Джакави и Эстрожель

• заместительная гормональная терапия при симптомах дефицита эстрогенов, лечение климактерического синдрома, связанного с естественной или хирургической менопаузой;
• профилактика остеопороза в период постменопаузы у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или наличии противопоказаний к применению других препаратов для профилактики остеопороза.

Принимают внутрь.

Рекомендуемая начальная доза - 15 мг 2 раза/сут для пациентов с количеством тромбоцитов 100-200×10⁹/л; и 20 мг 2 раза/сут для пациентов с количеством тромбоцитов >200×10⁹/л. Максимальная рекомендуемая начальная доза у пациентов с количеством тромбоцитов 50-100×10⁹/л составляет 5 мг 2 раза/сут с последующим титрованием дозы.

Дозу руксолитиниба подбирают индивидуально с учетом безопасности и эффективности проводимого лечения.

Максимальная доза - 25 мг 2 раза/сут.

Абсолютное число форменных элементов крови необходимо контролировать каждые 2-4 недели во время подбора дозы руксолитиниба и далее по клиническим показаниям.

Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), пациентам, находящимся на гемодиализе, пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, пациентам, одновременно получающим сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, грейпфрутовый сок) требуется коррекция режима дозирования.

Эстрожель назначают наружно, непрерывно или в циклическом режиме. Дозы и длительность терапии устанавливают индивидуально.

Обычно начальная доза препарата составляет 2.5 г геля 1 раз/сут, что соответствует 1.5 мг эстрадиола. У большинства пациенток эта доза является эффективной для облегчения симптомов менопаузы. Если после одного месяца терапии эффективность не достигнута, возможно увеличение суточной дозы препарата до максимальной - 5 г геля, что соответствует 3 мг эстрадиола.

Для начала и продолжения терапии симптомов менопаузы следует применять минимальную эффективную дозу на протяжении минимального периода времени.

Для профилактики остеопороза у женщин в период постменопаузы минимальная эффективная доза у большинства пациенток составляет 2.5 г препарата Эстрожель 1 раз/сут.

При применении препарата в тубе для определения суточной дозы используют пластмассовый аппликатор-дозатор: 1 доза аппликатора соответствует 2.5 г геля (что соответствует 1.5 мг эстрадиола).

При применении препарата во флаконе при одном нажатии на помпу-дозатор высвобождается 1.25 г геля (что соответствует 0.75 мг эстрадиола), равное половине суточной дозы. Средняя суточная доза препарата составляет 2.5 г геля (2 нажатия на помпу-дозатор).

Применение препарата Эстрожель без добавления гестагена возможно только у пациенток с удаленной маткой.

Пациенткам с интактной (неудаленнной) маткой во время лечения препаратом Эстрожель рекомендуется назначать гестаген.

В период менопаузального перехода лечение должно проводиться как минимум в течение 3 недель подряд, затем должен следовать перерыв в 1 неделю, одновременно перорально назначают гестаген в течение 12-14 последних дней месяца.

В период перименопаузы лечение можно проводить с 1 по 25 день месяца одновременно с пероральным приемом гестагена. Во время недельного перерыва могут возникнуть менструальноподобные кровотечения, обусловленные снижением содержания половых гормонов. Рекомендуется применение только тех гестагенов, прием которых разрешен одновременно с эстрогенами.

В период постменопаузы лечение эстрогенами в сочетании с гестагенами проводится в постоянном режиме.

Длительная монотерапия эстрогенами показана у женщин после гистерэктомии. У женщин, перенесших гистерэктомию, добавление гестагена при отсутствии в анамнезе эндометриоза не рекомендуется.

В зависимости от клинической симптоматики после 2-3 циклов лечения проводится коррекция дозы:

• при появлении симптомов гиперэстрогении, таких как чувство напряжения в молочных железах, чувство переполнения в области живота и таза, чувство тревоги, нервозность, агрессивность, необходимо снижение дозы;
• при симптомах гипоэстрогении, таких как сохраняющиеся "приливы", сухость слизистой оболочки влагалища, головная боль, нарушения сна, астения, склонность к депрессии, доза должна быть увеличена.

У женщин, не применявших ранее препараты для ЗГТ, и у женщин, переходящих на препарат Эстрожель с комбинированного препарата для ЗГТ с непрерывным режимом приема, лечение препаратом Эстрожель можно начинать в любой удобный для пациентки день. У женщин, переходящих на препарат Эстрожель с непрерывной последовательной схемы ЗГТ, лечение следует начинать после завершения предыдущей схемы.

