Детрузитол и Иплерон

• гиперактивность мочевого пузыря, проявляющаяся частыми, императивными позывами к мочеиспусканию, учащением мочеиспускания и/или недержанием мочи.

Инфаркт миокарда: в дополнение к стандартной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов со стабильной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса менее 40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда.

Хроническая сердечная недостаточность: в дополнение к стандартной терапии с целью снижения сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA при сниженной фракции выброса левого желудочка (<35%).

Препарат назначают в суточной дозе 4 мг: таблетки, покрытые оболочкой, - по 2 мг 2 раза/сут, капсулы пролонгированного действия - по 4 мг 1 раз/сут.

Общая доза препарата может быть уменьшена до 2 мг/сут, основываясь на индивидуальной переносимости препарата.

При нарушениях функции печени и/или почек, а также при одновременном применении с кетоконазолом или другими сильными ингибиторами CYP3A4 рекомендуемая суточная доза составляет 2 мг: таблетки, покрытые оболочкой, - по 1 мг 2 раза/сут, капсулы пролонгированного действия - по 2 мг 1 раз/сут.

Принимают внутрь. Начальная доза - 25 мг 1 раз/сут. Увеличение дозы проводится постепенно под контролем содержания калия в крови. Рекомендуемая поддерживающая доза - 50 мг 1 раз/сут.

При одновременном применении препаратов, оказывающих слабое или умеренно выраженное ингибирующее действие на CYP3A4, например, амиодарона, дилтиазема и верапамила, флуконазола, эритромицина, саквинавира, доза эплеренона не должна превышать 25 мг 1 раз/сут.

• задержка мочеиспускания;
• неподдающаяся лечению закрытоугольная глаукома;
• myasthenia gravis;
• тяжелый язвенный колит;
• мегаколон;
• замедление опорожнения желудка;
• редкие наследственные нарушения переносимости фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция или дефицит сахаразы-изомальтазы;
• органические причины частых и императивных позывов к мочеиспусканию;
• установленная повышенная чувствительность к толтеродину и другим компонентам препарата.

Препарат не зарегистрирован для применения у детей.

С осторожностью применять при следующих состояниях:

• риск задержки мочи (выраженная обструкция нижних отделов мочевыводящих путей);
• риск замедления опорожнения желудка;
• риск замедления опорожнения желудка, в т.ч. обструктивные заболевания ЖКТ, такие как стеноз привратника;
• печеночная или почечная недостаточность (суточная доза препарата не должна превышать 2 мг);
• невропатия;
• грыжа пищеводного отверстия диафрагмы.

В исследованиях было выявлено, что влияние на интервал QT оказалось более выраженным в дозе, превышающей 8 мг/сут (что в 2 раза превышает терапевтическую дозу - 4 мг), а также у пациентов со сниженной активностью изофермента CYP2D6.

При совместном приеме моксифлоксацина и толтеродина в дозе 8 мг/сут влияние последнего на интервал QT не было столь выраженным в сравнении с 4-х дневной терапией толтеродином, однако достоверность приведенных данных не доказана. В связи с этим следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам:

• с документированным врожденным или приобретенным удлиненным интервалом QT;
• с электролитными нарушениями, такими как гипокалиемия, гиномагниемия и гипокальциемия;
• с брадикардией;
• с наличием заболеваний сердца (например, кардиомиопатией, ишемией миокарда, аритмией, застойной сердечной недостаточностью);
• принимающим антиаритмические препараты класса I A (например, хинидин, прокаинамид) или класса III (амиодарон, соталол).

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4, такими как антибиотики группы макролидов (эритромицин, кларитромицин) или противогрибковыми средствами группы азолов (кетоконазол, итраконазол, миконазол) следует снизить общую суточную дозу до 2 мг.

