Джакави и Доларен

• кратковременная терапия болевого синдрома при ревматических заболеваниях (ревматоидный артрит, остеоартроз);
• невралгия, миалгия, люмбоишиалгия, посттравматический болевой синдром, сопровождающийся воспалением, послеоперационная боль, головная боль, мигрень, альгодисменорея, аднексит, проктит, зубная боль;
• в составе комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний уха, горла, носа с выраженным болевым и лихорадочным синдромом (фарингит, тонзиллит, отит);

Принимают внутрь.

Рекомендуемая начальная доза - 15 мг 2 раза/сут для пациентов с количеством тромбоцитов 100-200×10⁹/л; и 20 мг 2 раза/сут для пациентов с количеством тромбоцитов >200×10⁹/л. Максимальная рекомендуемая начальная доза у пациентов с количеством тромбоцитов 50-100×10⁹/л составляет 5 мг 2 раза/сут с последующим титрованием дозы.

Дозу руксолитиниба подбирают индивидуально с учетом безопасности и эффективности проводимого лечения.

Максимальная доза - 25 мг 2 раза/сут.

Абсолютное число форменных элементов крови необходимо контролировать каждые 2-4 недели во время подбора дозы руксолитиниба и далее по клиническим показаниям.

Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), пациентам, находящимся на гемодиализе, пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, пациентам, одновременно получающим сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, грейпфрутовый сок) требуется коррекция режима дозирования.

Внутрь, не разжевывая, во время или после еды, запивая небольшим количеством воды.

Взрослым - по 1 таблетке 2-3 раза в сутки. Продолжительность терапии до 7 дней.

Беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к руксолитинибу.

• гиперчувствительность (в т.ч. к др. НПВП);
• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в фазе обострения);
• кровотечения из ЖКТ тракта;
• анамнестические данные о приступе бронхообструкции, ринита, крапивницы после приема ацетилсалициловой кислоты или иного НПВП (полный или неполный синдром непереносимости ацетилсалициловой кислоты - риносинусит, крапивница, полипы слизистой носа, бронхиальная астма);
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• воспалительные заболевания кишечника в фазе обострения;
• выраженная печеночная недостаточность или активное заболевание печени;
• выраженная почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек;
• нарушения кроветворения, нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия);
• беременность;
• детский возраст;
• период лактации.

С осторожностью: ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, анемия, бронхиальная астма, застойная сердечная недостаточность, дислипидемия/гиперлипидемия, артериальная гипертензия, отечный синдром, печеночная или почечная недостаточность, доброкачественные гипербилирубинемии (в т.ч. синдром Жильбера), алкоголизм, эрозивно-язвенные заболевания желудочно-кишечного тракта вне обострения, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, состояние после обширных хирургических вмешательств, индуцируемая порфирия, пожилой возраст, системные заболевания соединительной ткани.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей, часто - инфекция, вызванная Herpes zoster.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия (в т.ч. 3 степени тяжести (>80-65 г/л), тромбоцитопения (1, 2 степени тяжести), нейтропения (1, 2 степени тяжести); часто - анемия 4 степени тяжести (<65 г/л), тромбоцитопения 4 (<25×10⁹/л) и 3 (50-25×10⁹/л) степени тяжести), нейтропения 4 (<0.5×10⁹/л) и 3 (<1-0.5×10⁹/л) степени тяжести.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия (3,4 степени), часто - повышение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто - метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АЛТ (1 степени), повышение активности ACT (1, 2 степени), часто - повышение активности АЛТ (в 5-20 раз выше нормы).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - подкожные кровоизлияния.

Желудочно-кишечный тракт:

> 1% - абдоминальные боли, ощущение вздутия живота, диарея, тошнота, запор, метеоризм, повышение уровня "печеночных" ферментов, пептическая язва с возможными осложнениями (кровотечение, перфорация), желудочно-кишечное кровотечение;

< 1% - рвота, желтуха, мелена, появление крови в кале, поражение пищевода, афтозный стоматит, сухость слизистых оболочек (в том числе рта), гепатит (возможно молниеносное течение), некроз печени, цирроз, гепаторенальный синдром, изменение аппетита, панкреатит, холецистопанкреатит, колит. ' .