Если пациентка забыла нанести гель, следует сделать это как можно скорее, однако не позднее чем в течение 12 ч с момента нанесения препарата. Если прошло более 12 ч, нанесение препарата Эстрожель стоит отложить до следующего раза. При нерегулярном применении препарата (пропущенные дозы) могут возникнуть прорывные кровотечения и мажущие кровянистые выделения.

Способ применения

Гель наносится пациентками самостоятельно, утром или вечером, тонким слоем на чистую, сухую кожу живота, поясничной области, плеч или предплечий до полного всасывания. Площадь нанесения должна быть не менее площади 2 ладоней.

Не следует массировать место нанесения геля. Необходимо избегать попадания геля на молочные железы и слизистую оболочку вульвы и влагалища.

Нанесение считается правильным и эффективным, если гель всасывается полностью в течение 2-3 мин.

Если липкая консистенция сохраняется более 5 мин после нанесения, значит гелем покрыта слишком маленькая поверхность кожи.

Препарат Эстрожель не оставляет пятен.

Следует вымыть руки сразу же после нанесения геля.

Применение препарата в тубе. Следует открыть тубу и проткнуть металлическую перепонку тубы с помощью маленького пробойника, который находится в верхней части крышки тубы. Необходимая доза извлекается из тубы по линейке аппликатора.

1 доза соответствует столбику извлеченного геля с диаметром, соответствующим диаметру выходного отверстия тубы, длина которого совпадает с углублением на линейке аппликатора. Углубление имеет черточку, которая позволяет разделить суточную дозу пополам. Одна туба с гелем рассчитана на 30 доз.

Применение препарата во флаконе. Необходимо снять колпачок с флакона и сильно нажать на помпу-дозатор, подставив другую руку для сбора геля. Доза, которая высвобождается при первом нажатии, может быть неточной. Ее рекомендуется выбросить. Флакон рассчитан на 64 нажатия. После 64 нажатий количество геля, которое высвобождается при одном нажатии, может быть меньше, чем нужно. Поэтому не рекомендуется использовать флакон после 64 нажатий на помпу-дозатор.

Беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к руксолитинибу.

• рак молочной железы (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе);
• диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли половых органов (например, рак эндометрия) или наличие их в анамнезе;
• кровотечения из половых путей неясной этиологии;
• нелеченая гиперплазия эндометрия;
• выявленная приобретенная или наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;
• венозные тромбозы и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз и тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);
• активные или недавно перенесенные артериальные тромбоэмболические заболевания (в т.ч. стенокардия, инфаркт миокарда);
• острое заболевание печени или наличие заболевания печени в анамнезе, если результаты функциональных проб печени не вернулись к норме;
• врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона, Ротора);
• доброкачественные или злокачественные опухоли печени в настоящее время или в анамнезе;
• холестатическая желтуха или выраженный холестатический зуд (в т.ч. во время предшествующей беременности или на фоне приема половых гормонов);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• порфирия;
• повышенная чувствительность к эстрадиолу и/или любому из вспомогательных веществ препарата.

С осторожностью следует применять препарат при таких заболеваниях и состояниях, как: миома матки; эндометриоз; гиперплазия эндометрия в анамнезе; наличие факторов риска эстрогензависимых опухолей (рак молочной железы у родственников первой линии родства); наличие факторов риска тромбоэмболических расстройств; артериальная гипертензия; заболевания печени (в т.ч. аденома печени) при нормальных показателях функциональных проб печени; заболевания желчного пузыря (в т.ч. холелитиаз); сахарный диабет с или без диабетической ангиопатии; мигрень или сильная головная боль; системная красная волчанка; эпилепсия; бронхиальная астма; отосклероз, хроническая сердечная недостаточность; почечная недостаточность; ИБС; серповидно-клеточная анемия; хлоазма в анамнезе; гипертриглицеридемия в анамнезе; панкреатит; наследственный ангионевротический отек.

Опыт лечения женщин старше 65 лет ограничен.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей, часто - инфекция, вызванная Herpes zoster.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия (в т.ч. 3 степени тяжести (>80-65 г/л), тромбоцитопения (1, 2 степени тяжести), нейтропения (1, 2 степени тяжести); часто - анемия 4 степени тяжести (<65 г/л), тромбоцитопения 4 (<25×10⁹/л) и 3 (50-25×10⁹/л) степени тяжести), нейтропения 4 (<0.5×10⁹/л) и 3 (<1-0.5×10⁹/л) степени тяжести.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия (3,4 степени), часто - повышение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто - метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АЛТ (1 степени), повышение активности ACT (1, 2 степени), часто - повышение активности АЛТ (в 5-20 раз выше нормы).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - подкожные кровоизлияния.

