Децитана и Зенальб-20

Миелодиспластический синдром всех типов.

• комплексное лечение гиповолемического шока;
• лечение и профилактика гиповолемии и гипопротеинемии (в т.ч. при обширных хирургических операциях, сепсисе, остром респираторном дистресс-синдроме взрослых; удалении из организма жидкостей, богатых белком /асцит/, экссудативном плеврите; переливании больших объемов размороженных отмытых эритроцитов);
• в комплексной терапии гемолитической болезни новорожденных с целью уменьшения уровня свободного билирубина в крови (терапевтический плазмообмен);
• при острой печеночной недостаточности для поддержания онкотического давления плазмы и связывания избыточного количества свободного билирубина в плазме крови;
• для проведения предоперационной гемодилюции (получение дополнительного объема крови для заполнения аппарата искусственного кровообращения при проведении операции аортокоронарного шунтирования);
• для повышения терапевтического ответа у пациентов с острым нефритом, резистентных к лечению циклофосфаном или стероидами;
• при развитии шока или гипотонии у пациентов во время процедуры гемодиализа.

В первом цикле лечения рекомендуемая доза составляет 15 мг/м² путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 ч в течение 3 дней. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.

Циклы повторяют каждые 6 недель. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, насколько сохраняется терапевтический эффект.

Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.

Концентрацию препарата, дозу и скорость инфузии следует подбирать индивидуально в каждом конкретном случае. Доза, необходимая для введения, зависит от массы тела, тяжести травмы или заболевания и сохраняющейся потери жидкости и белка. Для определения необходимой дозы следует оценивать ОЦК, а не уровень альбумина в плазме.

Разовая доза для взрослых составляет 100 мл в/в капельно. Скорость инфузии следует подбирать в зависимости от состояния пациента и показания.

Рекомендованная скорость введения для пациентов с нормальным ОЦК составляет 1-2 мл/мин (60-120 мл/ч). Пациентам с выраженной гиповолемией препарат следует вводить со скоростью не более 120 мл/ч. Раствор может вводиться путем инфузии с помощью подходящего набора для в/в введения с фильтром.

Дозу препарата устанавливают индивидуально, с учетом показания, клинического состояния и массы тела пациента. Рекомендуемая разовая доза для детей составляет от 0.5 до 1.0 г/кг.

Беременность, период лактации, повышенная чувствительность к децитабину.

• хроническая сердечная недостаточность в фазе декомпенсации;
• отек легких;
• тяжелая анемия;
• гиперволемия;
• повышенная чувствительность к альбумину или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при хронической почечной недостаточности, хронической сердечной недостаточности в фазе компенсации, хронической компенсированной анемии, артериальной гипертензии, варикозном расширении вен пищевода, геморрагическом диатезе, тромбозе сосудов, продолжающимся внутреннем кровотечении, у пациентов старческого и грудного возраста.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, лимфаденопатия, лейкоз.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор, диарея неуточненная, рвота неуточненная, боль в животе, сыпь на слизистой оболочке ротовой полости, стоматит, диспепсия, асцит, гипербилирубинемия.

Со стороны организма в целом: лихорадка, периферические отеки, дрожь, отек неуточненный, боль неуточненная, летаргия, болезненность.

Инфекции: пневмония, целлюлит, кандидоз неуточненный, простой герпес.

Со стороны обмена веществ: повышение уровня мочевины в крови, гипоальбуминемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, анорексия, повышение уровня мочевины в крови.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, боли в конечностях, боли в пояснице.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, гипестезия, бессонница, спутанность сознания.

Со стороны дыхательной системы: кашель, фарингит, хрипы в легких, гипоксия.

Дерматологические реакции: экхимозы, сыпь неуточненная, эритема, кожные поражения неуточненные, кожный зуд, петехии, бледность кожных покровов.

При обычной инфузии 20% альбумина побочные действия минимальны.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, усиленное слюноотделение.

Аллергические реакции: от легкой транзиторной крапивницы до тяжелого анафилактического шока (инфузию приостановить, провести комплекс лечебных мер).

Прочие: озноб, гипертермия, боли в поясничной области. Лечение пациентов с гиповолемией может привести к гемодилюции, которая сохраняется в течение нескольких часов.

Противоопухолевое средство, антиметаболит. Децитабин - аналог природного нуклеозида 2'-деоксицитидина, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Было показано, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Деметилирование ДНК восстанавливает экспрессию гена. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, может выражаться в индукции дифференциации, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.