Нервная система:

> 1% - головная боль, головокружение;

< 1% - нарушение сна, сонливость, депрессия, раздражительность, асептический менингит (чаще у больных системной красной волчанкой и другими системными заболеваниями соединительной ткани), судороги, общая слабость, дезориентация, кошмарные сновидения, ощущение страха.

Органы чувств:

> 1% - шум в ушах;

< 1% - нечеткость зрения, диплопия, нарушение вкуса, обратимое или необратимое снижение слуха, скотома.

Кожные покровы:

> 1 % - кожный зуд, кожная сыпь;

< 1% - алопеция, крапивница, экзема, токсический дерматит, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), повышенная фоточувствительность, мелкоточечные кровоизлияния.

Мочеполовая система:

> 1% - задержка жидкости;

< 1% - нефротический синдром, протеинурия, олигурия, гематурия, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз, острая почечная недостаточность, азотемия.

Органы кроветворения и иммунная система:

< 1% - анемия (в том числе гемолитическая и апластическая анемии), лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура, ухудшение течения инфекционных процессов (в том числе развитие некротического фасциита).

Дыхательная система:

< 1% - кашель, бронхоспазм, отек гортани, пневмонит. Сердечно-сосудистая система:

< 1% - повышение артериального давления; застойная сердечная недостаточность, экстрасистолия, боль в грудной клетке.

Аллергические реакции:

< 1% - анафилактоидные реакции, анафилактический шок (обычно развивается стремительно), отек губ и языка, аллергический васкулит.

Ингибитор протеинтирозинкиназы. Руксолитиниб является селективным ингибитором JAK-киназ (Janus Associated Kinases - JAKs) - JAK 1 и JAK 2. Данные киназы способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы.

Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют STAT-белки (STATs) (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAK-STAT ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и повышением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток. Миелофиброз - миелопролиферативное заболевание, связанное с дисрегуляцией сигнального пути JAIC1 и JAK2. Как полагают, основой дисрегуляции является высокий циркулирующий уровень цитокинов, которые активируют путь JAK-STAT, приводя к патологическим функциональным мутациям, таким, как JAK2 V 617F, и к подавлению отрицательных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом обнаруживается дисрегуляция JAK сигнального пути, независимо от наличия мутации JAK2V617F.

Руксолитиниб ингибирует цитокин-индуцированное фосфорилирование STAT 3 в цельной крови, как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с миелофиброзом. Руксолитиниб приводит к максимальному ингибированию фосфорилирования STAT 3 через 2 ч после введения, которое возвращалось к исходному показателю через 8 ч у здоровых добровольцев и у пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие кумуляции как исходного вещества, так и его метаболитов.

Исходное повышение воспалительных маркеров, таких как ФНОα, ИЛ-6 и С-реактивный белок, наблюдающееся у пациентов с миелофиброзом, снижается после лечения руксолитинибом. У пациентов с миелофиброзом не отмечалось формирования резистентности к фармакодинамическим эффектам руксолитиниба.

В клиническом исследовании не отмечалось удлинения QT/QT_c интервала при применении руксолитиниба однократно в супратерапевтических дозах (200 мг), что указывает на отсутствие влияния на реполяризацию сердца.

Действие препарата обусловлено свойствами входящих в него компонентов. Диклофенак обладает противовоспалительным, обезболивающим, антиагрегантным и жаропонижающим действием. Неизбирателыю угнетая циклооксигеназу 1 и 2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты, уменьшает количество простагландинов в очаге воспаления. При ревматических заболеваниях противовоспалительное и анальгезирующее действие диклофенака способствует значительному уменьшению выраженности боли, утренней скованности, припухлости суставов, что улучшает функциональное состояние сустава. При травмах, в послеоперационном периоде диклофенак уменьшает болевые ощущения и воспалительный отек.

Парацетамол - ненаркотический анальгетик, блокирует циклооксигеназу 1 и 2 преимущественно в ЦНС, воздействуя на центры боли и терморегуляции. В воспаленных тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на циклооксигеназы, что объясняет практически полное отсутствие противовоспалительного эффекта.

