Децитана и Пассажикс

Миелодиспластический синдром всех типов.

1) Комплекс диспептических симптомов, часто ассоциирующийся с замедленным опорожнением желудка, желудочно-пищеводным рефлюксом, эзофагитом:

• чувство переполнения в эпигастрии, ощущение вздутия живота, боль в верхней части живота;
• отрыжка, метеоризм;
• изжога с забросом или без заброса содержимого желудка в полость рта.

2) Тошнота и рвота функционального, органического, инфекционного происхождения, вызванные радиотерапией, лекарственной терапией или нарушением диеты, а также на фоне применения агонистов допамина при болезни Паркинсона (такими как леводопа и бромокриптин).

В первом цикле лечения рекомендуемая доза составляет 15 мг/м² путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 ч в течение 3 дней. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.

Циклы повторяют каждые 6 недель. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, насколько сохраняется терапевтический эффект.

Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.

Препарат принимают внутрь, предпочтительно до еды. При приеме препарата после еды абсорбция несколько замедляется.

Хроническая диспепсия

Взрослым назначают по 10 мг (1 таб.) 3 раза/сут, за 15-30 мин до еды и, в случае необходимости, перед сном.

Детям старше 5 лет - по 2.5 мг на 10 кг массы тела 3 раза/сут, до еды и, в случае необходимости, перед сном.

При необходимости указанную дозу можно удвоить.

Острые и подострые состояния (прежде всего тошнота и рвота)

Взрослым назначают по 20 мг (2 таб.) 3-4 раза/сут, до еды и перед сном.

Детям старше 5 лет - по 5 мг на 10 кг массы тела, 3-4 раза/сут, перед едой и перед сном.

При почечной недостаточности рекомендуется уменьшение частоты приема препарата. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (сывороточный креатинин >6 мг/100 мл, т.е. >0.6 ммоль/л) T_1/2 домперидона увеличивался с 7.4 до 20.8 ч, но концентрации препарата в плазме были ниже, чем у здоровых добровольцев. Т.к. очень небольшой процент препарата выводится почками в неизмененном виде, то едва ли необходима коррекция разовой дозы у пациентов с почечной недостаточностью. Однако при повторном назначении частоту введения следует снизить до 1-2 раз/сут в зависимости от тяжести почечной недостаточности, также может возникнуть необходимость в снижении дозы. При длительной терапии пациенты должны находиться под регулярным наблюдением.

Учитывая метаболизм домперидона в печени, следует с осторожностью назначать препарат пациентам с печеночной недостаточностью.

Беременность, период лактации, повышенная чувствительность к децитабину.

• установленная непереносимость препарата;
• пролактин-секретирующая опухоль гипофиза (пролактинома);
• детский возраст до 5 лет.

Не следует применять Пассажикс, когда стимуляция двигательной функции желудка может быть опасной, в т.ч. при желудочно-кишечном кровотечении, механической непроходимости или перфорации.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, лимфаденопатия, лейкоз.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор, диарея неуточненная, рвота неуточненная, боль в животе, сыпь на слизистой оболочке ротовой полости, стоматит, диспепсия, асцит, гипербилирубинемия.

Со стороны организма в целом: лихорадка, периферические отеки, дрожь, отек неуточненный, боль неуточненная, летаргия, болезненность.

Инфекции: пневмония, целлюлит, кандидоз неуточненный, простой герпес.

Со стороны обмена веществ: повышение уровня мочевины в крови, гипоальбуминемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, анорексия, повышение уровня мочевины в крови.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, боли в конечностях, боли в пояснице.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, гипестезия, бессонница, спутанность сознания.

Со стороны дыхательной системы: кашель, фарингит, хрипы в легких, гипоксия.

Дерматологические реакции: экхимозы, сыпь неуточненная, эритема, кожные поражения неуточненные, кожный зуд, петехии, бледность кожных покровов.

Побочные эффекты наблюдаются редко.

Аллергические реакции: редко - сыпь, крапивница.

Со стороны пищеварительной системы: отмечались исключительные случаи преходящих спазмов кишечника.

Со стороны нервной системы: у детей и при повышенной проницаемости ГЭБ отмечаются экстрапирамидные реакции, которые полностью обратимы и спонтанно исчезают после прекращения лечения.

Со стороны эндокринной системы: препарат может индуцировать повышение уровня пролактина в плазме (т.к. гипофиз находится вне ГЭБ). В редких случаях гиперпролактинемия может стимулировать появление галактореи, гинекомастии и дисменореи.

Противоопухолевое средство, антиметаболит. Децитабин - аналог природного нуклеозида 2'-деоксицитидина, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Было показано, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Деметилирование ДНК восстанавливает экспрессию гена. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, может выражаться в индукции дифференциации, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.