Клинически значимая гиперкалиемия; концентрация калия в сыворотке крови в начале лечения более 5 ммоль/л; умеренная или тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин у пациентов с хронической сердечной недостаточностью II функционального класса по классификации NYHA); печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); одновременный прием калийсберегающих диуретиков, препаратов калия или мощных ингибиторов CYP3A4, например, итраконазола, кетоконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона; концентрация креатинина в плазме крови >2 мг/дл (или >177 ммоль/л) у мужчин или >1.8 мг/дл (или >159 ммоль/л) у женщин; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к эплеренону.

Толтеродин может вызывать легкие или умеренно выраженные антимускариновые эффекты, такие как сухость во рту, диспепсия и снижение выделения слезной жидкости.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.

Инфекции: синусит.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, сонливость, беспокойство, спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: нарушения зрения (включая нарушение аккомодации), ксерофтальмия (сухость склер).

Со стороны пищеварительной системы: абдоминальная боль, запор, диспепсия, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, задержка мочи.

Прочие: приливы крови к коже лица, утомляемость, усталость.

Побочные эффекты, выявленные в постмаркетинговых наблюдениях

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: ухудшение памяти, дезориентация, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, ощущение сильного сердцебиения.

Со стороны пищеварительной системы: диарея.

Со стороны кожных покровов: ангионевротический отек.

Прочие: периферические отеки.

Сообщалось об отдельных случаях усугубления симптомов деменции (спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации) у пациентов, получавших сочетанную терапию толтеродином и ингибиторами холинэстеразы.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперкалиемия; нечасто - дегидратация, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - головная боль, бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение АД; нечасто - фибрилляция предсердий, инфаркт миокарда, левожелудочковая недостаточность, ортостатическая гипотония, тромбоз артерий нижних конечностей.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота; нечастые - метеоризм, рвота.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - эозинофилия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - фарингит.

Со стороны кожных покровов: нечасто - повышенная потливость, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине, судороги в икроножных мышцах ног.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нарушение функции почек; нечасто - пиелонефрит.

Общие реакции: нечасто - астения, недомогание.

Лабораторные показатели: нечасто - повышение уровня остаточного азота мочевины, креатинина.

Препарат, снижающий тонус гладкой мускулатуры мочевыводящих путей. Толтеродин является конкурентным блокатором м-холинорецепторов с наибольшей селективностью в отношении рецепторов мочевого пузыря. 5-гидроксиметильное производное толтеродина также высоко специфичны в отношении м-холинорецепторов и не оказывают существенного влияния на другие рецепторы.

Препарат снижает сократительную активность детрузора, а также уменьшает слюноотделение.

В дозах, превышающих терапевтические, вызывает неполное опорожнение мочевого пузыря и увеличивает количество остаточной мочи.

Терапевтический эффект толтеродина достигается через 4 недели.

Толтеродин не ингибирует CYP2D6, 2C19, 3A4 или 1A2.

Калийсберегающий диуретик. Эплеренон обладает относительной селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека по сравнению с глюкокортикоидными, прогестероновыми и андрогенными рецепторами и препятствует их связыванию с альдостероном - ключевым гормоном РААС, который участвует в регуляции АД и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает стойкое увеличение уровней ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. В последствие, секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или уровня циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью II-IV функционального класса по классификации NYHA добавление эплеренона к стандартной терапии приводило к прогнозируемому дозозависимому увеличению уровня альдостерона. В исследовании по изучению функции сердца и почек у пациентов также было установлено значительное увеличение уровня альдостерона в результате терапии эплереноном. Эти данные подтверждают блокаду минералокортикоидных рецепторов.

Всасывание

После приема препарата внутрь толтеродин быстро всасывается из ЖКТ, причем после приема таблеток он всасывается быстрее, чем после приема капсул. После приема таблеток C_max в сыворотке достигается через 1-2 ч, после приема капсул - через 2-6 ч.

В диапазоне терапевтических доз (1-4 мг) существует линейная зависимость между значением C_max в сыворотке крови и дозой препарата.

Абсолютная биодоступность толтеродина составляет 65% у лиц с недостаточностью CYP2D6 и 17% у большинства пациентов.

