Децитана и Коэйт-ДВИ

Миелодиспластический синдром всех типов.

• лечение и профилактика кровотечений при наследственных (гемофилии A) и приобретенных дефицитах фактора свертывания крови VIII.

В первом цикле лечения рекомендуемая доза составляет 15 мг/м² путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 ч в течение 3 дней. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.

Циклы повторяют каждые 6 недель. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, насколько сохраняется терапевтический эффект.

Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.

Препарат следует вводить в/в медленно струйно или капельно. Терапия должна начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гемофилии. Дозы и продолжительность заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора VIII, локализации, интенсивности кровотечения и тяжести клинического состояния больного.

Количество вводимого фактора VIII выражается в Международных Единицах (ME), которые соответствуют общепринятому стандарту ВОЗ. Активность фактора VIII в плазме выражается в процентах (соответствует нормальной плазме человека), или в МЕ (соответствует Международному Стандарту для фактора VIII в плазме). 1МЕ активности фактора VIII равна количеству фактора VIII в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Расчет дозы основывается на эмпирически установленном факте, что при введении 1 ME фактора VIII на кг массы тела активность фактора VIII в плазме повышается на 1.5-2% от нормальной активности.

Необходимая доза препарата Коэйт-ДВИ рассчитывается по следующей формуле:

Доза (ME) = масса тела (кг) х желаемое повышение фактора VIII (%) / 2%/МЕ/кг.

Пример, ребенок массой тела 15 кг:

Необходимая доза (МЕ) = 15 кг х 100% / 2%/МЕ/кг = 750 ME

В каждом конкретном случае количество вводимого препарата и частота введения должны соотноситься с клинической эффективностью.

Легкие (несильные поверхностные или ранние) кровотечения могут прекращаться при введении препарата в дозе 10 МЕ/кг массы тела, что приводит к повышению уровня фактора VIII примерно на 20% in vivo. До появления признаков дальнейшего кровотечения повторного введения не требуется.

При умеренных кровотечениях (например, одиночные гемартрозы, определенные травмы) уровень фактора VIII следует поднимать на 30-50% путем введения препарата в дозе 15-25 МЕ/кг массы тела. При необходимости продолжения терапии повторное введение может осуществляться в дозе 10-15 МЕ/кг массы тела; препарат следует вводить каждые 8-12 ч до полной остановки кровотечения.

Для достижения гемостаза у пациентов с тяжелыми (угрожающими жизни) кровотечениями или кровотечениями в жизненно важные органы (например, ЦНС, заглоточное или забрюшинное пространство, влагалище подвздошно-поясничной мышцы) уровень фактора VIII необходимо увеличить на 80-100% от нормального. Этого можно достичь при введении Коэйт-ДВИ из расчета 40-50 МЕ/кг массы тела. Поддерживающая доза составляет 20-25 МЕ/кг массы тела и вводится каждые 8-12 ч до полной остановки кровотечения.

Для осуществления крупных хирургических вмешательств уровень фактора VIII следует поднять примерно до 100% путем введения предоперационно препарата Коэйт-ДВИ в дозе 50 МЕ/кг массы тела. Уровень фактора VIII следует контролировать до и во время всего операционного периода для подтверждения адекватности заместительной терапии. Для поддержания гемостатического уровня могут понадобиться повторные введения каждые 6-12 ч в течение 10-14 дней после операции. Интенсивность необходимой заместительной терапии фактора VIII зависит от типа хирургического вмешательства и последующего послеоперационного режима. Гемостаз для мелких хирургических вмешательств может быть обеспечен менее интенсивным лечебным режимом.

Для длительной профилактики при тяжелых формах гемофилии А рекомендуется введение препарата в дозе 20-40 ME/на кг массы тела каждые 2-3 дня. В некоторых случаях, особенно у пациентов младшего возраста, для профилактики геморрагии может потребоваться уменьшение интервалов между введениями или увеличение доз препарата.

Раствор препарата готовится непосредственно перед введением. Приготовленный раствор сохраняет химическую и физическую стабильность в течение 3 ч при температуре 20°-25°С, однако его следует использовать сразу после приготовления. Нельзя использовать мутный раствор или раствор с включениями. Неиспользованный раствор подлежит соответствующей утилизации.

Правила приготовления и введения раствора

Флаконы с растворителем и концентратом следует нагреть до комнатной температуры (не выше 37°С). После удаления защитных крышек с флаконов следует продезинфицировать резиновые пробки обоих флаконов. Далее следует удалить защитное покрытие в виде изолирующей пленки с пластикового картриджа иглы для переноса и проткнуть пробку флакона с растворителем. Удалить оставшуюся часть пластикового картриджа, перевернуть флакон с растворителем и проткнуть с помощью иглы, расположенной под углом, резиновую пробку флакона с концентратом. Растворитель поступит во флакон под действием вакуума. Флакон с растворителем следует держать под углом к флакону с концентратом. После удаления флакона с растворителем и иглы следует энергично вращать флакон до полного растворения, не вызывая излишнего образования пены. После полного растворения порошка следует набрать раствор в шприц через прилагающуюся иглу с фильтром. Далее следует заменить иглу с фильтром на иглу для инъекций и ввести раствор в/в. Если пациенту требуется ввести более одного флакона, то содержимое двух флаконов может быть набрано в один шприц через разные неиспользованные иглы с фильтром перед присоединением инъекционной иглы.

