Детромбин и Монтрал МЛ

Профилактика тромбоэмболических осложнений (при хирургических и ортопедических вмешательствах; у больных с высоким риском тромбообразования при острой дыхательной и/или сердечной недостаточности в условиях ОИТ); лечение тромбоэмболий; профилактика свертывания крови во время гемодиализа; лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

Вводят в подкожную клетчатку живота. Дозу, схему и длительность применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и массы тела пациента.

Внутрь.

Взрослым и детям старше 15 лет по 1 разовой дозе 1 раз/сут.

Продолжительность лечения зависит от длительности симптоматики.

Повышенная чувствительность к надропарина кальцию; заболевания и состояния, сопровождающиеся нарушением процессов свертывания крови, острый септический эндокардит, внутричерепное кровоизлияние; тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин) у пациентов, получающих надропарин кальция с целью лечения тромбоэмболий, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: при печеночной недостаточности, при почечной недостаточности, при тяжелой артериальной гипертензии, при пептических язвах в анамнезе или других заболеваниях с повышенным риском кровотечения, при нарушениях кровообращения в сосудистой оболочке и сетчатке глаза, в послеоперационном периоде после операций на головном и спинном мозге или на глазах, у больных массой тела менее 40 кг; в случае продолжительности лечения, превышающей рекомендованную; в случае несоблюдения рекомендованных условий лечения (в особенности продолжительности и установления дозы на основе массы тела для курсового применения); при комбинации с препаратами, усиливающими риск кровотечения.

Повышенная чувствительность к монтелукасту, левоцетиризину (в т.ч. к производным пиперазина), терминальная стадия почечной недостаточности (КК<10 мл/мин); детский возраст до 15 лет; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Хроническая почечная недостаточность (требуется коррекция режима дозирования); пожилой возраст (возможно снижение клубочковой фильтрации); пациенты с повреждением спинного мозга, гиперплазией предстательной железы, а также при наличии других предрасполагающих факторов к задержке мочи, поскольку левоцетиризин может увеличивать риск задержки мочи; при одновременном употреблении с алкоголем.

Со стороны свертывающей системы крови: кровотечения различных локализаций, чаще у пациентов с другими факторами риска.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, эозинофилия (обратимая).

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности (включая отек Квинке и кожные реакции).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных трансаминаз (обычно транзиторного характера).

Аллергические реакции: отек Квинке, кожные реакции.

Местные реакции: очень часто - образование маленькой подкожной гематомы в месте инъекции; в некоторых случаях наблюдается появление плотных узелков (не означающих инкапсулирование гепарина), которые исчезают через несколько дней; очень редко - некроз кожи, обычно в месте введения. Развитию некроза обычно предшествует пурпура или инфильтрированное или болезненное эритематозное пятно, которые могут сопровождаться или не сопровождаться общими симптомами (в таких случаях применение надропарина кальция следует немедленно прекратить).

Прочие: очень редко - приапизм, обратимая гиперкалиемия (связанная со способностью гепаринов подавлять секрецию альдостерона, особенно у пациентов из группы риска).

Монтелукаст

Со стороны системы кроветворения: частота неизвестна - повышенная склонность к кровотечениям, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - реакция гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия; очень редко - эозинофильная инфильтрация печени.

Нарушения психики: частота неизвестна - ажитация, в т.ч. агрессивное поведение или враждебность, тревожность, депрессия, дезориентация, патологические сновидения, галлюцинации, бессонница, раздражительность, беспокойство, сомнамбулизм, суицидальные мысли и поведение (суицидальность), тремор, нарушения внимания и памяти.

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, головокружение, сонливость; очень редко - судороги; частота неизвестна - парестезия/гипестезия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - учащенное сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы: редко - носовое кровотечение, частота неизвестна - инфекции верхних дыхательных путей, фарингит, кашель, синусит, ринорея, синдром Чарджа-Стросса.