Зафиксированные комплексы фермент ДНК - метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки.

Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов, индуцирование апоптоза, также могут быть результатом эффектов децитабина.

Децитабин действует в S-фазу клеточного цикла. Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы эффект децитабина проявился максимально.

Препарат оказывает прокинетическое, противорвотное действие, нормализует функцию органов ЖКТ. Блокатор дофаминовых D₂-рецепторов. Прокинетические свойства связаны с блокадой периферических дофаминовых рецепторов и устранением ингибирующего влияния дофамина на функции ЖКТ. Увеличивает продолжительность перистальтических сокращений антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки, ускоряет опорожнение желудка в случае замедления этого процесса, повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, устраняет развитие тошноты и рвоты.

Домперидон слабо проникает через ГЭБ, поэтому применение домперидона редко сопровождается экстрапирамидными побочными эффектами, особенно у взрослых, но домперидон стимулирует выделение пролактина из гипофиза. Противорвотное действие, возможно, обусловлено сочетанием периферического (гастрокинетического) действия и антагонизма к рецепторам дофамина в триггерной зоне хеморецепторов. Домперидон не оказывает действия на желудочную секрецию.

У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 мг/м² в течение 1 ч концентрация препарата в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; средняя C_max в плазме крови составляет 0.459±0.100 мкг/мл, средняя AUC - 408±88 нг × ч/мл. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 или 30 мг/м²/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг × ч/мл соответственно.

V_d децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг. Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).

Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. Исследования метаболизма in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.

Менее 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 мг/м² в течение 1 ч общий клиренс препарата составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. Среднее T_1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 мин.

Всасывание

После приема препарата внутрь домперидон быстро всасывается. Обладает низкой биодоступностью (около 15%). Снижение кислотности желудочного сока уменьшает абсорбцию домперидона. C_max в плазме достигается через 1 ч.

Распределение

Домперидон широко распределяется в различных тканях, в тканях мозга его концентрация невелика. Связывание с белками плазмы составляет 91-93%.

Метаболизм

Подвергается интенсивному метаболизму в стенке кишечника и печени.

Выведение

Выводится через кишечник (66%) и почками (33%), в неизмененном виде - 10% и 1% величины дозы соответственно. T_1/2 составляет 7-9 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При выраженной почечной недостаточности Т_1/2 удлиняется.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Децитабин оказывает тератогенное действие.

При введении животным в дозах до 160 мг/кг/сут домперидон не оказывал тератогенного действия. Однако, как и большинство лекарственных препаратов, препарат следует назначать в I триместре беременности только в том случае, если его применение оправдано ожидаемой терапевтической пользой. К настоящему времени не имеется данных о повышении риска пороков развития у людей.

У женщин концентрации домперидона в грудном молоке в 4 раза ниже, чем соответствующие концентрации в плазме. Неизвестно, оказывает ли этот уровень отрицательное воздействие на новорожденных. Поэтому, если мать принимает Пассажикс, кормление грудью не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск.

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени и почек.

После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры.

Следует учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии.

Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, необходимой для контроля терапевтических и токсических эффектов, но по возможности реже, например, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина.

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

При сочетанном применении препарата Пассажикс с антацидными или антисекреторными препаратами последние следует принимать после еды, а не до еды, т.е. их не следует принимать одновременно с препаратом Пассажикс.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Домперидон не нарушает быстроту психомоторных реакций.

При одновременном применении антихолинергические препараты могут нейтрализовать действие препарата Пассажикс.

При одновременном применении с препаратом Пассажикс антацидные и антисекреторные препараты снижают его биодоступность.

На основании исследований in vitro можно предположить, что при одновременном применении с препаратом Пассажикс лекарственных средств, значительно ингибирующих CYP3A4 (противогрибковые препараты группы азолов, антибиотики из группы макролидов, ингибиторы ВИЧ-протеазы, антидепрессант нефазодон) может наблюдаться повышение концентрации домперидона в плазме.

Препарат не влияет на концентрацию парацетамола и дигоксина в крови.

Не исключено, что Пассажикс может влиять на всасывание применяемых одновременно внутрь препаратов с замедленным высвобождением активного вещества или покрытых кишечнорастворимой оболочкой.

Симптомы: сонливость, дезориентация и экстрапирамидные реакции, особенно у детей.

Лечение: рекомендуется применение активированного угля и тщательное наблюдение. Антихолинергические средства, препараты, применяемые для лечения паркинсонизма, или антигистаминные препараты могут оказаться эффективными при возникновении экстрапирамидных реакций.