Руксолитиниб относится к I классу молекул по биофармацевтической классификационной системе (Biopharmaceutical Classification System), с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым распадом. В клинических исследованиях руксолитиниб быстро всасывался после перорального применения со временем достижения C_max приблизительно 1 ч. Абсорбция руксолитиниба составляет 95% или более. Средняя C_max и общая экспозиция (AUC) повышаются пропорционально в диапазоне доз от 5 до 200 мг. При применении руксолитиниба одновременно с пищей с высоким содержанием жира наблюдались клинически незначимые изменения фармакокинетики руксолитиниба: средняя C_max незначительно снижалась (24%), в то время как AUC практически не изменялась (повышалась на 4%).

Кажущийся C_ss^max составлял 53-65 л у пациентов с миелофиброзом. В клинически значимых концентрациях руксолитиниба связь с белками in vitro(в основном, с альбумином) составила приблизительно 97%. В исследовании на животных было показано, что руксолитиниб не проникает через ГЭБ.

Руксолитиниб является субстратом изофермента CYP3A4. После приема внутрь в крови циркулирует 60% руксолитиниба в неизмененном виде. В крови человека определены 2 основных активных метаболита руксолитиниба, представляющие 25% и 11% AUC. Фармакологическая активность руксолитиниба на 18% складывается из активности его метаболитов. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является мощным индуктором CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой руксолитиниба пациентам большая часть (74%) радиоактивности определялась в моче (выводилось почками), и 22% выводилось через кишечник. Неизмененное вещество составило менее чем 1% общего выведенного препарата. Средний T_1/2 руксолитиниба составляет приблизительно 3 ч.

Фармакокинетика руксолитиниба изменяется пропорционально вводимым (однократно, многократно) дозам препарата.

AUC метаболитов руксолитиниба повышается с увеличением тяжести почечной недостаточности достигает существенных значений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе. Руксолитиниб не выводится посредством диализа. Для пациентов с тяжелой и терминальной стадиями почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) рекомендуется коррекция дозы руксолитиниба.

Средняя AUC руксолитиниба увеличивалась у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью на 87%, 28% и 65% соответственно, по сравнению с нормальной функцией печени, при этом отсутствует явная взаимосвязь со степенью печеночной недостаточности, основанной на шкале Чайлд-Пью. Конечный T_1/2 увеличен у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами (4.1-5.0 ч против 2.8 ч). У пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуется снижение дозы руксолитиниба.

Всасывание и распределение

Абсорбция активных компонентов (диклофенак и парацетамол) - быстрая и полная, пища замедляет скорость абсорбции диклофенака на 1-4 ч и снижает максимальную концентрацию на 40%. Концентрация активных компонентов в плазме находится в линейной зависимости от величины вводимой дозы, не кумулируют.

Связь с белками плазмы диклофенака - более 99% (большая часть связывается с альбуминами), парацетамол связывается с белками крови на 15%. Оба компонента в незначительном количестве проникают в материнское молоко. Диклофенак проникает в синовиальную жидкость; максимальная концентрация в синовиальной жидкости наблюдается на 2-4 ч позже, чем в плазме. Период полувыведения из синовиальной жидкости 3-6 ч (концентрация активного вещества в синовиальной жидкости через 4-6 ч после введения препарата выше, чем в плазме, и остается выше еще в течение 12 ч). Взаимосвязь концентрации препарата в синовиальной жидкости с клинической эффективностью препарата не выяснена.

Метаболизм

Диклофенак - 50% активного вещества подвергается метаболизму во время «первого прохождения» через печень. Метаболизм происходит в результате многократного или однократного гидроксилирования и конъюгирования с глюкуроновой кислотой. В метаболизме препарата принимает участие ферментная система цитохрома Р450 CYP2C9. Фармакологическая активность метаболитов ниже, чем диклофенака.

Системный клиренс составляет 350 мл/мин, объем распределения - 550 мл/кг. Период полувыведения из плазмы - 2 ч. 65% введенной дозы выводится в виде метаболитов почками; менее 1% выводится в неизмененном виде, остальная часть дозы выводится в виде метаболитов с желчью.