Со стороны пищеварительной системы: редко - изжога, отрыжка, боль в животе; частота неизвестна - диарея, рвота, диспепсия, тошнота, запоры, панкреатит, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - повышение активности АЛТ, ACT, очень редко - гепатит (включая холестатические, гепатоцеллюлярные и смешанные поражения печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - кожная сыпь, крапивница; частота неизвестна - ангионевротический отек, появление экхимозов, узловатая эритема, многоформная эритема, кожный зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия; частота неизвестна - миалгия, включая спазмы мышц.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - энурез у детей.

Общие реакции: редко - астения (слабость)/усталость; частота неизвестна - отеки, пирексия, жажда.

Левоцетиризин

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: частота неизвестна - повышение аппетита, повышение массы тела.

Нарушения психики: часто - головная боль, сонливость, утомляемость; нечасто - астения; частота неизвестна - тревога, агрессия, возбуждение, бессонница, галлюцинации, депрессия, суицидальные мысли.

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - судороги, тромбоз синусов твердой мозговой оболочки, парестезия, головокружение, обморок, тремор, дисгевзия (нарушение вкуса).

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - нарушение зрения, диплопия, воспаление, нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: частота неизвестна - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - тахикардия, стенокардия, ощущение сердцебиения, тромбоз яремной вены.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - диспноэ, усиление симптомов ринита.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту; нечасто - боль в животе; частота неизвестна - тошнота, диарея, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатит, изменение функциональных проб печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - ангионевротический отек, стойкая лекарственная эритема, сыпь, зуд, крапивница, гипотрихоз, трещины, фотосенсибилизация.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - боли в мышцах, артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна - дизурия, задержка мочи, позывы на мочеиспускание.

Прочие: частота неизвестна - перекрестная реактивность, периферические отеки.

Антикоагулянт прямого действия; представляет собой низкомолекулярный гепарин (молекулярная масса 4500 дальтон), полученный из стандартного гепарина посредством деполимеризации.

По сравнению с гепарином характеризуется выраженной активностью в отношении фактора Ха и слабой активностью в отношении фактора IIа. Анти-Ха активность надропарина кальция более выражена, чем его влияние на АЧТВ. Оказывает менее выраженное действие на агрегацию тромбоцитов.

Комбинированное противоаллергическое средство.

для Препарат представляет собой комбинацию монтелукаста (лейкотриеновых рецепторов блокатор) и левоцетиризина (Н1-гистаминовых рецепторов блокатор).

Монтелукаст селективно ингибирует CysLT-рецепторы цистеиниловых лейкотриенов эпителия дыхательных путей. Цистеинил лейкотриеновые рецепторы 1 типа (CysLT-рецепторы) присутствуют в дыхательных путях человека, в т.ч. в клетках гладких мышц бронхов, макрофагах и других провоспалительных клетках (включая эозинофилы и некоторые миелоидные стволовые клетки). Цистеинил лейкотриены (LTC₄, LTD₄, LTE₄) относятся к классу эйкозаноидов, образующихся из арахидоновой кислоты, и являются медиаторами воспаления, образующимися в различных клетках организма, в т.ч. в тучных клетках и эозинофилах. Цистеинил лейкотриены коррелируют с патофизиологией бронхиальной астмы и аллергического ринита. При аллергическом рините после воздействия аллергена происходит высвобождение цистеинил лейкотриенов из противовоспалительных клеток слизистой оболочки полости носа во время ранней и поздней фаз аллергической реакции, что проявляется симптомами аллергического ринита. При интраназальной пробе с цистеинил лейкотриенами было продемонстрировано повышение симптомов назальной обструкции. Монтелукаст с высоким сродством и избирательностью связывается с CysLT1-рецепторами, снижает число эозинофилов в периферической крови, в дыхательных путях.

Левоцетиризин - блокатор гистаминовых Н₁-рецепторов, R-энантиомер цетиризина; конкурентный антагонист гистамина; сродство с гистаминовыми Н₁-рецепторами в 2 раза выше, чем у цетиризина. Левоцетиризин оказывает влияние на гистаминозависимую стадию аллергических реакций; уменьшает миграцию эозинофилов, уменьшает сосудистую проницаемость, ограничивает высвобождение медиаторов воспаления и цитокинов (VCAM-1 и других).

Левоцетиризин предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций, оказывает антиэкссудативное, противозудное действие; практически не оказывает антихолинергического и антисеротонинового действия. В терапевтических дозах практически не оказывает седативного действия.