Ниже описаны возможные побочные эффекты при проведении ЗГТ. Частота побочных эффектов определяется следующим образом: часто (>1/100; <1/10), нечасто (>1/1000; <1/100), редко (>1/10 000; <1/1000).

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции (у женщин с аллергическими реакциями в анамнезе).

Со стороны обмена веществ и питания: редко - нарушение толерантности к глюкозе.

Нарушения психики: нечасто - депрессия, перепады настроения; редко - изменение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - мигрень, головокружение; редко - обострение эпилепсии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - венозная тромбоэмболия; редко - повышение АД.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, боль в животе; нечасто - метеоризм, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - отклонение от нормы показателей функциональных проб печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд; редко - обесцвечивание кожи, акне.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - отек молочных желез, боль в молочных железах, увеличение молочных желез, дисменорея, меноррагия, метроррагия, лейкорея, гиперплазия эндометрия; нечасто - доброкачественные опухоли молочных желез, увеличение размеров матки, миома матки, вагинит, кандидозный вагинит; редко - галакторея.

Прочие: часто - изменение массы тела (снижение или увеличение), задержка жидкости с периферическими отеками; нечасто - астения.

Другие побочные реакции, выявленные на фоне терапии эстроген-гестагенными препаратами:

• заболевания желчного пузыря;
• со стороны кожи и подкожных тканей: хлоазма, многоформная эритема, узловатая эритема, тромбоцитопеническая пурпура;
• повышение риска развития деменции в возрасте старше 65.

Риск рака молочной железы

У женщин, применяющих комбинированные эстроген-гестагенные препараты свыше 5 лет, отмечается возрастание риска диагностирования рака молочной железы в 2 раза.

При проведении ЗГТ только эстрогенами риск развития рака молочной железы значительно ниже, чем при проведении ЗГТ комбинированными эстроген-гестагенными препаратами.

Величина риска развития рака молочной железы зависит от длительности ЗГТ.

Риск рака эндометрия

У женщин в постменопаузе с интактной маткой

Частота развития рака эндометрия составляет около 5 случаев на каждые 1000 женщин с интактной маткой, которым не проводится ЗГТ. У женщин с интактной маткой проведение ЗГТ только эстрогенами не рекомендуется, поскольку это увеличивает риск развития рака эндометрия.

В зависимости от длительности применения только эстрогена и его дозы, увеличение риска рака эндометрия в эпидемиологических исследованиях варьировало от 5 до 55 дополнительные случаев, диагностированных у каждых 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет.

Добавление гестагена в течение, по крайней мере, 12 дней цикла к терапии только эстрогеном может предотвратить этот повышенный риск. В исследовании WHI при проведении ЗГГ (последовательной или непрерывной) комбинированными эстроген-гестагенными препаратами в течение пяти лет не выявлено увеличения риска рака эндометрия (РР 1.0 (0.8-1.2)).

Рак яичников

Длительное проведение ЗГТ только эстрогенами и комбинированными эстроген-гестагенными препаратами было связано с небольшим увеличением риска развития рака яичников. В исследовании WHI при проведении ЗГТ в течение пяти лет выявлен 1 дополнительный случай рака яичников на 2500 женщин.

Риск венозной тромбоэмболии

У женщин, получающих ЗГТ, наблюдается увеличение риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), в частности, тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии, по сравнению с женщинами, не получавшими ЗГТ, в 1.3-3 раза. Вероятность развития ВТЭ более высока в первый год ЗГТ, чем в последующие годы.

Ингибитор протеинтирозинкиназы. Руксолитиниб является селективным ингибитором JAK-киназ (Janus Associated Kinases - JAKs) - JAK 1 и JAK 2. Данные киназы способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы.

Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют STAT-белки (STATs) (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAK-STAT ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и повышением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток. Миелофиброз - миелопролиферативное заболевание, связанное с дисрегуляцией сигнального пути JAIC1 и JAK2. Как полагают, основой дисрегуляции является высокий циркулирующий уровень цитокинов, которые активируют путь JAK-STAT, приводя к патологическим функциональным мутациям, таким, как JAK2 V 617F, и к подавлению отрицательных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом обнаруживается дисрегуляция JAK сигнального пути, независимо от наличия мутации JAK2V617F.

Руксолитиниб ингибирует цитокин-индуцированное фосфорилирование STAT 3 в цельной крови, как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с миелофиброзом. Руксолитиниб приводит к максимальному ингибированию фосфорилирования STAT 3 через 2 ч после введения, которое возвращалось к исходному показателю через 8 ч у здоровых добровольцев и у пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие кумуляции как исходного вещества, так и его метаболитов.

