Детромб и Пиратропил

Профилактика атеротромботических осложнений у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, ишемический инсульт или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.

Предотвращение атеротромботических событий (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) у пациентов с острым коронарным синдромом:

• без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
• c подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

Препарат назначают взрослым по 75 мг 1 раз/сут, независимо от приема пищи. Лечение можно начинать в сроки от нескольких дней до 35 дней после инфаркта миокарда и в сроки от 7 дней до 6 месяцев - после ишемического инсульта.

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) лечение следует начать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать в дозе 75 мг 1 раз/сут (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг/сут). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в более высоких дозах связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты не превышает 100 мг. Максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 месяцу лечения. Курс лечения - до 1 года.

При остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST) препарат назначают однократно в дозе 75 мг 1 раз/сут с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и тромболитиками (или без тромболитиков). Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4 недель.

У пациентов старше 75 лет лечение следует начинать без приема нагрузочной дозы.

Применяют внутрь, в/м или в/в. Дозу, способ и схему применения, длительность терапии определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента и применяемой лекарственной формы.

Парентеральное введение пирацетама назначают при невозможности применения пероральных форм (бессознательном состоянии, затруднении глотания). Предпочтительным является в/в введение.

• тяжелая печеночная недостаточность;
• острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• детский возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при умеренной печеночной и/или почечной недостаточности, травмах, предоперационных состояниях.

Повышенная чувствительность к пирацетаму; хорея Гентингтона, острое нарушение мозгового кровообращения (геморрагический инсульт), терминальная стадия хронической почечной недостаточности; детский возраст - в зависимости от лекарственной формы.

Со стороны системы кроветворения: иногда - лейкопения, снижение числа нейтрофилов и эозинофилия, снижение числа тромбоцитов; очень редко – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (1 на 200 000 больных), тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов ≤ 30 000/мкл), гранулоцитопения, агранулоцитоз, анемия и апластическая анемия, панцитопения.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: иногда - головная боль, головокружение, парестезии; редко - вертиго; очень редко - спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, диарея, абдоминальные боли; иногда - тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; очень редко - колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный колит), панкреатит, изменение вкусовых ощущений, стоматит; гепатит, острая печеночная недостаточность, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны свертывающей системы крови: наиболее часто - кровотечения (в большинстве случаев - в течение первого месяца лечения). Известно несколько случаев с летальным исходом (внутричерепные, желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения); имеются сообщения о тяжелых случаях кожных кровоизлияний (пурпура), скелетно-мышечных кровотечений (гемартроз, гематома), глазных кровоизлияниях (конъюнктивальных, окулярных, ретинальных), носовых кровотечениях, кровохарканье, легочных кровотечениях, гематурии и кровотечениях из операционной раны; у больных, принимавших клопидогрел одновременно с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и гепарином, также отмечались случаи тяжелых кровотечений.

Дерматологические реакции: часто – образование синяков; иногда - сыпь и зуд; очень редко - буллезная сыпь (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), эритематозная сыпь, экзема, плоский лишай.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - васкулит, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгия, артрит, миалгия.

Со стороны мочевыводящей системы: очень редко - гломерулонефрит, увеличение креатинина крови.

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, крапивница, анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь.

Прочие: очень редко - повышение температуры тела.

Со стороны свертывающей системы крови: частота неизвестна - кровоточивость.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактоидные реакции, реакции гиперчувствительности.

Со стороны психики: часто - нервозность; нечасто - депрессия; частота неизвестна - ажитация, тревога, спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто - гиперактивность; нечасто - сонливость; частота неизвестна - атаксия, нарушения равновесия, обострение течения эпилепсии, головная боль, бессонница, тремор.

Со стороны органа слуха и лабиринта: частота неизвестна - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тромбофлебит; при парентеральном введении - артериальная гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - ангионевротический отек, дерматит, зуд, крапивница.

Местные реакции: редко - боль в месте введения.

Прочие: часто - увеличение массы тела; нечасто - астения, лихорадка (только при парентеральном введении); частота неизвестна - усиление сексуального влечения.

Антиагрегант. Клопидогрел избирательно уменьшает связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами на тромбоцитах и активацию рецепторов гликопротеина IIb/IIIa под действием АДФ, ослабляя таким образом агрегацию тромбоцитов.

Уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ. Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней).

С первого дня применения препарата отмечается значительное торможение агрегации тромбоцитов. Ингибирующий эффект агрегации тромбоцитов усиливается, и стабильное состояние достигается через 3-7 дней. При этом, в среднем, уровень подавления агрегации под действием приема препарата в суточной дозе 75 мг был от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Ноотропное средство. Оказывает положительное влияние на обменные процессы и кровообращение мозга. Повышает утилизацию глюкозы, улучшает течение метаболических процессов, улучшает микроциркуляцию в ишемизированных зонах, ингибирует агрегацию активированных тромбоцитов. Оказывает защитное действие при повреждениях головного мозга, вызываемых гипоксией, интоксикацией, электрошоком. Улучшает интегративную деятельность мозга. Не оказывает седативного и психостимулирующего действия. Уменьшает длительность спровоцированного вестибулярного нейронита. Ингибирует повышенную агрегацию активированных тромбоцитов и, в случае патологической ригидности эритроцитов, улучшает их деформируемость и способность к фильтрации.

