Детрузитол и Стиглатра

• гиперактивность мочевого пузыря, проявляющаяся частыми, императивными позывами к мочеиспусканию, учащением мочеиспускания и/или недержанием мочи.

Сахарный диабет 2 типа (в качестве монотерапии у пациентов, которым применение метформина не показано из-за непереносимости или противопоказаний; в качестве комбинированной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины, ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4) (в т.ч. в комбинации с метформином) и препаратами инсулина при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии).

Препарат назначают в суточной дозе 4 мг: таблетки, покрытые оболочкой, - по 2 мг 2 раза/сут, капсулы пролонгированного действия - по 4 мг 1 раз/сут.

Общая доза препарата может быть уменьшена до 2 мг/сут, основываясь на индивидуальной переносимости препарата.

При нарушениях функции печени и/или почек, а также при одновременном применении с кетоконазолом или другими сильными ингибиторами CYP3A4 рекомендуемая суточная доза составляет 2 мг: таблетки, покрытые оболочкой, - по 1 мг 2 раза/сут, капсулы пролонгированного действия - по 2 мг 1 раз/сут.

Внутрь. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, возраста пациента и клинической ситуации.

• задержка мочеиспускания;
• неподдающаяся лечению закрытоугольная глаукома;
• myasthenia gravis;
• тяжелый язвенный колит;
• мегаколон;
• замедление опорожнения желудка;
• редкие наследственные нарушения переносимости фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция или дефицит сахаразы-изомальтазы;
• органические причины частых и императивных позывов к мочеиспусканию;
• установленная повышенная чувствительность к толтеродину и другим компонентам препарата.

Препарат не зарегистрирован для применения у детей.

С осторожностью применять при следующих состояниях:

• риск задержки мочи (выраженная обструкция нижних отделов мочевыводящих путей);
• риск замедления опорожнения желудка;
• риск замедления опорожнения желудка, в т.ч. обструктивные заболевания ЖКТ, такие как стеноз привратника;
• печеночная или почечная недостаточность (суточная доза препарата не должна превышать 2 мг);
• невропатия;
• грыжа пищеводного отверстия диафрагмы.

В исследованиях было выявлено, что влияние на интервал QT оказалось более выраженным в дозе, превышающей 8 мг/сут (что в 2 раза превышает терапевтическую дозу - 4 мг), а также у пациентов со сниженной активностью изофермента CYP2D6.

При совместном приеме моксифлоксацина и толтеродина в дозе 8 мг/сут влияние последнего на интервал QT не было столь выраженным в сравнении с 4-х дневной терапией толтеродином, однако достоверность приведенных данных не доказана. В связи с этим следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам:

• с документированным врожденным или приобретенным удлиненным интервалом QT;
• с электролитными нарушениями, такими как гипокалиемия, гиномагниемия и гипокальциемия;
• с брадикардией;
• с наличием заболеваний сердца (например, кардиомиопатией, ишемией миокарда, аритмией, застойной сердечной недостаточностью);
• принимающим антиаритмические препараты класса I A (например, хинидин, прокаинамид) или класса III (амиодарон, соталол).

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4, такими как антибиотики группы макролидов (эритромицин, кларитромицин) или противогрибковыми средствами группы азолов (кетоконазол, итраконазол, миконазол) следует снизить общую суточную дозу до 2 мг.

Повышенная чувствительность; тяжелая степень печеночной недостаточности; нарушение функции почек с рСКФ устойчиво ниже 45 мл/мин/1.73 м² или с КК<45 мл/мин или пациенты на диализе; диабетический кетоацидоз; сахарный диабет 1 типа; детский возраст до 18 лет; беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

Нарушение функции почек с рСКФ ниже 60 мл/мин/1.73 м² или КК<60 мл/мин.

Толтеродин может вызывать легкие или умеренно выраженные антимускариновые эффекты, такие как сухость во рту, диспепсия и снижение выделения слезной жидкости.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.

Инфекции: синусит.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, сонливость, беспокойство, спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: нарушения зрения (включая нарушение аккомодации), ксерофтальмия (сухость склер).

Со стороны пищеварительной системы: абдоминальная боль, запор, диспепсия, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, задержка мочи.

Прочие: приливы крови к коже лица, утомляемость, усталость.

Побочные эффекты, выявленные в постмаркетинговых наблюдениях

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: ухудшение памяти, дезориентация, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, ощущение сильного сердцебиения.

Со стороны пищеварительной системы: диарея.

Со стороны кожных покровов: ангионевротический отек.