Исходное повышение воспалительных маркеров, таких как ФНОα, ИЛ-6 и С-реактивный белок, наблюдающееся у пациентов с миелофиброзом, снижается после лечения руксолитинибом. У пациентов с миелофиброзом не отмечалось формирования резистентности к фармакодинамическим эффектам руксолитиниба.

В клиническом исследовании не отмечалось удлинения QT/QT_c интервала при применении руксолитиниба однократно в супратерапевтических дозах (200 мг), что указывает на отсутствие влияния на реполяризацию сердца.

Действующее вещество препарата Эстрожель - 17β-эстрадиол химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу.

Оказывает эстрогенный эффект на основные органы-мишени: яичники, эндометрий, эпителий влагалища, молочные железы, мочеиспускательный канал, гипотоламус, гипофиз, печень - подобно действию эндогенных эстрогенов в фолликулярной фазе менструального цикла.

Восполняет дефицит эстрогенов у женщины в период менопаузы и уменьшает выраженность менопаузальных расстройств, включающих "приливы", повышенное потоотделение ночью, атрофические изменения мочеполовых путей (атрофический вульвовагинит, диспареуния, недержание мочи), психоэмоциональные нарушения.

Клиническая эффективность препарата Эстрожель при лечении симптомов менопаузы сравнима с таковой при приеме эстрогенов внутрь.

Эстрадиол способствует снижению концентрации общего холестерина без изменения соотношения холестерин/ЛПВП.

Оказывает прокоагулянтное действие, увеличивает синтез в печени витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), снижает концентрацию антитромбина III.

Эстрадиол предупреждает потерю костной массы, связанную с естественной менопаузой или овариэктомией.

Дефицит эстрогенов в период постменопаузы ассоциируется со снижением минеральной плотности костной массы (МПКМ). Эффект эстрогенов на МПКМ является дозозависимым и продолжается, по-видимому, до тех пор, пока проводится заместительная гормональная терапия (ЗГТ). После отмены ЗГТ МПКМ начинает снижаться с такой же скоростью, как и до начала ее проведения.

Данные рандомизированного плацебо-контролируемого исследования "Инициативы здоровья женщин" (WHI) и мета-анализ клинических исследований показали, что ЗГТ только эстрогенами или эстрогенами в сочетании с гестагенами у здоровых женщин в период постменопаузы снижает риск переломов бедра, позвоночника и других остеопоротических переломов. Имеются также ограниченные данные о том, что ЗГТ может предотвратить переломы костей у женщин с низкой МПКТ и/или установленным остеопорозом.

Руксолитиниб относится к I классу молекул по биофармацевтической классификационной системе (Biopharmaceutical Classification System), с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым распадом. В клинических исследованиях руксолитиниб быстро всасывался после перорального применения со временем достижения C_max приблизительно 1 ч. Абсорбция руксолитиниба составляет 95% или более. Средняя C_max и общая экспозиция (AUC) повышаются пропорционально в диапазоне доз от 5 до 200 мг. При применении руксолитиниба одновременно с пищей с высоким содержанием жира наблюдались клинически незначимые изменения фармакокинетики руксолитиниба: средняя C_max незначительно снижалась (24%), в то время как AUC практически не изменялась (повышалась на 4%).

Кажущийся C_ss^max составлял 53-65 л у пациентов с миелофиброзом. В клинически значимых концентрациях руксолитиниба связь с белками in vitro(в основном, с альбумином) составила приблизительно 97%. В исследовании на животных было показано, что руксолитиниб не проникает через ГЭБ.

Руксолитиниб является субстратом изофермента CYP3A4. После приема внутрь в крови циркулирует 60% руксолитиниба в неизмененном виде. В крови человека определены 2 основных активных метаболита руксолитиниба, представляющие 25% и 11% AUC. Фармакологическая активность руксолитиниба на 18% складывается из активности его метаболитов. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является мощным индуктором CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой руксолитиниба пациентам большая часть (74%) радиоактивности определялась в моче (выводилось почками), и 22% выводилось через кишечник. Неизмененное вещество составило менее чем 1% общего выведенного препарата. Средний T_1/2 руксолитиниба составляет приблизительно 3 ч.

Фармакокинетика руксолитиниба изменяется пропорционально вводимым (однократно, многократно) дозам препарата.

AUC метаболитов руксолитиниба повышается с увеличением тяжести почечной недостаточности достигает существенных значений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе. Руксолитиниб не выводится посредством диализа. Для пациентов с тяжелой и терминальной стадиями почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) рекомендуется коррекция дозы руксолитиниба.