Пища не влияет на биодоступность препарата, хотя концентрация толтеродина повышается, когда его принимают во время еды.

Распределение

C_ss достигается в течение 2 дней после приема таблеток и в течение 4 дней после приема капсул. V_d толтеродина - 113 л.

Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом; несвязанные фракции составляют 3.7% и 36% соответственно.

Вследствие различия в связывании с белками толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита величина AUC толтеродина у лиц с недостаточностью CYP2D6 близка к сумме величин AUC толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у большинства пациентов при одинаковом режиме дозирования. Следовательно безопасность, переносимость и клинический эффект препарата не зависят от активности CYP2D6.

Метаболизм

Толтеродин в основном метаболизируется в печени с помощью полиморфного фермента CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита, который затем метаболизируется до 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты. 5-гидроксиметильный метаболит имеет близкие к толтеродину фармакологические свойства и у большинства пациентов существенно усиливает действие препарата.

У лиц с пониженным метаболизмом (с недостаточностью CYP2D6) толтеродин подвергается дезалкилированию изоферментами CYP3A4 с образованием N-дезалкилированного толтеродина, не обладающего фармакологической активностью.

Выведение

Системный клиренс толтеродина в сыворотке у большинства пациентов составляет около 30 л/ч. После приема таблеток T_1/2 толтеродина составляет 2-3 ч, а T_1/2 5-гидроксиметильного метаболита - 3-4 ч. После приема капсул T_1/2 как толтеродина, так и 5-гидроксиметильного метаболита составляет 6 ч. У лиц с пониженным метаболизмом T_1/2 после приема как таблеток, так и капсул составляет около 10 ч.

Снижение клиренса исходного соединения у лиц с недостаточностью CYP2D6 ведет к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз) на фоне не поддающихся обнаружению концентраций 5-гидроксиметильного метаболита.

Примерно 77% толтеродина выводится с мочой и 17% - с калом. Менее 1% дозы выводится в неизмененном виде и около 4% - в виде 5-гидроксиметильного метаболита. 5-карбоновая кислота и N-дезалкилированная 5-карбоновая кислота составляют, соответственно, около 51% и 29% от того количества, что выводится с мочой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Величина AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита повышается примерно в 2 раза у больных с циррозом печени.

Средняя величина AUC толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита в 2 раза выше у пациентов с выраженным нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации инсулина ≤ 30 мл/мин). Содержание в плазме других метаболитов у этих пациентов значительно выше (в 12 раз). Клиническое значение повышения AUC этих метаболитов неизвестно.

После приема эплеренона внутрь в дозе 100 мг абсолютная биодоступность составляет 69%. C_max в плазме крови достигается примерно через 2 ч после приема внутрь. C_max и AUC линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 до 100 мг и нелинейно - в дозе более 100 мг. C_ss достигается в течении 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Связывание эплеренона с белками плазмы составляет примерно 50%, преимущественно с альфа1-кислотной группой гликопротеинов. Расчетный V_d в равновесном состоянии составляет 50 (±7) л. Эплеренон не связывается с эритроцитами.

Метаболизм эплеренона осуществляется, в основном, при участии изофермента CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови не идентифицированы.

T_1/2 эплеренона составляет около 3-5 ч, плазменный клиренс - примерно 10 л/ч. В неизмененном виде почками и через кишечник выводится менее 5% дозы эплеренона. После однократного приема внутрь меченого эплеренона около 32% дозы выводилось через кишечник и около 67% - почками.

Адекватных и контролируемых исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось, поэтому применение Детрузитола при беременности возможно только в случае, если предполагаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Поскольку данные по выведению толтеродина с грудным молоком отсутствуют, следует избегать применения препарата в период лактации.

Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции во время терапии Детрузитолом.

Сведений о применении при беременности нет. Применять с осторожностью и только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает возможный риск для плода/ребенка.

