Джакави и Компливит Аква Д3

• профилактика дефицита витамина D и заболеваний, связанных с его недостаточностью (рахита, остеомаляции);
• лечение рахита;
• комплексная терапия остеопороза различного генеза.

Принимают внутрь.

Рекомендуемая начальная доза - 15 мг 2 раза/сут для пациентов с количеством тромбоцитов 100-200×10⁹/л; и 20 мг 2 раза/сут для пациентов с количеством тромбоцитов >200×10⁹/л. Максимальная рекомендуемая начальная доза у пациентов с количеством тромбоцитов 50-100×10⁹/л составляет 5 мг 2 раза/сут с последующим титрованием дозы.

Дозу руксолитиниба подбирают индивидуально с учетом безопасности и эффективности проводимого лечения.

Максимальная доза - 25 мг 2 раза/сут.

Абсолютное число форменных элементов крови необходимо контролировать каждые 2-4 недели во время подбора дозы руксолитиниба и далее по клиническим показаниям.

Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), пациентам, находящимся на гемодиализе, пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, пациентам, одновременно получающим сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, грейпфрутовый сок) требуется коррекция режима дозирования.

Препарат Компливит Аква Д₃ принимают внутрь в ложечке жидкости.

1 капля содержит около 500 ME витамина D₃.

Профилактика рахита

Доношенным новорожденным с 4 недель жизни назначают 1 каплю/сут (500 ME); недоношенным детям с 4 недель жизни – 2 капли/сут (1000 МЕ) в течение первого года жизни, затем по 1 капле/сут (500 МЕ).

Препарат следует применять в течение первых 2 лет жизни ребенка, в периоды пониженной инсоляции (особенно в зимний период).

Лечение рахита

При отсутствии видимых деформаций костной системы (легкая степень рахита) назначают по 2-3 капли/сут (1000-1500 ME), лечение продолжают в течение 30 дней.

При наличии деформаций костной системы, характерных для рахита средней и тяжелой степени назначают по 4-8 капель/сут (2000-4000 МЕ), лечение продолжают в течение 30-45 дней. Доза препарата и продолжительность терапии зависят от выраженности изменений и определяются врачом.

Профилактика дефицита витамина D и заболеваний, связанных с его недостаточностью (остеомаляции)

Назначают по 1 капле/сут (500 ME) в течение всего периода, сопровождающегося дефицитом поступления витамина D. Минимальная продолжительность курса профилактики – 1 месяц.

Лечение остеопороза (в составе комплексной терапии)

Назначают по 1-2 капли/сут (500-1000 ME) в течение 3 месяцев. Повторное проведение курсов терапии возможно по рекомендации врача, в зависимости от результатов оценки маркеров костного обмена и обмена кальция.

Беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к руксолитинибу.

• гипервитаминоз витамина D;
• повышенный уровень кальция в крови (гиперкальциемия);
• повышенное выделение кальция с мочой (гиперкальциурия);
• мочекаменная болезнь (образование кальциевых оксалатных камней), в т.ч. в анамнезе;
• почечная остеодистрофия с гиперфосфатемией;
• псевдогипопаратиреоз;
• саркоидоз;
• острые и хронические заболевания печени и почек;
• почечная недостаточность;
• активная форма туберкулеза легких;
• детский возраст до 4 недель жизни;
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата, особенно к бензиловому спирту.

С осторожностью

У пациентов, находящихся в состоянии иммобилизации.

У пациентов, принимающих тиазидные диуретики, а также у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, принимающих сердечные гликозиды.

В период беременности и грудного вскармливания.

У грудных детей при предрасположенности к раннему зарастанию родничков (когда от рождения установлены малые размеры переднего родничка).

При приеме дополнительных количеств витамина D и кальция (например, в составе других препаратов), при нарушении экскреции кальция и фосфатов с мочой, при лечении производными бензотиадиазина и у иммобилизованных пациентов (риск развития гиперкальциемии и гиперкальциурии).

У пациентов со следующими сопутствующими заболеваниями: атеросклероз, сердечная недостаточность, органические поражения сердца, гранулематозы, гиперфосфатемия, фосфатный нефроуролитиаз, заболевания ЖКТ, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гипотиреоз.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей, часто - инфекция, вызванная Herpes zoster.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия (в т.ч. 3 степени тяжести (>80-65 г/л), тромбоцитопения (1, 2 степени тяжести), нейтропения (1, 2 степени тяжести); часто - анемия 4 степени тяжести (<65 г/л), тромбоцитопения 4 (<25×10⁹/л) и 3 (50-25×10⁹/л) степени тяжести), нейтропения 4 (<0.5×10⁹/л) и 3 (<1-0.5×10⁹/л) степени тяжести.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия (3,4 степени), часто - повышение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто - метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АЛТ (1 степени), повышение активности ACT (1, 2 степени), часто - повышение активности АЛТ (в 5-20 раз выше нормы).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - подкожные кровоизлияния.

