неотложные мероприятия, такие как в/в введение норэпинефрина, антигистаминных препаратов или ГКС.

Усиливает антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты, гепарина, непрямых антикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных препаратов, повышает риск развития кровотечений из ЖКТ. Однако у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST рекомендуется длительное совместное применение клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты (до 1 года).

Назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa совместно с клопидогрелом требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях).

Не было обнаружено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином, фенобарбиталом, циметидином, эстрогенами, дигоксином, теофиллином, фенитоином, толбутамидом и антацидными средствами.

Усиливает эффект непрямых антикоагулянтов

Усиливает (взаимно) нефротоксичность аминогликозидов, полимиксинов, фенилбутазона.

Антибактериальный эффект повышают аминогликозиды, метронидазол, полимиксины, рифампицин, ослабляют хлорамфеникол, тетрациклины.

Антациды, содержащие магния или алюминия гидроксид, замедляют степень всасывания препарата.

Блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов (циметидин, ранитидин, низатидин, роксатидин, фамотидин) не оказывают влияния на скорость и степень всасывания.

Блокаторы канальцевой секреции задерживают выведение цефаклора почками.

Симптомы: удлинение времени кровотечения и последующие осложнения в виде развития кровотечений.

Лечение: при возникновении кровотечения должна быть проведена соответствующая терапия. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы. Специфического антидота нет.

Симптомы: тошнота, рвота, диарея

Лечение: активированный уголь, обеспечение необходимой вентиляции и перфузии, контроль и поддержание на необходимом уровне газов крови, сывороточных электролитов. Гемодиализ не эффективен.