Прочие: периферические отеки.

Сообщалось об отдельных случаях усугубления симптомов деменции (спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации) у пациентов, получавших сочетанную терапию толтеродином и ингибиторами холинэстеразы.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - вульвовагинальные грибковые инфекции и другие грибковые инфекции половых органов у женщин; часто - вульвовагинальный зуд, кандидозный баланит и другие грибковые инфекции половых органов у мужчин. учащенное мочеиспускание (поллакиурия, императивные позывы к мочеиспусканию, полиурия, усиление диуреза и ноктурия); нечасто - дизурия, повышение концентрации креатинина в крови/снижение скорости клубочковой фильтрации.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - гипогликемия, жажда, полидипсия; редко - диабетический кетоацидоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение ОЦК(артериальная гипотензия и ортостатическая гипотензия).

Со стороны нервной системы: предобморочное состояние, обморок.

Со стороны лабораторных показателей: изменение концентрации липидов сыворотки крови, повышение концентрации гемоглобина, повышение концентрации азота мочевины крови.

Препарат, снижающий тонус гладкой мускулатуры мочевыводящих путей. Толтеродин является конкурентным блокатором м-холинорецепторов с наибольшей селективностью в отношении рецепторов мочевого пузыря. 5-гидроксиметильное производное толтеродина также высоко специфичны в отношении м-холинорецепторов и не оказывают существенного влияния на другие рецепторы.

Препарат снижает сократительную активность детрузора, а также уменьшает слюноотделение.

В дозах, превышающих терапевтические, вызывает неполное опорожнение мочевого пузыря и увеличивает количество остаточной мочи.

Терапевтический эффект толтеродина достигается через 4 недели.

Толтеродин не ингибирует CYP2D6, 2C19, 3A4 или 1A2.

Всасывание

После приема препарата внутрь толтеродин быстро всасывается из ЖКТ, причем после приема таблеток он всасывается быстрее, чем после приема капсул. После приема таблеток C_max в сыворотке достигается через 1-2 ч, после приема капсул - через 2-6 ч.

В диапазоне терапевтических доз (1-4 мг) существует линейная зависимость между значением C_max в сыворотке крови и дозой препарата.

Абсолютная биодоступность толтеродина составляет 65% у лиц с недостаточностью CYP2D6 и 17% у большинства пациентов.

Пища не влияет на биодоступность препарата, хотя концентрация толтеродина повышается, когда его принимают во время еды.

Распределение

C_ss достигается в течение 2 дней после приема таблеток и в течение 4 дней после приема капсул. V_d толтеродина - 113 л.

Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с орозомукоидом; несвязанные фракции составляют 3.7% и 36% соответственно.

Вследствие различия в связывании с белками толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита величина AUC толтеродина у лиц с недостаточностью CYP2D6 близка к сумме величин AUC толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у большинства пациентов при одинаковом режиме дозирования. Следовательно безопасность, переносимость и клинический эффект препарата не зависят от активности CYP2D6.

Метаболизм

Толтеродин в основном метаболизируется в печени с помощью полиморфного фермента CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита, который затем метаболизируется до 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты. 5-гидроксиметильный метаболит имеет близкие к толтеродину фармакологические свойства и у большинства пациентов существенно усиливает действие препарата.

У лиц с пониженным метаболизмом (с недостаточностью CYP2D6) толтеродин подвергается дезалкилированию изоферментами CYP3A4 с образованием N-дезалкилированного толтеродина, не обладающего фармакологической активностью.

Выведение

Системный клиренс толтеродина в сыворотке у большинства пациентов составляет около 30 л/ч. После приема таблеток T_1/2 толтеродина составляет 2-3 ч, а T_1/2 5-гидроксиметильного метаболита - 3-4 ч. После приема капсул T_1/2 как толтеродина, так и 5-гидроксиметильного метаболита составляет 6 ч. У лиц с пониженным метаболизмом T_1/2 после приема как таблеток, так и капсул составляет около 10 ч.

Снижение клиренса исходного соединения у лиц с недостаточностью CYP2D6 ведет к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз) на фоне не поддающихся обнаружению концентраций 5-гидроксиметильного метаболита.

Примерно 77% толтеродина выводится с мочой и 17% - с калом. Менее 1% дозы выводится в неизмененном виде и около 4% - в виде 5-гидроксиметильного метаболита. 5-карбоновая кислота и N-дезалкилированная 5-карбоновая кислота составляют, соответственно, около 51% и 29% от того количества, что выводится с мочой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Величина AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита повышается примерно в 2 раза у больных с циррозом печени.