Средняя AUC руксолитиниба увеличивалась у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью на 87%, 28% и 65% соответственно, по сравнению с нормальной функцией печени, при этом отсутствует явная взаимосвязь со степенью печеночной недостаточности, основанной на шкале Чайлд-Пью. Конечный T_1/2 увеличен у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами (4.1-5.0 ч против 2.8 ч). У пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуется снижение дозы руксолитиниба.

Всасывание и распределение

При местном применении геля на большой поверхности кожи триэтаноламин испаряется и примерно 10% эстрадиола всасывается через кожу в сосудистую систему, независимо от возраста пациентки. Ежедневное применение препарата Эстрожель в дозе 2.5 г или 5 г на площади 400-750 см² приводит к постепенному увеличению концентрации эстрадиола и эстрона и обеспечивает их C_ss в плазме крови примерно через 3-5 дней в соотношении, характерном для начала середины фолликулярной фазы менструального цикла. При применении препарата Эстрожель у 17 женщин в постменопаузе 1 раз/сут путем нанесения на заднюю поверхность одной руки от запястья до плеча в течение 14 дней С_max эстрадиола и эстрона в плазме крови на 12 день применения составила 117 пг/мл и 128 пг/мл соответственно. Средняя концентрация эстрадиола и эстрона в плазме крови за 24-часовой интервал времени после применения препарата Эстрожель в дозе 2.5 г на 12 день введения составила 76.8 пг/мл и 95.7 пг/мл соответственно.

Метаболизм и выведение

Эстрадиол метаболизируется, в основном, в печени до эстриола, эстрона и их конъюгированных метаболитов (глюкуронидов, сульфатов). Эти метаболиты подвергаются кишечно-печеночной рециркуляции. После прекращения лечения, концентрация эстрадиола возвращается к исходному уровню примерно через 76 ч.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста в период лечения должны использовать надежные методы контрацепции.

В случае наступления беременности во время терапии необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск индивидуально для каждого пациента, с учетом известных данных об эмбриотоксичности руксолитиниба.

Препарат Эстрожель противопоказан к применению во время беременности. Если во время применения препарата наступает беременность, лечение следует немедленно прекратить.

Результаты большинства эпидемиологических исследований, касающихся случайного воздействия эстрогенов на плод, не указывают на наличие тератогенного или фетотоксического эффекта.

Препарат Эстрожель противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

С осторожностью следует применять руксолитиниб у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, у пациентов на гемодиализе, у пациентов с печеночной недостаточностью, у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями в фазе обострения, также у пациентов с тромбоцитопенией, анемией и нейтропенией, одновременно с сильными мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

До начала лечения руксолитинибом следует провести общий анализ крови.

У пациентов со сниженным количеством тромбоцитов (<200×10⁹/л) в начале терапии, приблизительно в 2 раза вырастает вероятность развития тромбоцитопении во время лечения руксолитинибом. Тромбоцитопения, в целом, обратима и обычно корректируется снижением дозы или временным прекращением приема руксолитиниба. Тем не менее, в некоторых случаях, могут потребоваться трансфузии концентратов тромбоцитов.

При развитии анемии у пациентов может потребоваться также переливание эритроцитарной массы. Кроме того, необходимо оценить необходимость коррекции дозы руксолитиниба.

Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов <0.5×10⁹/л) в случае ее развития, в целом, обратима и корректируется временной отменой приема руксолитиниба.

Перед началом терапии руксолитинибом следует оценить наличие и риск развития тяжелых бактериальных, микобактериальных, грибковых и вирусных инфекций. Терапию не следует начинать до разрешения тяжелого активного инфекционного процесса. Врач должен вести тщательное наблюдение за пациентами, получающими терапию руксолитинибом на предмет развития симптомов инфекции, и в случае необходимости, незамедлительно начинать соответствующее лечение.

После прекращения терапии руксолитинибом симптомы миелофиброза (такие как, усталость, боль в костях, лихорадка, зуд, ночная потливость, симптоматическая спленомегалия и снижение массы тела) могут возвращаться. В клинических исследованиях общая шкала симптомов миелофиброза постепенно возвращалась к исходным показателям в течение 7 дней после прекращения применения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния руксолитиниба на способность к вождению и работе с механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов руксолитиниба (головокружение) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

При лечении симптомов постменопаузы ЗГТ следует начинать только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни. Следует, по меньшей мере, 1 раз в год проводить детальную оценку рисков и пользы и назначать ЗГТ лишь в том случае, если польза превышает риск.