Действие начинается через 12 мин после приема однократной дозы у 50% пациентов, через 1 час - у 95% и продолжается в течение 24 ч.

Монтелукаст

Монтелукаст быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь. Прием обычной пищи не влияет на биодоступность и C_max монтелукаста. Связывание монтелукаста с белками плазмы составляет более 99%. V_d в среднем составляет 8-11 л. Монтелукаст активно метаболизируется в печени. При применении в терапевтических дозах концентрации метаболитов монтелукаста в плазме в равновесном состоянии у взрослых и у детей не определяются.

Предполагается, что в процесс метаболизма монтелукаста вовлечены изоферменты CYP3А4 и CYP2С9, при этом в терапевтических концентрациях монтелукаст не ингибирует изоферменты CYP3А4, CYP2С9, CYP1А2, CYP2А6, CYP2С19 и CYP2D6.

Клиренс монтелукаста составляет у здоровых взрослых в среднем 45 мл/мин. После перорального приема монтелукаста 86% от принятой дозы выводится через кишечник в течение 5 дней и менее 0.2% - почками, что подтверждает то, что монтелукаст и его метаболиты экскретируются почти исключительно с желчью. T_1/2 у здоровых взрослых составляет от 2.7 до 5.5 ч. Фармакокинетика монтелукаста сохраняет практически линейный характер при приеме внутрь доз свыше 50 мг. При приеме монтелукаста в утренние и вечерние часы различий в фармакокинетике не наблюдается. При приеме монтелукаста в дозе 10 мг/сут наблюдается умеренная (около 14%) кумуляция активного вещества в плазме крови.

Левоцетиризин

Левоцетиризин быстро и полностью всасывается из ЖКТ при приеме внутрь; прием пищи не оказывает влияния на полноту всасывания, но снижает его скорость. Биодоступность достигает 100%. Время достижения C_max в плазме крови - 0.9 ч, C_max - 270 нг/мл, C_ss достигается через 2 сут. Левоцетиризин на 90 % связывается с белками плазмы крови. V_d - 0.4 л/кг.
В организме человека метаболизируется менее 14% дозы левоцетиризина, т.к. предполагаемые различия в фармакокинетическом профиле левоцетиризина вследствие генетического полиморфизма или одновременного приема ингибиторов ферментов незначительны. Метаболические превращения заключаются в окислении ароматического кольца, N- и О-деалкилировании и конъюгации с таурином. Процесс деалкилирования, главным образом, осуществляется при участии изофермента CYP3A4, в то время как окисление ароматического кольца происходит с помощью многих и/или неустановленных CYP-изоформ. Левоцетиризин при приеме внутрь в дозе 5 мг и/или при превышении C_max в плазме крови не оказывает влияния на активность изоферментов CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1, CYP3А4. Благодаря ограниченному метаболизму и отсутствию метаболической ингибирующей активности взаимодействие левоцетиризина на уровне метаболизма с другими веществами маловероятно. T_1/2 левоцетиризина у взрослых составляет 7.9±1.9 ч. Средний наблюдаемый общий клиренс - 0.63 мл/мин/кг. Полностью выводится из организма в течение 95 ч. Около 85.4% принятой дозы препарата выводится почками, около 12.9% - через кишечник. При почечной недостаточности (КК менее 40 мл/мин) клиренс снижается (у пациентов, находящихся на гемодиализе - на 80 %, что требует изменения соответствующего режима дозирования), T_1/2 - удлиняется. Менее 10% удаляется в ходе стандартной 4-часовой процедуры гемодиализа.
У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и клиническими проявлениями цирроза печени отмечено замедление метаболизма монтелукаста, сопровождающееся увеличением AUC приблизительно на 41% после однократного приема 10 мг монтелукаста. T_1/2 монтелукаста у пациентов с печеночной недостаточностью незначительно увеличивается по сравнению со здоровыми добровольцами (среднее T_1/2 - 7.4 ч).
У пациентов с почечной недостаточностью при КК менее 40 мл/мин клиренс левоцетиризина уменьшается. У пациентов, находящихся на гемодиализе, общий клиренс снижается на 80%, что требует изменения режима дозирования. Менее 10% удаляется в ходе стандартной 4-часовой процедуры гемодиализа.

