Детромб и Луналдин

Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, ишемический инсульт или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.

Предотвращение атеротромботических событий (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) у пациентов с острым коронарным синдромом:

• без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
• c подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

• лечение приступов боли у пациентов с хроническим болевым синдромом, вызванным онкологическим заболеванием, и получающих постоянную терапию опиоидами.

Препарат назначают взрослым по 75 мг 1 раз/сут, независимо от приема пищи. Лечение можно начинать в сроки от нескольких дней до 35 дней после инфаркта миокарда и в сроки от 7 дней до 6 месяцев - после ишемического инсульта.

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) лечение следует начать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать в дозе 75 мг 1 раз/сут (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг/сут). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в более высоких дозах связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты не превышает 100 мг. Максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 месяцу лечения. Курс лечения - до 1 года.

При остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST) препарат назначают однократно в дозе 75 мг 1 раз/сут с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и тромболитиками (или без тромболитиков). Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4 недель.

У пациентов старше 75 лет лечение следует начинать без приема нагрузочной дозы.

Луналдин следует назначать только пациентам, которые считаются толерантными к терапии опиоидами, применяемыми при постоянной боли, вызванной онкологическими заболеваниями. Пациенты считаются толерантными к опиоидам, если они принимают не менее 60 мг морфина в сутки перорально, 25 мкг фентанила в час чрескожно или эквивалентную анальгезирующую дозу другого опиоида в течение недели или более.

Подъязычные таблетки Луналдина помещают непосредственно под язык как можно глубже. Таблетки Луналдина не следует проглатывать, жевать и рассасывать; препарат должен полностью раствориться в подъязычной области. Пациентам рекомендуют не есть и не пить, пока подъязычная таблетка полностью не растворится.

Пациенты, испытывающие сухость во рту, перед приемом Луналдина могут использовать воду для увлажнения слизистой оболочки полости рта.

Титрование дозы

Оптимальная доза Луналдина определяется для каждого пациента индивидуально путем подбора с постепенным увеличением дозы. Для подбора дозы можно использовать таблетки с различным содержанием активного вещества. Исходная доза Луналдина должна составлять 100 мкг, в процессе титрования ее постепенно увеличивают по мере необходимости в диапазоне существующих доз. В период титрования дозы за пациентами следует проводить тщательное наблюдение до достижения оптимальной дозы, т. е. до достижения надлежащего обезболивающего действия.

Переход с других фентанил-содержащих препаратов, на Луналдин не следует проводить в соотношении 1:1 вследствие разных профилей абсорбции препаратов. Если пациенты переходят с других фентанил-содержащих препаратов, необходимо провести титрование дозы с использованием Луналдина.

Для подбора доз рекомендуется следующий режим, хотя во всех случаях лечащий врач должен учитывать клинические потребности пациента, возраст и сопутствующие заболевания.

Все пациенты должны начинать лечение с одной подъязычной таблетки 100 мкг. Если не достигается достаточного обезболивающего действия в течение 15-30 минут после приема одной подъязычной таблетки, можно принять вторую таблетку 100 мкг. Если после приема 2 таблеток по 100 мкг не достигается достаточного обезболивания, следует рассмотреть возможность увеличения дозы до следующей дозировки препарата при следующем эпизоде боли. Увеличение дозы следует проводить постепенно до достижения достаточного обезболивания. Титрование дозы следует начинать с приема одной подъязычной таблетки. Вторую дополнительную подъязычную таблетку следует принять через 15-30 минут, если не достигнуто достаточное обезболивание. Дозу дополнительной подъязычной таблетки следует увеличить со 100 до 200 мкг и затем до дозы 400 мкг и более. Это проиллюстрировано в приведенной ниже схеме. На этапе подбора дозы титрованием следует применять не более двух (2) подъязычных таблеток при одном эпизоде приступа боли.

Если достаточное обезболивание достигается при более высокой дозе, но нежелательные эффекты признаются неприемлемыми, можно назначить прием промежуточной дозы (с использованием подъязычной таблетки 100 мкг). Дозы более 800 мкг в ходе клинических исследований не оценивались. Для минимизации риска нежелательных реакций, связанных с приемом опиоидных препаратов, и определения оптимальной дозы необходимо тщательное медицинское наблюдение за состоянием пациента в ходе титрования дозы.

Поддерживающее лечение

После определения оптимальной дозы, которая может быть более одной таблетки, пациентам проводят поддерживающее лечение с использованием подобранной дозы и ограничивают применение препарата максимум четырьмя дозами Луналдина в сутки.