Неизвестно, выделяется ли эплеренон с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Перед началом лечения следует исключить органические причины частых и императивных позывов на мочеиспускание.

При изучении препарата влияние на интервал QT оказалось более выраженным в дозе более 8 мг/сут (что в 2 раза превышает терапевтическую дозу - 4 мг), а также у пациентов с менее активным CYP2D6.

При совместном приеме моксифлоксацина и толтеродина в дозе 8 мг/сут влияние последнего на интервал QT не было столь выраженным в сравнении с четырехдневной терапией толтеродином, однако достоверность приведенных данных не доказана.

Поэтому следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с документированным врожденным или приобретенным удлиненным интервалом QT, а также принимающим антиаритмические препараты класса IА (хинидин, прокаинамид) или класса III (амиодарон, соталол).

При одновременном применении с ингибиторами CYP3А4, такими как антибиотики группы макролидов (эритромицин, кларитромицин) или противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол и миконазол), следует снизить общую суточную дозу до 2 мг.

Использование в педиатрии

Детрузитол не рекомендуют назначать детям, поскольку в настоящее время безопасность и эффективность применения препарата у этой категории пациентов не изучена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку Детрузитол может вызывать нарушения аккомодации и снижать скорость психомоторных реакций, в период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью следует применять у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и микроальбуминурией; одновременно с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, дигоксином и варфарином в дозах, близких к максимальным терапевтическим, с препаратами лития, циклоспорином, такролимусом; у пациентов с нарушениями функции почек (КК <50 мл/мин); у пациентов пожилого возраста.

При лечении эплереноном может развиться гиперкалиемия, которая обусловлена его механизмом действия. В начале лечения и при изменении дозы препарата у всех пациентов следует контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. В дальнейшем периодический контроль концентрации калия рекомендуется проводить пациентам с повышенным риском развития гиперкалиемии, например, пожилым больным с почечной недостаточностью и сахарным диабетом. Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, назначение препаратов калия после начала лечения эплереноном не рекомендуется. Снижение дозы эплеренона приводит к снижению концентрации калия в сыворотке крови.

У пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. диабетической микроальбуминурией, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови. Риск развития гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. Эплеренон не удаляется при гемодиализе.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) увеличения концентрации калия в сыворотке крови более 5.5 ммоль/л выявлено не было. У таких пациентов следует контролировать уровень электролитов.

Одновременное применение эплеренона с мощными индукторами CYP3A4 не рекомендуется.

Во время лечения эплереноном следует избегать применения циклоспорина, такролимуса, препаратов, содержащих литий.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Эплеренон не вызывает сонливости или нарушения когнитивной функции, однако необходимо учитывать возможность появления головокружения.

При сочетанном применении Детрузитола с другими препаратами, обладающими антихолинергическими свойствами, возможно усиление терапевтического действия и нежелательных эффектов.

При одновременном применении Детрузитола с м-холиномиметиками терапевтическое действие препарата может снижаться.

При сочетанном применении Детрузитола с метоклопрамидом и цизапридом возможно ослабление действия последних.

Возможно фармакокинетическое взаимодействие с препаратами, которые метаболизируются изоферментами 2D6 или 3А4 системы цитохрома Р450 или являются ингибиторами или индукторами этих изоферментов.

У пациентов с недостаточностью CYP2D6 следует избегать одновременного назначения с Детрузитолом сильных ингибиторов CYP3A4, таких как антибиотики группы макролидов (эритромицин и кларитромицин), противогрибковые препараты (итраконазол, кетоконазол и миконазол), в связи с увеличением концентрации толтеродина в сыворотке крови и риском передозировки.

Совместное применение Детрузитола с флуоксетином (сильный ингибитор CYP2D6, который метаболизируется до норфлуоксетина, являющегося ингибитором CYP3A4) приводит только к незначительному увеличению общей AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита, что не сопровождается клинически значимыми реакциями.

Толтеродин не взаимодействует с варфарином или комбинированными пероральными контрацептивами (содержащими этинилэстрадиол/левоноргестрел).