У детей в возрасте от 6 до 11 лет с массой тела от 20 до 40 кг при приеме внутрь однократно 5 мг левоцетиризина показатели C_max и AUC примерно в 2 раза превышают аналогичные показатели у взрослых здоровых людей. Прием левоцетиризина в дозе 1.25 мг у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет приводит к концентрации в плазме крови, соответствующей таковой у взрослых при приеме 5 мг 1 раз/сут.

При беременности следует применять только после консультации с врачом, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В настоящее время имеются ограниченные данные относительно выделения надропарина с грудным молоком. В связи с этим, не рекомендуется применение в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Надропарин кальция не предназначен для внутримышечного введения.

При лечении надропарином кальция следует проводить клинический мониторинг измерения количества тромбоцитов

В редких случаях у пациентов, принимающих препараты для лечения бронхиальной астмы, включая монтелукаст, может возникнуть системная эозинофилия, иногда сопровождающаяся клиническими проявлениями васкулита и синдрома Чарджа-Стросса. Такое состояние обычно лечат системными ГКС. Такие случаи обычно, но не всегда, связаны с уменьшением дозы или отменой пероральных ГКС. Врачи должны знать о возможности возникновения у пациентов эозинофилии, васкулитной сыпи, нарастания легочных симптомов, осложнений со стороны сердца и/или невропатии.

Пациенты с подтвержденной аллергией к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВС не должны принимать эти препараты в период лечения монтелукастом, поскольку он, улучшая дыхательную функцию у пациентов с аллергической бронхиальной астмой, тем не менее, не может полностью предотвратить бронхоконстрикцию, вызванную НПВС.

У пациентов, принимавших монтелукаст, были описаны психоневрологические нарушения. Учитывая, что эти симптомы могли быть вызваны другими факторами, неизвестно, связаны ли они с приемом монтелукаста. Врачу необходимо обсудить данные нежелательные явления с пациентами и/или их родителями/опекунами. Пациентам и/или их родителям/опекунам необходимо объяснить, что в случае появления подобных симптомов необходимо сообщить об этом лечащему врачу.

Во время лечения не рекомендуется принимать этанол.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к.возможны слабость, сонливость и головокружение.

При одновременном применении антиагреганты, антикоагулянты непрямого действия, НПВС (в т.ч. ацетилсалициловая кислота), фибринолитики, декстран, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин потенцируют антиагрегантное действие, повышают риск развития кровотечения.

Надропарин кальция следует с осторожностью назначать пациентам, получающим пероральные антикоагулянты, системные ГКС и декстраны. При назначении пероральных антикоагулянтов пациентам, получающим надропарин кальция, его применение следует продолжать до стабилизации показателя протромбинового времени до требуемого значения.

При одновременном применении надропарина кальция и лекарственных препаратов, способных вызывать гиперкалиемию (в т.ч. солей калия, калийсберегающих диуретиков, ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II, НПВС, гепаринов, циклоспорина, такролимуса, триметоприма), повышается риск развития гиперкалиемии.

При комбинации с ГКС для системного применения требуется осторожность.

Гемфиброзил (ингибитор CYP2С8 и CYP2С9) повышает эффект системного воздействия монтелукаста в 4.4 раза. Однако влияние гемфиброзила на системное воздействие монтелукаста не может считаться клинически значимым на основании данных по безопасности при применении монтелукаста в дозах, превышающих одобренную дозу 10 мг.

Теофиллин (400 мг/сут) снижает общий клиренс левоцетиризина на 16%, при этом кинетика теофиллина не изменяется.

В исследовании при одновременном приеме ритонавира (600 мг 2 раза/сут) и цетиризина (10 мг/сут) показано, что экспозиция цетиризина увеличивалась на 40%, а экспозиция ритонавира незначительно изменялась (-11%).

В ряде случаев при одновременном применении левоцетиризина с алкоголем или лекарственными препаратами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, возможно усиление их влияния на ЦНС, хотя не доказано, что рацемат цетиризина потенцирует эффект алкоголя.