Средняя величина AUC толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита в 2 раза выше у пациентов с выраженным нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации инсулина ≤ 30 мл/мин). Содержание в плазме других метаболитов у этих пациентов значительно выше (в 12 раз). Клиническое значение повышения AUC этих метаболитов неизвестно.

После однократного приема внутрь в дозах 5 мг и 15 мг C_max в плазме крови (медиана значения времени достижения максимальной концентрации Т_max) достигается через 1 час после приема препарата натощак. С_max и AUC в плазме крови возрастают дозопропорционально после однократного приема доз от 0.5 мг до 300 мг и после многократного приема доз от 1 мг до 100 мг. После приема внутрь в дозе 15 мг абсолютная биодоступность составляет приблизительно 100%. Средний V_d в равновесном состоянии после в/в введения составляет 86 л. Связывание с белками плазмы составляет 93.6% и не зависит от концентрации в плазме крови. Метаболизм является основным механизмом клиренса для эртуглифлозина. Основным метаболическим путем для является UGT1А9- и UGТ2В7-опосредованное О-глюкуронирование с образованием двух глюкуронидов, которые фармакологически неактивны в клинически значимых концентрациях. CYP-опосредованный (окислительный) метаболизм эртуглифлозина минимален (12%). Средний системный клиренс из плазмы крови после внутривенного введения дозы 100 мкг составил 11 л/ч. На основании популяционного фармакокинетического анализа средний T_1/2 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек составил 17 ч.

Адекватных и контролируемых исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось, поэтому применение Детрузитола при беременности возможно только в случае, если предполагаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Поскольку данные по выведению толтеродина с грудным молоком отсутствуют, следует избегать применения препарата в период лактации.

Женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции во время терапии Детрузитолом.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожность: у пациентов старше 65 лет, может быть повышен риск снижения ОЦК.

Перед началом лечения следует исключить органические причины частых и императивных позывов на мочеиспускание.

При изучении препарата влияние на интервал QT оказалось более выраженным в дозе более 8 мг/сут (что в 2 раза превышает терапевтическую дозу - 4 мг), а также у пациентов с менее активным CYP2D6.

При совместном приеме моксифлоксацина и толтеродина в дозе 8 мг/сут влияние последнего на интервал QT не было столь выраженным в сравнении с четырехдневной терапией толтеродином, однако достоверность приведенных данных не доказана.

Поэтому следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с документированным врожденным или приобретенным удлиненным интервалом QT, а также принимающим антиаритмические препараты класса IА (хинидин, прокаинамид) или класса III (амиодарон, соталол).

При одновременном применении с ингибиторами CYP3А4, такими как антибиотики группы макролидов (эритромицин, кларитромицин) или противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол и миконазол), следует снизить общую суточную дозу до 2 мг.

Использование в педиатрии

Детрузитол не рекомендуют назначать детям, поскольку в настоящее время безопасность и эффективность применения препарата у этой категории пациентов не изучена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку Детрузитол может вызывать нарушения аккомодации и снижать скорость психомоторных реакций, в период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Эртуглифлозин вызывает осмотический диурез, который может привести к сокращению внутрисосудистого объема. В связи с этим после начала приема может наблюдаться симптоматическая гипотензия, особенно у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ меньше 60 мл/мин/1.73 м² или клиренсом креатинина меньше 60 мл/мин), пациентов пожилого возраста (≥65 лет), пациентов, принимающих диуретики или у пациентов, получающих антигипертензивную терапию с гипотензией в анамнезе.

Следует оценить риск развития диабетического кетоацидоза (ДКА) при наличии неспецифических симптомов, таких как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затрудненное дыхание, спутанность сознания, необычная усталость или сонливость. При наличии таких симптомов следует немедленно обследовать пациентов на предмет кетоацидоза, независимо от концентрации глюкозы в крови.
У пациентов с подозрением на ДКА или с диагностированным ДКА лечение следует немедленно прекратить.

Лечение пациентов, госпитализированных для проведения обширных хирургических процедур или в связи с серьезными острыми заболеваниями, лечение эртуглифлозином должно быть прервано.

Безопасность и эффективность у пациентов с сахарным диабетом 1 типа не установлена, и эртуглифлозин не следует применять для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Поскольку эффективность эртуглифлозина зависит от функции почек, эффективность снижается у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести и, вероятно, отсутствует у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени; не следует начинать применять у пациентов с рСКФ ниже 60 мл/мин/1.73 м² или клиренсом креатинина ниже 60 мл/мин. Прием лекарственного средства следует прекратить, если рСКФ стабильно меньше 45 мл/мин/1.73 м² или клиренс креатинина стабильно меньше 45 мл/мин, в связи со снижением эффективности.