Данные относительно рисков, связанных с проведением ЗГТ для лечения преждевременной менопаузы, ограничены. Однако, учитывая низкий абсолютный риск ЗГТ у женщин молодого возраста, соотношение пользы и риска у таких женщин, возможно, более благоприятно, чем у женщин старшего возраста.

Перед началом или повторным назначением ЗГТ необходимо собрать полный личный и семейный анамнез. Следует провести медицинское обследование с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимых предосторожностей при приеме препарата (включая обследование органов малого таза и молочных желез). В процессе лечения рекомендуется проводить периодическое обследование. Частота и методы, входящие в него, определяются для каждого конкретного случая индивидуально. Исследования, включая маммографию, следует проводить в соответствии с принятыми нормами и адаптироваться к индивидуальным клиническим потребностям каждого отдельного случая.

Во время применения пациенткой препаратов для ЗГТ необходимо проводить тщательную оценку всех преимуществ и риска терапии.

Состояния, которые требуют наблюдения

Если любые из нижеперечисленных состояний присутствуют, встречались ранее и/или обострялись во время беременности или предшествующей гормональной терапии, пациентка должна находиться под постоянным наблюдением врача. Следует принять во внимание, что эти состояния могут, в редких случаях, рецидивировать или обостряться во время лечения препаратом Эстрожель , в частности:

• миома матки или эндометриоз;
• факторы риска развития тромбоэмболических заболеваний;
• факторы риска эстрогензависимых опухолей (наличие родственников первой линии родства с раком молочной железы);
• артериальная гипертензия;
• заболевания печени (например, аденома печени);
• сахарный диабет с или без диабетической ангиопатии;
• холелитиаз;
• мигрень и/или сильная головная боль;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе;
• эпилепсия;
• бронхиальная астма;
• отосклероз;
• наследственный ангионевротический отек.

Причины для немедленного прекращения терапии

Терапия должна быть прекращена в случае, если обнаружены противопоказания и/или в следующих ситуациях:

• желтуха или ухудшение функции печени;
• выраженное повышение АД;
• вновь возникшие приступы мигренеподобной головной боли;
• беременность.

Гиперплазия и рак эндометрия

У женщин с интактной маткой риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия повышается при приеме эстрогенов в течение длительного времени. По имеющимся данным, риск развития рака эндометрия у женщин, применяющих только эстрогены, возрастает в 2-12 раз в сравнении с женщинами, не применяющими эстрогены, в зависимости от длительности лечения и дозы эстрогенов. После прекращения лечения повышенный риск может сохраняться на протяжении как минимум 10 лет.

Добавление гестагена в последние 12 дней месяца/28 дней цикла или непрерывная комбинированная эстроген-гестагенная терапия у женщин с неудаленной маткой снижает повышенный риск развития гиперплазии и рака эндометрия, ассоциированный с ЗГТ только эстрогенами.

В течение первых месяцев лечения могут наблюдаться прорывные кровотечения и мажущие кровянистые выделения. Если прорывное кровотечение или мажущие кровянистые выделения появляются после некоторого периода лечения или продолжаются после отмены лечения, необходимо провести обследование для выявления причин их возникновения, включая биопсию эндометрия для исключения злокачественного новообразования эндометрия.

Применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, может приводить к предраковой или злокачественной трансформации остаточных очагов эндометриоза. Таким образом, у женщин, перенесших гистерэктомию в связи с эндометриозом, следует предусмотреть добавление гестагена к заместительной терапии эстрогенами с целью профилактики рака эндометрия, если известно, что у них имеются резидуальные очаги эндометриоза.

Рак молочной железы

Имеющиеся данные свидетельствуют о повышении риска рака молочной железы у женщин, получающих комбинированные эстроген-гестагенные препараты и, возможно, также препараты для ЗГТ, содержащие только эстроген; этот риск зависит от длительности применения ЗГТ.

Применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген

В исследовании WHI не обнаружено повышения риска развития рака молочной железы у женщин, перенесших гистерэктомию и применяющих препараты для ЗГТ, содержащие только эстроген.

В наблюдательных исследованиях в большинстве случаев сообщается о небольшом увеличении риска диагностирования рака молочной железы, который существенно ниже, чем у женщин, применяющих комбинированные эстроген-гестагенные препараты.

Применение комбинированных эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ

В исследовании WHI и в эпидемиологических исследованиях получены совпадающие данные о повышении риска рака молочной железы у женщин, получающих комбинированные эстроген-гестагенные препараты для ЗГТ; повышение риска обнаруживалось приблизительно через 3 года лечения.