Продолжительность введения определяется в соответствии с индивидуальной реакцией пациента и обычно составляет 5-10 мин.

Беременность, период лактации, повышенная чувствительность к децитабину.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, лимфаденопатия, лейкоз.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор, диарея неуточненная, рвота неуточненная, боль в животе, сыпь на слизистой оболочке ротовой полости, стоматит, диспепсия, асцит, гипербилирубинемия.

Со стороны организма в целом: лихорадка, периферические отеки, дрожь, отек неуточненный, боль неуточненная, летаргия, болезненность.

Инфекции: пневмония, целлюлит, кандидоз неуточненный, простой герпес.

Со стороны обмена веществ: повышение уровня мочевины в крови, гипоальбуминемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, анорексия, повышение уровня мочевины в крови.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, боли в конечностях, боли в пояснице.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, гипестезия, бессонница, спутанность сознания.

Со стороны дыхательной системы: кашель, фарингит, хрипы в легких, гипоксия.

Дерматологические реакции: экхимозы, сыпь неуточненная, эритема, кожные поражения неуточненные, кожный зуд, петехии, бледность кожных покровов.

Аллергические реакции: в отдельных случаях - ангионевротический отек, гиперемия кожи, крапивница, зуд, озноб, головная боль, артериальная гипотензия, сонливость, тошнота, рвота, беспокойство, тахикардия, чувство сдавления в груди, стридорозное дыхание вплоть до развития анафилактического шока; редко - повышение температуры тела.

При введении препарата в высоких дозах : у пациентов с группами крови А(II), В(III) или AB(IV) может отмечаться гемолиз.

Местные реакции: в отдельных случаях - чувство жжения в месте инъекции.

Противоопухолевое средство, антиметаболит. Децитабин - аналог природного нуклеозида 2'-деоксицитидина, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Было показано, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Деметилирование ДНК восстанавливает экспрессию гена. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, может выражаться в индукции дифференциации, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.

Зафиксированные комплексы фермент ДНК - метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки.

Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов, индуцирование апоптоза, также могут быть результатом эффектов децитабина.

Децитабин действует в S-фазу клеточного цикла. Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы эффект децитабина проявился максимально.

Коэйт-ДВИ - концентрат фактора свертывания крови VIII, приготовленный из человеческой плазмы, дважды вирусинактивированной (обработка горячим паром и сольвент-детергентная обработка).

Механизм действия препарата обусловлен включением активированного фактора VIII в многоступенчатый процесс свертывания крови - в конечном итоге препарат способствует переходу протромбина в тромбин и образованию фибринового сгустка.

Применение препарата обеспечивает увеличение содержания фактора VIII в плазме крови и временно устраняет дефект коагуляции у пациентов с гемофилией А.

Коэйт-ДВИ содержит также фактор Виллебранда естественного происхождения.

У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 мг/м² в течение 1 ч концентрация препарата в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; средняя C_max в плазме крови составляет 0.459±0.100 мкг/мл, средняя AUC - 408±88 нг × ч/мл. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 или 30 мг/м²/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг × ч/мл соответственно.

V_d децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг. Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).

Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. Исследования метаболизма in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.

Менее 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 мг/м² в течение 1 ч общий клиренс препарата составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. Среднее T_1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 мин.

После введения препарата Коэйт-ДВИ повышение активности фактора VIII в плазме составляет от 80 до 120% от ожидаемого. В фармакокинетических исследованиях восстановление фактора VIII in vivo через 10 мин после введения препарата Коэйт-ДВИ в среднем составило 1.9% на кг массы тела.

Активность фактора VIII в плазме крови снижается по двухфазной экспоненциальной кривой. В начальной фазе происходит его распределение между внутрисосудистым руслом и внесосудистыми тканевыми жидкостями с T_1/2 из плазмы 3-6 ч; примерно от 2/3 до 3/4 в/в введенного фактора VIII остается в сосудистом русле.

Последующая, медленная фаза, возможно, отражает распад фактора VIII. В этой фазе T_1/2 составляет от 8 до 20 ч, в среднем 16.12 ч. Это отражает истинный биологический T_1/2 фактора VIII.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Децитабин оказывает тератогенное действие.

Контролируемые исследования, подтверждающие безопасность применения концентратов фактора свертывания крови VIII человека при беременности и лактации, не проводились.

Поэтому применение препарата Коэйт-ДВИ при беременности и в период лактации возможно только по строгим показаниям, когда ожидаемая польза превышает возможный риск для плода, матери или грудного ребенка.

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени и почек.

После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры.

Следует учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии.

Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, необходимой для контроля терапевтических и токсических эффектов, но по возможности реже, например, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина.