У больных с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) увеличивается выведение метаболитов с желчью, при этом увеличения их концентрации в крови не наблюдается.

У больных с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени фармакокинетические параметры диклофенака не изменяются.

Парацетамол - метаболизируется в печени (90-95%): 80% вступает в реакции конъюгации с глюкуроновой кислотой и сульфатами с образованием неактивных метаболитов; 17% подвергается гидроксилированию с образованием 8 активных метаболитов, которые конъюгируют с глутатионом с образованием уже неактивных метаболитов. При недостатке глутатиона эти метаболиты могут блокировать ферментные системы гепатоцитов и вызывать их некроз. В метаболизме препарата также участвует изофермент CYP2E1. T_1/2 - 1-4 ч. Выводится почками в виде метаболитов, преимущественно конъюгатов, только 3% в неизмененном виде. У пожилых больных снижается клиренс препарата и увеличивается T_1/2.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста в период лечения должны использовать надежные методы контрацепции.

В случае наступления беременности во время терапии необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск индивидуально для каждого пациента, с учетом известных данных об эмбриотоксичности руксолитиниба.

Противопоказан в детском возрасте.

С осторожностью следует применять руксолитиниб у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, у пациентов на гемодиализе, у пациентов с печеночной недостаточностью, у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями в фазе обострения, также у пациентов с тромбоцитопенией, анемией и нейтропенией, одновременно с сильными мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

До начала лечения руксолитинибом следует провести общий анализ крови.

У пациентов со сниженным количеством тромбоцитов (<200×10⁹/л) в начале терапии, приблизительно в 2 раза вырастает вероятность развития тромбоцитопении во время лечения руксолитинибом. Тромбоцитопения, в целом, обратима и обычно корректируется снижением дозы или временным прекращением приема руксолитиниба. Тем не менее, в некоторых случаях, могут потребоваться трансфузии концентратов тромбоцитов.

При развитии анемии у пациентов может потребоваться также переливание эритроцитарной массы. Кроме того, необходимо оценить необходимость коррекции дозы руксолитиниба.

Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов <0.5×10⁹/л) в случае ее развития, в целом, обратима и корректируется временной отменой приема руксолитиниба.

Перед началом терапии руксолитинибом следует оценить наличие и риск развития тяжелых бактериальных, микобактериальных, грибковых и вирусных инфекций. Терапию не следует начинать до разрешения тяжелого активного инфекционного процесса. Врач должен вести тщательное наблюдение за пациентами, получающими терапию руксолитинибом на предмет развития симптомов инфекции, и в случае необходимости, незамедлительно начинать соответствующее лечение.

После прекращения терапии руксолитинибом симптомы миелофиброза (такие как, усталость, боль в костях, лихорадка, зуд, ночная потливость, симптоматическая спленомегалия и снижение массы тела) могут возвращаться. В клинических исследованиях общая шкала симптомов миелофиброза постепенно возвращалась к исходным показателям в течение 7 дней после прекращения применения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния руксолитиниба на способность к вождению и работе с механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов руксолитиниба (головокружение) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

В период лечения препаратом следует проводить контроль картины периферической крови, функции печени, почек, исследование кала на наличие крови.

Не следует одновременно дополнительно принимать НПВП, в связи с увеличением риска развития нежелательных реакций.

При применении препарата возможно искажение лабораторных показателей при количественном определении глюкозы и мочевой кислоты в плазме.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, принимающим препарат, необходимо воздерживаться от видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрых психических и двигательных реакций, употребления алкоголя.

У здоровых добровольцев прием кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 4 дней, приводил к повышению AUC руксолитиниба на 91% и удлинению T_1/2 с 3.7 ч до 6 ч. В случае применения руксолитиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, общая суточная доза руксолитиниба должна быть снижена приблизительно на 50%.

Прием эритромицина, умеренного ингибитора изофермента, в дозе 500 мг 2 раза/сут у здоровых добровольцев в течение нескольких дней, приводил к повышению на 27% AUC руксолитиниба. Коррекция дозы не требуется при одновременном применении руксолитиниба с легкими или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицином).