Дополнительный риск начинает проявляться после нескольких лет лечения, но возвращается к исходному уровню в течение нескольких (не более 5) лет после прекращения лечения.

ЗГТ, в частности, комбинированными эстроген-гестагенными препаратами, приводит к повышению плотности маммографических изображений, что может препятствовать рентгенологическому выявлению рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников встречается значительно реже, чем рак молочной железы. Длительное (не менее 5-10 лет) применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, ассоциируется с некоторым увеличением риска развития рака яичников. В некоторых исследованиях, включая исследование WH1, выявлено, что длительное применение комбинированных препаратов для ЗГТ может обусловливать аналогичный или еще менее существенный риск.

Венозная тромбоэмболия

У женщин, получавших ЗГТ, наблюдается увеличение риска развития ВТЭ, в частности, тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии, по сравнению с женщинами, не получавшими ЗГТ, в 1.3-3 раза. Вероятность развития ВТЭ более высока в первый год ЗГТ, чем в последующие годы.

Пациентки с известными тромбофилическими расстройствами могут иметь повышенный риск развития ВТЭ, и ЗГТ может его дополнительно повысить. Поэтому проведение ЗГТ у таких пациенток противопоказано.

Основные факторы риска развития ВТЭ: индивидуальный или семейный анамнез, применение эстрогенов, пожилой возраст, серьезные операции, длительная иммобилизация, выраженное ожирение (ИМТ более 30 кг/м²), беременность и послеродовый период, системная красная волчанка, злокачественные новообразования.

Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

Риск ВТЭ повышается при длительной иммобилизации, обширных травмах или обширных хирургических вмешательствах. Прием препаратов для ЗГТ должен быть прекращен за 4-6 недель до планируемых хирургических операций на органах брюшной полости или ортопедических операций на нижних конечностях. Лечение может быть возобновлено после полного восстановления двигательной способности.

Женщинам, не имеющим ВТЭ в анамнезе, но имеющим родственников первой линии родства, перенесших тромбозы в молодом возрасте, скрининг можно предложить после подробного обсуждения его ограничений (при скрининге выявляются лишь некоторые тромбофилические расстройства).

Если у пациентки выявляется тромбофилическое расстройство, проявлявшееся тромбозами у членов семьи, а также при наличии тяжелых дефектов (таких как дефицит антитромбина, протеина S или протеина С, или комбинации дефектов), проведение ЗГТ противопоказано.

У женщин, уже получающих постоянное лечение антикоагулянтами, требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска ЗГТ.

Если после начала лечения развивается ВТЭ, препарат следует отменить. Пациенткам следует указать на необходимость немедленно связаться с врачом при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии болезненность и/или отечность нижней конечности, внезапные боли в грудной клетке, одышка).

Ишемическая болезнь сердца

В рандомизированных контролируемых исследованиях не получены данные о профилактическом эффекте в отношении инфаркта миокарда у женщин с или без ИБС, получавших ЗГТ комбинированными эстроген-гестагенными препаратами или только эстрогенами.

Применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген

В рандомизированных контролируемых исследованиях не получено данных о повышении риска ИБС у пациенток, перенесших гистерэктомию и получающих препараты для ЗГТ, содержащие только эстроген.

Применение комбинированных эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ

При применении комбинированных эстроген-гестагенных препаратов для ЗГТ отмечается небольшое увеличение относительного риска ИБС. Поскольку исходный абсолютный риск ИБС в значительной степени зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов в сочетании с гестагенами, у здоровых женщин, приближающихся к менопаузе, крайне мало, однако увеличивается с возрастом.

Ишемический инсульт

ЗГТ комбинированными эстроген-гестагенными препаратами и только эстрогенами связана с повышением риска ишемического инсульта почти в 1.5 раза. Относительный риск не меняется с возрастом и в зависимости от времени, прошедшего после наступления менопаузы. Однако, поскольку исходный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет увеличиваться с возрастом.

Другие состояния

Эстрогены вызывают задержку жидкости в организме. Пациентки с сердечной или почечной недостаточностью должны находиться под постоянным наблюдением врача.

Необходимо тщательное наблюдение при проведении ЗГТ у женщин с гипертриглицеридемией в анамнезе, поскольку при этом состоянии на фоне терапии эстрогенами описаны редкие случаи резкого повышения концентрации триглицеридов в плазме крови, приводящие к развитию панкреатита.

Эстрогены повышают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, приводя к увеличению общей концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы. Концентрации свободных Т₃ и Т₄ не изменяются.