Эртуглифлозин может повышать риск гипогликемии при использовании в комбинации с инсулином и/или препаратом секретагогом инсулина, которые могут вызывать гипогликемию. В связи с этим может потребоваться снижение дозы инсулина или препарата секретагога инсулина, чтобы минимизировать риск возникновения гипогликемии при их использовании в комбинации с эртуглифлозином.

Эртуглифлозин повышает риск возникновения грибковых инфекций половых органов.

Выведение глюкозы почками может сопровождаться повышением риска инфекций мочевыводящих путей. В большинстве случаев инфекции были легкой и средней степени тяжести, сообщений о тяжелых случаях не было. Во время лечения пиелонефрита или уросепсиса следует рассмотреть возможность временного прекращения применения эртуглифлозина.

У пожилых пациентов может быть повышен риск снижения ОЦК. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, которые получали терапию эртуглифлозином, частота нежелательных реакций, связанных со снижением ОЦК, была выше по сравнению с более молодыми пациентами.

В соответствии с механизмом действия препарата, результат анализа мочи на наличие глюкозы в моче у пациентов, принимающих данное лекарственное средство, будет положительным. Для мониторинга гликемического контроля следует использовать альтернативные методы.

Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа на содержание 1.5-АГ не рекомендуется, поскольку измерение 1.5-АГ не является надежным способом оценки гликемического контроля у пациентов, принимающих ингибиторы НГЛТ2. Для мониторинга гликемического контроля следует использовать альтернативные методы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, либо оказывает незначительное влияние. Пациентов следует предупредить о риске гипогликемии при применении препарата в комбинации с инсулином или секретагогом инсулина и о повышенном риске возникновения нежелательных реакций, связанных со снижением ОЦК, таких как постуральное головокружение.

При сочетанном применении Детрузитола с другими препаратами, обладающими антихолинергическими свойствами, возможно усиление терапевтического действия и нежелательных эффектов.

При одновременном применении Детрузитола с м-холиномиметиками терапевтическое действие препарата может снижаться.

При сочетанном применении Детрузитола с метоклопрамидом и цизапридом возможно ослабление действия последних.

Возможно фармакокинетическое взаимодействие с препаратами, которые метаболизируются изоферментами 2D6 или 3А4 системы цитохрома Р450 или являются ингибиторами или индукторами этих изоферментов.

У пациентов с недостаточностью CYP2D6 следует избегать одновременного назначения с Детрузитолом сильных ингибиторов CYP3A4, таких как антибиотики группы макролидов (эритромицин и кларитромицин), противогрибковые препараты (итраконазол, кетоконазол и миконазол), в связи с увеличением концентрации толтеродина в сыворотке крови и риском передозировки.

Совместное применение Детрузитола с флуоксетином (сильный ингибитор CYP2D6, который метаболизируется до норфлуоксетина, являющегося ингибитором CYP3A4) приводит только к незначительному увеличению общей AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита, что не сопровождается клинически значимыми реакциями.

Толтеродин не взаимодействует с варфарином или комбинированными пероральными контрацептивами (содержащими этинилэстрадиол/левоноргестрел).

Эртуглифлозин может усиливать эффект диуретиков и увеличивать риск обезвоживания и артериальной гипотензии.

Эртуглифлозин может увеличить риск гипогликемии при применении в комбинации с инсулином и/или препаратами секретагогами инсулина. В связи с этим может потребоваться снижение дозы инсулина или препарата секретагога инсулина, чтобы снизить риск возникновения гипогликемии при их применении в комбинации с эртуглифлозином.

Наиболее важные симптомы: нарушения аккомодации и затрудненное мочеиспускание, а также возможны галлюцинации, сильное возбуждение, судороги, нарушение дыхания, тахикардия, задержка мочеиспускания, расширение зрачков.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, симптоматическая терапия: при развитии галлюцинаций — физостигмин, при судорогах или выраженном возбуждении — анксиолитики бензодиазепиновой структуры, при развившейся дыхательной недостаточности - искусственное дыхание; при тахикардии - бета-адреноблокаторы; при задержке мочеиспускания - катетеризация мочевого пузыря; при мидриазе - пилокарпин в глазных каплях и/или перевод пациента в темное помещение. При передозировке предпринимаются необходимые мероприятия, направленные на удлинение интервала QT.