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

В случае развития аллергических реакций следует немедленно прекратить введение препарата и проводить лечение в зависимости от характера аллергической реакции и ее тяжести. При легких реакциях назначаются антигистаминные препараты, в тяжелых случаях проводится противошоковая терапия.

При использовании человеческой плазмы или препаратов, приготовленных из нее, нельзя полностью исключить риск передачи инфекционных агентов, в т.ч. пока еще не известных. Однако при использовании препарата Коэйт-ДВИ риск передачи инфекционных агентов максимально снижен, благодаря следующим мерам:

• тщательное медицинское обследование и отбор доноров, а ткже и скрининговое тестирование отдельных доз и пулов плазмы на HbsAg и антитела к ВИЧ и гепатиту С;
• исследование пулов плазмы на геномные последовательности вируса гепатита С;
• включение в процесс производства обработки три-N-бутил фосфатом/полисорбатом 80 с последующей тепловой обработкой при 80°С в течение 72 ч с целью удаления/инактивации вирусов, эффективность которых доказана на вирусах-моделях. Подтверждена эффективность данных методов в отношении ВИЧ-1, ВИЧ-2, вирусов гепатита С, А и В;
• конечный продукт очищается при помощи гелевой хроматографии, что обеспечивает двойной эффект: уменьшение количества три-N-бутил фосфата и полисорбата 80 и увеличение чистоты фактора VIII.

Используемые в процессе производства методы удаления/инактивации вирусов могут быть частично эффективны в отношении некоторых безоболочечных вирусов, таких как парвовирус В19. При применении препарата Коэйт-ДВИ следует учитывать, что инфицирование парвовирусом В19 во время беременности может привести к развитию инфекционного заболевания у плода. Также существует повышенный риск инфицирования парвовирусом В19 у пациентов с иммунодефицитом или повышенным распадом эритроцитов (например, при гемолитической анемии).

При лечении плазменными концентратами фактора VIII, в т.ч. препаратом Коэйт-ДВИ, рекомендуется проведение вакцинации больных против гепатитов А и В.

При лечении больных гемофилией А возможно развитие такого осложнения, как появление нейтрализующих антител к фактору VIII. Эти антитела относятся к классу иммуноглобулинов G, направлены против прокоагулянтной активности фактора VIII и измеряются в Бетезда Единицах (БЕ) на 1 мл плазмы (модифицированный Бетезда метод). Риск появления нейтрализующих антител коррелирует с применением препаратов человеческого фактора VIII, наибольший риск их появления существует в первые 20 дней введения препарата Коэйт-ДВИ. Редко нейтрализующие антитела могут образовываться после первых 100 дней лечения. Для своевременного выявления нейтрализующих антител следует проводить тщательное клиническое наблюдение и лабораторное обследование пациентов, находящихся на лечении препаратом Коэйт-ДВИ.

Если при помощи рассчитанной дозы не удается достичь ожидаемой концентрации фактора VIII, или, если не удается контролировать кровотечение после введения рассчитанной дозы, следует заподозрить наличие у пациента нейтрализующих антител к фактору VIII, наличие и уровень которых должно быть подтверждено лабораторно соответствующими тестами. В случае наличия нейтрализующих антител, необходимая доза фактора VIII существенно варьирует и доза может определяться лишь клиническим ответом. Некоторые пациенты с низким титром нейтрализующих антител (до 10 БЕ) могут продолжить лечение препаратом Коэйт-ДВИ. У пациентов с более высоким титром может быть необходимо использование других лекарственных средств. Лечение иммунологической толерантности с использованием повторных доз концентрата фактора VIII, вводимых по заранее расписанной схеме, может привести к исчезновению нейтрализующих антител. Наиболее успешным были режимы применения высоких доз фактора VIII, вводимых как минимум, 1 раз/сут. Однако считающегося наиболее эффективным режима введения какой-либо определенной дозы выработано не было.

Препарат Коэйт-ДВИ содержит изоагглютинины групп крови в количестве, не являющемся клинически значимом при введении небольших объемов препарата. В случае необходимости введения больших или часто повторяемых доз у пациентов с группами крови А, В или АВ необходимо контролировать уровень гематокрита, а также прямую пробу Кумбса, для своевременного выявления признаков прогрессирующей анемии.

При применении препарата Коэйт-ДВИ следует учитывать, что содержание натрия в максимальной суточной дозе препарата составляет 200 мг, что важно для пациентов, находящихся на гипо- и бессолевой диете.

Препарат Коэйт-ДВИ нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, т.к. это может ухудшить эффективность и безопасность препарата. Желательно промывать общий венозный доступ физиологическим раствором перед и после введения Коэйт-ДВИ.

Использование в педиатрии

Следует с осторожностью применять препарат Коэйт-ДВИ у детей в возрасте до 6 лет, редко получавших лечение препаратами фактора VIII.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата Коэйт-ДВИ не оказывает влияния на способность выполнения работы, требующей повышенного внимания и быстроты двигительных реакций.

Симптомы передозировки препарата Коэйт-ДВИ не известны.