Может увеличиться содержание других белков, например, кортикостероид-связывающего глобулина и глобулина, связывающего половые гормоны, что может приводить, соответственно, к увеличению общей концентрации циркулирующих глюкокортикоидов и половых гормонов. Концентрации свободных или биологических активных гормонов не изменяются. Возможно также увеличение содержания других белков плазмы крови (ангиотензиногена (субстрата ренина), альфа-1-антитрипсина, церулоплазмина).

Хлоазма

В некоторых случаях может развиваться хлоазма, в особенности у женщин, имеющих в анамнезе хлоазму во время беременности. Женщинам, имеющим склонность к развитию хлоазмы, на фоне применения ЗГТ следует свести к минимуму воздействие солнечного или ультрафиолетового облучения.

Влияние на когнитивную функцию

ЗГТ не влияет на улучшение когнитивной функции. В исследовании WHI показана тенденция к возможному увеличению риска развития деменции у женщин, которые начали длительную ЗГТ комбинированными эстроген-гестагенными препаратами или только эстрогенами в возрасте старше 65 лет.

Применение препарата Эстрожель должно производиться:

• самой женщиной;
• утром или вечером, на чистую кожу.

Препарат Эстрожель не оставляет пятен.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние эстрогенов на способность управлять транспортными средствами и механизмами не изучалось.

У здоровых добровольцев прием кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 4 дней, приводил к повышению AUC руксолитиниба на 91% и удлинению T_1/2 с 3.7 ч до 6 ч. В случае применения руксолитиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, общая суточная доза руксолитиниба должна быть снижена приблизительно на 50%.

Прием эритромицина, умеренного ингибитора изофермента, в дозе 500 мг 2 раза/сут у здоровых добровольцев в течение нескольких дней, приводил к повышению на 27% AUC руксолитиниба. Коррекция дозы не требуется при одновременном применении руксолитиниба с легкими или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицином).

У здоровых добровольцев, получавших рифампицин, мощный индуктор изофермента CYP3A4, в дозе 600 мг 1 раз/сут в течение 10 дней, AUC руксолитиниба после приема однократной дозы, снижалась на 71%, T_1/2 уменьшался с 3.3 ч до 1.7 ч. Относительное количество активных метаболитов повышалось по отношению к исходному веществу.

Применение препарата Эстрожель совместно с поверхностно-активными веществами (например, натрия лаурилсульфатом) или другими веществами, изменяющими структуру или барьерную функцию кожи, может снизить его эффективность. Поэтому необходимо избегать совместного применения препарата с сильными моющими средствами и детергентами (например, содержащими бензалкония или бензетония хлорид), средствами ухода за кожей с высоким содержанием этанола (вяжущими, солнцезащитными) и кератолитическими средствами (например, салициловой или молочной кислотой).

Следует избегать применения любых сопутствующих лекарственных средств, оказывающих повреждающее действие на кожу (например, цитотоксических).

Метаболизм эстрадиола ускоряется при одновременном применении с индукторами микросомальных ферментов печени, такими как противоэпилептические препараты (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин); некоторыми антибиотиками и противовирусными препаратами (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз); растительными препаратами, содержащими зверобой продырявленный.

Ритонавир и нелфинавир, известные также как сильные ингибиторы, при совместном применении с половыми гормонами, напротив, проявляют индуцирующие свойства.

При трансдермальном применении удается избежать эффекта "первого прохождения" через печень, таким образом, эффект от препаратов для ЗГТ при трансдермальном нанесении эстрогенов, возможно, в меньшей степени, чем при пероральном применении, зависит от действия индукторов микросомальных ферментов печени.

Метаболизм эстрадиола ускоряется при одновременном применении с транквилизаторами (анксиолитики), наркотическими анальгетиками, средствами для наркоза.

Концентрация эстрадиола в плазме крови также снижается при одновременном применении с некоторыми антибиотиками (пенициллинами и тетрациклинами).

Действие эстрадиола усиливается на фоне приема фолиевой кислоты и препаратов гормонов щитовидной железы.

В клинической практике усиленный метаболизм эстрогенов может вести к ослаблению эффекта и изменениям характера маточных кровотечений.

Эстрадиол повышает эффективность гиполипидемических средств.

Эстрадиол ослабляет эффект препаратов мужских половых гормонов, гипогликемических, диуретических, гипотензивных препаратов и антикоагулянтов.

О симптомах острой передозировки не сообщалось. Боль в молочных железах или избыточная продукция секрета шейки матки могут свидетельствовать о слишком высокой дозе препарата.

Симптомами передозировки эстрогенов могут быть тошнота и кровотечение отмены.

Лечение: специфического антидота нет; необходимо отменить препарат и проводить симптоматическую терапию.