У здоровых добровольцев, получавших рифампицин, мощный индуктор изофермента CYP3A4, в дозе 600 мг 1 раз/сут в течение 10 дней, AUC руксолитиниба после приема однократной дозы, снижалась на 71%, T_1/2 уменьшался с 3.3 ч до 1.7 ч. Относительное количество активных метаболитов повышалось по отношению к исходному веществу.

Взаимодействие обусловлено входящими в препарат активными компонентами: диклофенак и парацетамол.

Диклофенак:

• повышает концентрацию в плазме дигоксина, препаратов лития;
• снижает эффект диуретиков, на фоне калийсберегающих диуретиков усиливается риск развития гиперкалиемии; на фоне антикоагулянтов, антиагрегантных и тромболитических лекарственных средств (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа) повышается риск развития кровотечений (чаще ЖКТ);
• уменьшает эффект гипотензивных и снотворных лекарственных средств;
• увеличивает вероятность возникновения побочных эффектов других НПВП и глюкокортикостероидов (кровотечения в ЖКТ), токсичность метотрсксата и нефротоксичность циклоспорина (за счет повышения их концентрации в плазме);
• ацетилсалициловая кислота снижает концентрацию диклофенака в крови;
• уменьшает эффект гипогликемических лекарственных средств;
• цефамандол, цефоперазон, цефотстан, вальпроевая кислота и пликамицин увеличивают частоту развития гипопротромбинемии;
• циклоспорин и препараты золота повышают влияние диклофенака на синтез простагландинов в почках, что проявляется повышением нефротоксичности;
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина повышают риск развития кровотечений из ЖКТ;
• одновременное назначение с этанолом, колхицином, кортикотропином и препаратами зверобоя продырявленного повышает риск развития кровотечений в ЖКТ;
• лекарственные средства, вызывающие фотосенсибилизацию, повышают сенсибилизирующее действие диклофенака к ультрафиолетовому облучению;
• лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию в плазме диклофенака, тем самым повышая его эффективность и токсичность;
• антибактериальные лекарственные средства из группы хинолона повышают риск развития судорог.

Парацетамол:

• снижает эффективность урикозурических лекарственных средств;
• сопутствующее применение парацетамола в высоких дозах повышает эффект антикоагулянтных лекарственных средств (снижение синтеза прокоагулянтных факторов в печени);
• индукторы микросомального окисления в печени (фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты), этанол и гепатотоксические лекарственные средства увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов, что обусловливает возможность развития тяжелых интоксикаций даже при небольшой передозировке;
• длительное использование барбитуратов снижает эффективность парацетамола;
• этанол способствует развитию острого панкреатита и поражения печени;
• ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. циметидин) снижают риск гепатотоксического действия;
• одновременное длительное назначение парацетамола в высоких дозах и салицилатов повышает риск развития рака почки или мочевого пузыря;
• дифлунисал повышает плазменную концентрацию парацетамола на 50% - риск развития гепатотоксичности;
• миелотоксические лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности парацетамола.

Тяжесть передозировки, прежде всего, обусловлена наличием в препарате парацетамола.

Симптомы: в течение первых 24 ч после приема - бледность кожных покровов, тошнота, рвота, анорексия, абдоминальная боль; нарушение метаболизма глюкозы, метаболический ацидоз. Симптомы нарушения функции печени могут появиться через 12-48 ч после передозировки. При тяжелой передозировке - печеночная недостаточность с прогрессирующей энцефалопатией, кома, смерть; острая почечная недостаточность с тубулярным некрозом (в т.ч. при отсутствии тяжелого поражения печени); аритмия, панкреатит. Гепатотоксический эффект у взрослых проявляется при приеме 10 г и более.

Лечение: введение донаторов SH-групп и предшественников синтеза глутатиона - метионина через 8-9 ч после передозировки и ацетилцистеина - через 12 ч. Необходимость в проведении дополнительных терапевтических мероприятий (дальнейшее введение метионина, в/в введение ацетилцистеина) определяется в зависимости от концентрации парацетамола в крови, а также от времени, прошедшего после его приема.