Коррекция дозы

Если реакция (обезболивание или нежелательные реакции) на подобную дозу Луналдина существенно изменяется, может потребоваться коррекция дозы для поддержания оптимальной дозы. Если за сутки наблюдается более четырех эпизодов боли в течение более чем четырех дней подряд, следует скорректировать дозу

опиоидов пролонгированного действия, используемых для купирования постоянной боли. Если проведена замена опиоидного препарата пролонгированного действия или изменена его доза, следует провести повторный расчет и титрование дозы Луналдина для подбора пациенту оптимальной дозы.

Повторное титрование и подбор дозы обезболивающих препаратов необходимо проводить под наблюдением врача.

Прекращение лечения

В случае если пациент более не нуждается в приеме опиоидных препаратов, дозу Луналдина следует принять во внимание, прежде чем начать постепенное снижение дозы опиоидов для минимизации возможных эффектов «отмены». Если пациенты продолжают постоянно принимать опиоидные препараты для лечения хронической боли, но более не нуждаются в лечении приступов боли, прием Луналдина может быть немедленно прекращен.

Применение у детей и подростков

Луналдин не должен применяться у пациентов моложе 18 лет вследствие недостаточных данных по безопасности и эффективности.

Применение у пожилых пациентов

Титрование дозы следует проводить с особой осторожностью. У пациентов следует тщательно контролировать появление признаков токсичности фентанила.

Применение у пациентов с нарушением функции почек или печени

Пациенты с нарушением функций печени или почек должны тщательно наблюдаться на предмет проявления признаков токсичности фентанила на этапе титрования дозы Луналдина.

• тяжелая печеночная недостаточность;
• острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при умеренной печеночной и/или почечной недостаточности, травмах, предоперационных состояниях.

• из-за риска возникновения угрожающего жизни угнетения дыхания, использование Луналдина противопоказано пациентам, ранее не получавшим терапию опиоидами;
• состояния, характеризующиеся тяжелым угнетением дыхания или тяжелые обструктивные заболевания легких;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.

С осторожностью: применение всех опиоидов, включая Луналдин, связано с риском клинически значимого угнетения дыхания. Особую осторожность следует соблюдать при титровании дозы Луналдина у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких или другими состояниями, способствующими угнетению дыхания (например, миастения гравис), из-за риска дальнейшего угнетения дыхания, которое может привести к дыхательной недостаточности. Луналдин следует применять с крайней осторожностью у пациентов, которые могут быть особенно восприимчивыми к проявлениям гиперкапнии: при повышенном внутричерепном давлении, нарушении сознания, коме или опухоли мозга. У пациентов с травмами головы клиническая картина может быть замаскирована применением опиоидов. В этих случаях опиоидные препараты следует применять только по абсолютным показаниям.

Установлено, что фентанил может вызывать брадикардию. Луналдин следует применять с осторожностью у пациентов с брадиаритмией.

Луналдин следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени или почек, особенно на стадии титрования дозы. Применение Луналдина у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью может увеличить биодоступность фентанила и уменьшить его системный клиренс, что может привести к его накоплению и усилению/увеличению продолжительности действия. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с гиповолемией и артериальной гипотензией.

Применение Луналдина не изучалось у пациентов с повреждением или воспалением слизистой оболочки полости рта. У таких пациентов существует риск повышенного системного воздействия препарата, поэтому на этапе титрования дозы рекомендуется соблюдать особую осторожность.

Со стороны системы кроветворения: иногда - лейкопения, снижение числа нейтрофилов и эозинофилия, снижение числа тромбоцитов; очень редко – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (1 на 200 000 больных), тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов ≤ 30 000/мкл), гранулоцитопения, агранулоцитоз, анемия и апластическая анемия, панцитопения.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: иногда - головная боль, головокружение, парестезии; редко - вертиго; очень редко - спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, диарея, абдоминальные боли; иногда - тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; очень редко - колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный колит), панкреатит, изменение вкусовых ощущений, стоматит; гепатит, острая печеночная недостаточность, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны свертывающей системы крови: наиболее часто - кровотечения (в большинстве случаев - в течение первого месяца лечения). Известно несколько случаев с летальным исходом (внутричерепные, желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения); имеются сообщения о тяжелых случаях кожных кровоизлияний (пурпура), скелетно-мышечных кровотечений (гемартроз, гематома), глазных кровоизлияниях (конъюнктивальных, окулярных, ретинальных), носовых кровотечениях, кровохарканье, легочных кровотечениях, гематурии и кровотечениях из операционной раны; у больных, принимавших клопидогрел одновременно с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и гепарином, также отмечались случаи тяжелых кровотечений.