Всасывание и распределение

Абсорбция - высокая; биодоступность - высокая; концентрация в плазме низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0.025 мкг/л). Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94% соответственно).

Метаболизм

Метаболизируется в печени. Основной метаболит - неактивное производное карбоксиловой кислоты, C_max которого после повторного перорального приема в дозе 75 мг достигается через 1 ч и составляет около 3 мг/л.

Клопидогрел является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит, тиольное производное, образуется путем окисления клопидогрела в 2-оксо-клопидогрел и последующего гидролиза. Окислительный процесс регулируется в первую очередь изоферментами цитохрома P450 3A4 и 2B6, и в меньшей степени - 1А1, 1А2 и 2С19. Активный метаболит в плазме не обнаруживается.

Выведение

Выводится с мочой - 50%, с калом - 46% (в течение 120 ч после введения). T_1/2 основного метаболита после разового и повторного приема - 8 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Концентрация основного метаболита в плазме после приема препарата в дозе 75 мг/сут ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (КК 5-15 мл/мин) по сравнению с пациентами с заболеваниями почек средней тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми лицами.

У больных циррозом печени прием в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней был безопасен и хорошо переносился. Максимальная концентрация клопидогрела как после приема однократной дозы, так и в равновесном состоянии была значительно выше у больных циррозом, чем у здоровых лиц. Однако уровень основного метаболита в плазме, а также ингибирующий эффект агрегации тромбоцитов были сопоставимы в обеих группах.

При приеме внутрь быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет около 100%. C_max в плазме достигается приблизительно через 30 мин, в ликворе - через 2-8 ч. Кажущийся V_d составляет 0.6 л/кг. Не связывается с белками плазмы крови.

Распределяется во всех органах и тканях, проникает через ГЭБ и плацентарный барьер. Избирательно накапливается в тканях коры головного мозга, преимущественно в лобных, теменных и затылочных долях, в мозжечке и базальных ганглиях.

T_1/2 из плазмы составляет 4-5 ч, из ликвора - 6-8 ч. Выводится почками в неизмененном виде. При почечной недостаточности T_1/2 увеличивается.

При беременности следует применять только по назначению врача, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Возможно применение у детей соответствующих возрастных категорий строго по показаниям, в рекомендуемых дозах, схемах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов пирацетама по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм пирацетама.

При лечении Детромбом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. скрытого. В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Клопидогрел, также как и другие антитромбоцитарные препараты, следует применять с осторожностью у больных, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у больных получающих ацетилсалициловую кислоту, НПВП, в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.

Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить интенсивность кровотечений, поэтому, за исключением особых редких клинических ситуаций (такие как наличие флотирующего тромба в левом желудочке, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией) совместное применение клопидогрела и варфарина не рекомендуется.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с заболеваниями, предраспологающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных).

Очень редко, после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическми расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжелых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.

Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (т.к. отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).

Вследствие антиагрегантного эффекта пирацетама его следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелыми геморрагическими нарушениями, риском кровотечений (например, при язве желудка), нарушениями гемостаза, у пациентов с хирургическими вмешательствами, включая стоматологические вмешательства, у пациентов, принимающих антикоагулянты и антиагреганты, в т.ч. низкие дозы ацетилсалициловой кислоты.

Поскольку пирацетам выводится почками, следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с почечной недостаточностью.

При длительном лечении пожилых пациентов необходим регулярный контроль показателей КК, может потребоваться коррекция дозы.

Пирацетам проникает через фильтрующие мембраны аппаратов для гемодиализа.

При лечении кортикальной миоклонии следует избегать резкого прерывания лечения, поскольку это может вызвать возобновление приступов.

В случае появления нарушений сна рекомендуется отменить вечерний прием пирацетама, присоединив эту дозу к дневному приему.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения пирацетама пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Усиливает антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты, гепарина, непрямых антикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных препаратов, повышает риск развития кровотечений из ЖКТ. Однако у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST рекомендуется длительное совместное применение клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты (до 1 года).

Назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa совместно с клопидогрелом требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях).

Не было обнаружено клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином, фенобарбиталом, циметидином, эстрогенами, дигоксином, теофиллином, фенитоином, толбутамидом и антацидными средствами.

При одновременном применении пирацетама и экстракта щитовидной железы (трийодтиронин + тироксин) отмечались спутанность сознания, раздражительность и нарушение сна.

При одновременном применении с препаратами гормонов щитовидной железы возможно развитие центральных эффектов - тремора, беспокойства, раздражительности, нарушений сна, спутанности сознания.

При одновременном применении стимуляторов ЦНС возможно усиление психостимулирующего действия.

При одновременном применении с нейролептиками наблюдается усиление экстрапирамидных нарушений.

Симптомы: удлинение времени кровотечения и последующие осложнения в виде развития кровотечений.

Лечение: при возникновении кровотечения должна быть проведена соответствующая терапия. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы. Специфического антидота нет.