Зафиксированные комплексы фермент ДНК - метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки.

Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов, индуцирование апоптоза, также могут быть результатом эффектов децитабина.

Децитабин действует в S-фазу клеточного цикла. Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы эффект децитабина проявился максимально.

Плазмозамещающий препарат. Представляет собой 20% стерильный водный раствор альбумина и производится из плазмы крови человека.

Вся донорская плазма проходит проверку утвержденными методами и не содержит HBsAg и антител к ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вирусу гепатита С.

Зенальб-20 является гиперонкотическим раствором белка и при в/в введении увеличивает ОЦК, благодаря диффузии жидкости из интерстициального пространства (при условии, что объем последней в пределах нормы или увеличен). Продолжительность этого эффекта у разных пациентов может различаться. У некоторых пациентов увеличение объема плазмы может сохраняться в течение нескольких часов.

Альбумин является также транспортным белком, связывающим и переносящим в сосудистом русле гормоны, ферменты, лекарственные препараты.

У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 мг/м² в течение 1 ч концентрация препарата в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; средняя C_max в плазме крови составляет 0.459±0.100 мкг/мл, средняя AUC - 408±88 нг × ч/мл. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 или 30 мг/м²/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг × ч/мл соответственно.

V_d децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг. Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).

Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. Исследования метаболизма in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.

Менее 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 мг/м² в течение 1 ч общий клиренс препарата составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. Среднее T_1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 мин.

Распределение

В норме общая обменная фракция альбумина составляет 4-5 г/кг массы тела; из этого количества 40–45% находятся в сосудистом русле, а 55–60% - во внесосудистом пространстве. При таких патологических состояниях, как тяжелые ожоги или септический шок, нормальное распределение альбумина нарушается, что связано со значительным повышением проницаемости капилляров.

Выведение

В среднем T_1/2 альбумина составляет 19 дней. Элиминация происходит внутриклеточно при участии лизосомальных протеаз. У здоровых добровольцев <10% введенного в/в альбумина выводится из сосудистого русла в течение первых 2 ч после инфузии. Однако пациенты, находящиеся в критическом состоянии, могут терять существенные количества альбумина, причем скорость его выхода из сосудистого русла непредсказуема.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Децитабин оказывает тератогенное действие.

Безопасность препарата Зенальб-20 при использовании у беременных женщин в контролируемых клинических исследованиях не изучалась.

Имеющийся опыт клинического применения раствора альбумина не дает оснований ожидать какого-либо вредного воздействия на течение беременности, плод или новорожденного, поскольку альбумин человека является нормальным компонентом плазмы крови человека.

Влияние Зенальб-20 на репродуктивную функцию у животных не изучали.

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени и почек.

После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры.

Следует учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии.

Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, необходимой для контроля терапевтических и токсических эффектов, но по возможности реже, например, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина.

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Перед применением каждый флакон нужно внимательно осмотреть: мутные, замерзавшие растворы, частично использованные флаконы следует уничтожить.

Перед инфузией Зенальб-20 следует согреть до комнатной температуры.

После прокола крышечки требуемую дозу нужно вводить в пределах 3 ч или немедленно, если объем дозы небольшой.

Во время инфузии следует тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента для предотвращения гиперволемии. Функцию системы кровообращения и дыхания следует контролировать во время и после лечения Зенальбом-20. Отбор и скрининг доноров крови, а также тепловая обработка препарата при 60°С в течение 10 ч практически устраняют риск инфицирования содержащимися в крови вирусами. Однако полностью исключить риск инфицирования содержащимися в крови вирусами нельзя.

В Зенальб-20 не следует добавлять другие лекарственные препараты.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияния Зенальба-20 на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не выявлено.

Не следует смешивать Зенальб-20 с другими лекарственными препаратами.

Симптомы: при несоответствии дозы, скорости инфузии параметрам кровообращения пациента, возможно развитие гиперволемии и характерных для нее симптомов перегрузки сердечно-сосудистой системы (в т.ч. одышка, набухание яремных вен, головная боль). Возможно также повышение АД и/или центрального венозного давления, развитие отека легких.

Лечение: следует немедленно прекратить введение препарата и постоянно контролировать параметры кровообращения пациента. По показаниям - проведение симптоматической терапии. Специфические антидоты отсутствуют.