Дерматологические реакции: часто – образование синяков; иногда - сыпь и зуд; очень редко - буллезная сыпь (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), эритематозная сыпь, экзема, плоский лишай.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - васкулит, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгия, артрит, миалгия.

Со стороны мочевыводящей системы: очень редко - гломерулонефрит, увеличение креатинина крови.

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, крапивница, анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь.

Прочие: очень редко - повышение температуры тела.

При применении Луналдина следует ожидать нежелательные реакции, типичные для опиоидов; интенсивность этих реакций, как правило, имеет тенденцию к снижению при продолжительном применении. Наиболее серьезными потенциальными нежелательными реакциями, связанными с применением опиоидов, являются угнетение дыхания (которое может привести к остановке дыхания), снижение артериального давления и шок.

Со стороны дыхательной системы: более часто - угнетение дыхания, гиповентиляция, вплоть до остановки дыхания.

Со стороны нервной системы и органов чувств: более часто - головная боль, сонливость; менее часто - угнетение ЦНС (в т.ч. после операции), парадоксальное возбуждение ЦНС, делирий, судороги, нечеткость зрительного восприятия, диплопия, яркие сновидения, потеря памяти; частота не установлена - спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, головная боль, внутричерепная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: более часто - тошнота, рвота; менее часто -метеоризм, спазм сфинктера Одди, замедление опорожнения желудка, запор, желчная колика (у больных имевших их в анамнезе).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: более часто - брадикардия, снижение артериального давления; менее часто - угнетение деятельности сердечно-сосудистой системы, вплоть до остановки сердца.

Со стороны мочевыводящей системы: спазм мочеточников, задержка мочи.

Аллергические реакции: менее часто - аллергический дерматит, ларингоспазм, озноб, кожный зуд, бронхоспазм.

Прочие: кратковременная ригидность мышц (в т.ч. грудных), усиленное потоотделение, лекарственная зависимость, синдром "отмены" (неясные боли, диарея, сердцебиение, ринит, чиханье, гусиная кожа, потливость, анорексия, тошнота, рвота, нервозность, усталость, раздражительность, дрожание, расширение зрачков, общая слабость), толерантность.

Антиагрегант. Клопидогрел избирательно уменьшает связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами на тромбоцитах и активацию рецепторов гликопротеина IIb/IIIa под действием АДФ, ослабляя таким образом агрегацию тромбоцитов.

Уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ. Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней).

С первого дня применения препарата отмечается значительное торможение агрегации тромбоцитов. Ингибирующий эффект агрегации тромбоцитов усиливается, и стабильное состояние достигается через 3-7 дней. При этом, в среднем, уровень подавления агрегации под действием приема препарата в суточной дозе 75 мг был от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Луналдин является эффективным быстродействующим μ-опиоидным анальгетиком короткого действия. Основными терапевтическими эффектами Луналдина являются обезболивающий и седативный. Анальгетическая активность Луналдина примерно в 100 раз выше, чем у морфина. Луналдин оказывает типичное для опиоидных анальгетиков действие на ЦНС, дыхательную и желудочно-кишечную системы, являющееся характерным для препаратов данного класса.

Было показано, что у онкологических пациентов с болью, получающих постоянные поддерживающие дозы опиоидов, фентанил значительно уменьшает интенсивность болевого приступа (через 15 минут после применения), по сравнению с плацебо, что существенно снижает потребность в экстренной обезболивающей терапии. Безопасность и эффективность фентанила оценивалась у пациентов, получавших препарат сразу при наступлении боли. Профилактическое применение фентанила при прогнозируемых приступах боли в ходе клинических испытаний не изучалось. Луналдин, как и все агонисты μ-опиоидных рецепторов, вызывает дозозависимое угнетающее действие на дыхательный центр. Риск угнетения дыхания выше у лиц, ранее не получавших опиоиды, по сравнению с пациентами, испытывавшими ранее сильные боли и получавшими длительное лечение опиоидами.

Опиоиды обычно повышают тонус гладких мышц мочевыводящих путей, вызывая или увеличение частоты мочеиспускания, или затрудненное мочеиспускание. Опиоиды повышают тонус гладких мышц ЖКТ, уменьшают перистальтику кишечника, чем может быть обусловлено закрепляющее действие фентанила.

Всасывание и распределение

Абсорбция - высокая; биодоступность - высокая; концентрация в плазме низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0.025 мкг/л). Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94% соответственно).

Метаболизм

Метаболизируется в печени. Основной метаболит - неактивное производное карбоксиловой кислоты, C_max которого после повторного перорального приема в дозе 75 мг достигается через 1 ч и составляет около 3 мг/л.