Учитывая повышенный риск развития гиперкалиемии, эплеренон не следует назначать больным, получающим калийсберегающие диуретики и препараты калия. Калийсберегающие диуретики могут усилить эффекты антигипертензивных средств и других диуретиков.

У пациентов, получавших литий в сочетании с диуретиками и ингибиторами АПФ, описаны случаи интоксикации литием. Следует избегать одновременного применения эплеренона и лития.

Циклоспорин и такролимус могут вызвать нарушение функции почек и повысить риск развития гиперкалиемии. Следует избегать одновременного применения эплеренона и циклоспорина или такролимуса.

Лечение НПВС может привести к острой почечной недостаточности за счет прямого подавления клубочковой фильтрации, особенно у больных группы риска (пожилые пациенты и/или пациенты с дегидратацией). При совместном применении этих средств до начала и во время лечения необходимо обеспечивать адекватный водный режим и контролировать функцию почек.

Одновременное применение триметоприма с эплереноном повышает риск развития гиперкалиемии. Рекомендуется контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и функцию почек, особенно у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов пожилого возраста.

С осторожностью следует применять эплеренон с ингибиторами АЛФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II. Подобная комбинация может привести к увеличению риска развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек, в т.ч. у пожилых людей. Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек и концентрацию калия в сыворотке крови.

При одновременном применении альфа₁-адреноблокаторов с эплереноном может усилиться гипотензивное действие и/или увеличиться риск развития ортостатической гипотензии, в связи с чем рекомендуется контролировать АД при перемене положения тела.

При одновременном применении с эплереноном трициклических антидепрессантов, нейролептиков, амифостина, баклофена возможно усиление антигипертензивного эффекта или увеличение риска развития ортостатической гипотензии.

Одновременное применение с эплереноном глюкокортикоидов, тетракозактида может привести к ослаблению антигипертензивного эффекта (задержка натрия и жидкости).

AUC дигоксина при одновременном применении с эплереноном увеличивается на 16%. Необходимо соблюдать осторожность, если дигоксин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с варфарином не выявлено. Необходимо соблюдать осторожность, если варфарин применяется в дозах, близких к максимальным терапевтическим.

При применении эплеренона со средствами, ингибирующими CYP3A4, возможно значимое фармакокинетическое взаимодействие. Мощный ингибитор CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 раза/сут) вызывал увеличение AUC эплеренона на 441%. Одновременное применение эплеренона с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, нелфинавир, кларитромицин, телитромицин и нефазодон, противопоказано.

Одновременное применение с эритромицином, саквинавиром, амиодароном, дилтиаземом, верапамилом и флуконазолом сопровождалось значимым фармакокинетическим взаимодействием (степень увеличения AUC варьировала от 98% до 187%). При одновременном применении этих средств с эплереноном доза последнего не должна превышать 25 мг.

Одновременный прием настойки зверобоя (мощный индуктор CYP3A4) с эплереноном вызывал снижение AUC последнего на 30%. При применении более мощных индукторов CYP3A4, таких как рифампицин, возможно более выраженное снижение AUC эплеренона. Учитывая возможное снижение эффективности эплеренона, одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 (рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, настойки зверобоя) не рекомендуется.

Наиболее важные симптомы: нарушения аккомодации и затрудненное мочеиспускание, а также возможны галлюцинации, сильное возбуждение, судороги, нарушение дыхания, тахикардия, задержка мочеиспускания, расширение зрачков.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, симптоматическая терапия: при развитии галлюцинаций — физостигмин, при судорогах или выраженном возбуждении — анксиолитики бензодиазепиновой структуры, при развившейся дыхательной недостаточности - искусственное дыхание; при тахикардии - бета-адреноблокаторы; при задержке мочеиспускания - катетеризация мочевого пузыря; при мидриазе - пилокарпин в глазных каплях и/или перевод пациента в темное помещение. При передозировке предпринимаются необходимые мероприятия, направленные на удлинение интервала QT.