Клопидогрел является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит, тиольное производное, образуется путем окисления клопидогрела в 2-оксо-клопидогрел и последующего гидролиза. Окислительный процесс регулируется в первую очередь изоферментами цитохрома P450 3A4 и 2B6, и в меньшей степени - 1А1, 1А2 и 2С19. Активный метаболит в плазме не обнаруживается.

Выведение

Выводится с мочой - 50%, с калом - 46% (в течение 120 ч после введения). T_1/2 основного метаболита после разового и повторного приема - 8 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Концентрация основного метаболита в плазме после приема препарата в дозе 75 мг/сут ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (КК 5-15 мл/мин) по сравнению с пациентами с заболеваниями почек средней тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми лицами.

У больных циррозом печени прием в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней был безопасен и хорошо переносился. Максимальная концентрация клопидогрела как после приема однократной дозы, так и в равновесном состоянии была значительно выше у больных циррозом, чем у здоровых лиц. Однако уровень основного метаболита в плазме, а также ингибирующий эффект агрегации тромбоцитов были сопоставимы в обеих группах.

Фентанил обладает выраженными липофильными свойствами, быстро абсорбируется через слизистую оболочку ротовой полости и немного медленнее -через ЖКТ. При пероральном применении подвергается выраженным эффектам «первого прохождения» через печень и ЖКТ.

Луналдин в виде подъязычных таблеток хорошо растворяется. Быстрая абсорбция фентанила происходит в течение около 30 минут после приема препарата. Биодоступность фентанила недостаточно изучена, но по оценке составляет около 70%. C_max фентанила составляют от 0.2 до 1.3 нг/мл (после введения 100 - 800 мкг препарата) и достигается в течение 22.5 - 240 минут.

Обезболивающее действие препарата связано с концентрацией действующего вещества в плазме крови. У пациентов, ранее не принимавших опиоиды, минимальные эффективные плазменные концентрации фентанила, вызывающие обезболивающее действие, составляют 0.3-1.2 нг/мл. Уровни концентрации 10-20 нг/мл - это концентрация фентанила в плазме крови при разных видах анестезии при хирургических операциях и уровни концентрации 10-20 нг/мл могут вызвать выраженное угнетение дыхания.

Примерно 80-85% фентанила связывается с белками плазмы, преимущественно α1-гликопротеином, и в меньшей степени - альбуминами и липопротеинами. Объем распределения фентанила в равновесном состоянии составляет 3-6 л/кг. Метаболизируется в печени, главным образом, с участием ферментов CYP3A4 до метаболитов. Основной метаболит фентанила - норфентанил, который не является активным.

Выводится почками (75% - в виде метаболитов и 10% - в неизмененном виде) и с желчью (9% - в виде метаболитов).

Общий клиренс фентанила составляет примерно 0.5 л/ч/кг. T_1/2 фентанила составляет около 7 часов (от 3 до 12.5 часов), а конечный T_1/2 - около 20 часов (от 11.5 до 25 часов).

Показано, что концентрация фентанила в плазме прямопропорциональна дозе препарата в диапазоне от 100 до 800 мкг.

Нарушение функции почек/печени

Нарушение функции печени или почек может вызывать повышение концентраций препарата в плазме. У пожилых, истощенных и ослабленных пациентов клиренс фентанила может быть сниженным, что является причиной увеличения конечного периода полувыведения вещества.

Безопасность Луналдина в период беременности не установлена. Длительное лечение в период беременности может вызвать симптомы «отмены» у новорожденного. Луналдин не следует применять во время родов (включая кесарево сечение), поскольку он проникает через плаценту и может вызвать угнетение дыхания у плода или новорожденного.В период беременности Луналдин применять можно только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Луналдин поступает в грудное молоко и может оказывать седативное воздействие и угнетать дыхание у детей на грудном вскармливании. Луналдин может использоваться у кормящих женщин только в том случае, если польза от приема препарата существенно превышает потенциальный риск для матери и ребенка. На время приема препарата грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Противопоказан детям до 18 лет.

Титрование дозы следует проводить с особой осторожностью.

Данные исследований фентанила свидетельствуют о снижении его клиренса, увеличении периода полувыведения и большей чувствительности к фентанилу у пожилых пациентов по сравнению с молодыми людьми. Следует непрерывно наблюдать за проявлениями признаков токсичности фентанила у пожилых пациентов и, в случае необходимости, понижать дозу.

При лечении Детромбом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. скрытого. В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Клопидогрел, также как и другие антитромбоцитарные препараты, следует применять с осторожностью у больных, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у больных получающих ацетилсалициловую кислоту, НПВП, в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.

Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить интенсивность кровотечений, поэтому, за исключением особых редких клинических ситуаций (такие как наличие флотирующего тромба в левом желудочке, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией) совместное применение клопидогрела и варфарина не рекомендуется.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с заболеваниями, предраспологающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных).

Очень редко, после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическми расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжелых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.

Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (т.к. отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).

Из-за возможных серьезных побочных эффектов которые могут возникнуть при лечении такими опиодами как Луналдин, пациенты и лица осущетвляющие за ними уход, должны полностью осозновать важность правильного приема Луналдина, а также знать, какие действия следует предпринять при появлении симптомов передозировки.

Перед началом лечения Луналдином, важно стабилизировать прием опиоидных препаратов пролонгированного действия, используемых для купирования постоянных болей.

При неоднократном применении опиоидных препаратов, таких как Луналдин, может развиться толерантность и физическая и/или психологическая зависимость. Случаи ятрогенной зависимости после терапевтического применения опиоидов крайне редки. Данные исследований фентанила свидетельствуют о снижении его клиренса, увеличении периода полувыведения и большей чувствительности к фентанилу у пожилых пациентов по сравнению с молодыми людьми. Следует непрерывно наблюдать за проявлениями признаков токсичности фентанила у пожилых, истощенных или ослабленных пациентов и, в случае необходимости, понижать дозу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Луналдин может неблагоприятно влиять на способность выполнять потенциально опасные операции, такие как управление транспортным средством или использование механизмов.

Пациентам следует рекомендовать воздержаться от вождения автомобиля и управления механизмами, так как возможно возникновение головокружения, сонливости или появление нарушения зрения на фоне приема препарата Луналдин.

Усиливает антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты, гепарина, непрямых антикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных препаратов, повышает риск развития кровотечений из ЖКТ. Однако у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST рекомендуется длительное совместное применение клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты (до 1 года).

Назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa совместно с клопидогрелом требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях).

Не было обнаружено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином, фенобарбиталом, циметидином, эстрогенами, дигоксином, теофиллином, фенитоином, толбутамидом и антацидными средствами.

Динитрогена оксид усиливает мышечную ригидность; трициклические антидепрессанты, опиаты, седативные и снотворные лекарственные средства (ЛС), фенотиазины, анксиолитические ЛС (транквилизаторы), ЛС для общей анестезии, периферические миорелаксанты, антигистаминные ЛС, обладающие седативным эффектом, этанол и другие депримирующие ЛС повышают вероятность побочных эффектов (угнетения ЦНС, гиповентиляции, артериальной гипотензии, брадикардии, подавления дыхательного центра и других).

Усиливает эффект гипотензивных ЛС. Бета-адреноблокаторы могут снизить частоту и тяжесть гипертензивной реакции в кардиохирургии (в том числе при стернотомии), но увеличивают риск брадикардии.

Бупренорфин, налбуфин, пентазоцин, налоксон, налтрексон снижают анальгезирующий эффект фентанила и устраняют угнетающее его влияние на дыхательный центр.

Бензодиазепины удлиняют выход из нейролептанальгезии.

Необходимо уменьшить дозу фентанила при одновременном применении с инсулином, глюкокортикостероидами, гипотензивными ЛС. Ингибиторы МАО повышают риск тяжелых осложнений.

Миорелаксанты предотвращают или устраняют мышечную ригидность; миорелаксанты с м-холиноблокирующей активностью (в том числе панкурония бромид) снижают риск брадикардии и гипотензии (особенно на фоне применения бета-адреноблокаторов и других вазодилататоров) и могут увеличивать риск тахикардии и артериальной гипертензии; миорелаксанты, не обладающие м-холиноблокирующей активностью (в том числе суксаметоний) не снижают риск брадикардии и артериальной гипотензии (особенно на фоне отягощенного кардиологического анамнеза) и увеличивают риск тяжелых побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Симптомы: удлинение времени кровотечения и последующие осложнения в виде развития кровотечений.

Лечение: при возникновении кровотечения должна быть проведена соответствующая терапия. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы. Специфического антидота нет.

Симптомы: головокружение, сонливость, нервозность, общая слабость, угнетение деятельности сердечно-сосудистой системы, снижение АД, брадикардия, липкий пот, миоз, ригидность мышц, угнетение дыхательного центра, брадипноэ, апноэ.

Лечение: введение специфического антагониста - налоксона; симптоматическая терапия (в т. ч., введение миорелаксантов, ИВЛ, при брадикардии - введение атропина, при выраженном снижении АД - восполнение объема циркулирующей крови).