Частота нежелательных реакций не определена.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперкальциемия и гиперкальциурия.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД, аритмии.

Со стороны дыхательной системы: обострение туберкулезного процесса в легких.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, запор, метеоризм, тошнота, абдоминальная боль или диарея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: реакции гиперчувствительности, такие как зуд, кожная сыпь и крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, полиурия.

При возникновении побочных эффектов пациенту следует обратиться к врачу.

Ингибитор протеинтирозинкиназы. Руксолитиниб является селективным ингибитором JAK-киназ (Janus Associated Kinases - JAKs) - JAK 1 и JAK 2. Данные киназы способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы.

Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют STAT-белки (STATs) (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAK-STAT ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и повышением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток. Миелофиброз - миелопролиферативное заболевание, связанное с дисрегуляцией сигнального пути JAIC1 и JAK2. Как полагают, основой дисрегуляции является высокий циркулирующий уровень цитокинов, которые активируют путь JAK-STAT, приводя к патологическим функциональным мутациям, таким, как JAK2 V 617F, и к подавлению отрицательных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом обнаруживается дисрегуляция JAK сигнального пути, независимо от наличия мутации JAK2V617F.

Руксолитиниб ингибирует цитокин-индуцированное фосфорилирование STAT 3 в цельной крови, как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с миелофиброзом. Руксолитиниб приводит к максимальному ингибированию фосфорилирования STAT 3 через 2 ч после введения, которое возвращалось к исходному показателю через 8 ч у здоровых добровольцев и у пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие кумуляции как исходного вещества, так и его метаболитов.

Исходное повышение воспалительных маркеров, таких как ФНОα, ИЛ-6 и С-реактивный белок, наблюдающееся у пациентов с миелофиброзом, снижается после лечения руксолитинибом. У пациентов с миелофиброзом не отмечалось формирования резистентности к фармакодинамическим эффектам руксолитиниба.

В клиническом исследовании не отмечалось удлинения QT/QT_c интервала при применении руксолитиниба однократно в супратерапевтических дозах (200 мг), что указывает на отсутствие влияния на реполяризацию сердца.

Витамин D₃ является активным антирахитическим фактором. Самой важной функцией витамина D₃ является регулирование метаболизма кальция и фосфатов, что способствует правильной минерализации и росту скелета.

Витамин D₃ является естественной формой витамина D, которая образуется у человека в коже под действием солнечных лучей. По сравнению с витамином D₂ характеризуется на 25% более высокой активностью. Колекальциферол играет существенную роль в абсорбции кальция и фосфатов из кишечника, в транспорте минеральных солей и в процессе кальцификации костей, регулирует также выведение кальция и фосфатов почками. Концентрация ионов кальция в крови обусловливает поддержание тонуса мышц скелетной мускулатуры, функцию миокарда, способствует проведению нервного возбуждения, регулирует процесс свертывания крови. Витамин D необходим для нормальной функции околощитовидных желез, также участвует в функционировании иммунной системы, влияя на производство лимфокинов.

Недостаток витамина D в пище, нарушение его всасывания, дефицит кальция, а также недостаточное пребывание на солнечном свете приводит: у детей в период интенсивного роста – к рахиту, у взрослых – к остеомаляции, у беременных женщин могут возникнуть симптомы тетании, у новорожденных – нарушение процессов кальцификации костной ткани. Повышенная потребность в витамине D возникает у женщин в период климакса в связи с развитием гормональных нарушений, приводящих к остеопорозу.

Руксолитиниб относится к I классу молекул по биофармацевтической классификационной системе (Biopharmaceutical Classification System), с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым распадом. В клинических исследованиях руксолитиниб быстро всасывался после перорального применения со временем достижения C_max приблизительно 1 ч. Абсорбция руксолитиниба составляет 95% или более. Средняя C_max и общая экспозиция (AUC) повышаются пропорционально в диапазоне доз от 5 до 200 мг. При применении руксолитиниба одновременно с пищей с высоким содержанием жира наблюдались клинически незначимые изменения фармакокинетики руксолитиниба: средняя C_max незначительно снижалась (24%), в то время как AUC практически не изменялась (повышалась на 4%).

Кажущийся C_ss^max составлял 53-65 л у пациентов с миелофиброзом. В клинически значимых концентрациях руксолитиниба связь с белками in vitro(в основном, с альбумином) составила приблизительно 97%. В исследовании на животных было показано, что руксолитиниб не проникает через ГЭБ.

Руксолитиниб является субстратом изофермента CYP3A4. После приема внутрь в крови циркулирует 60% руксолитиниба в неизмененном виде. В крови человека определены 2 основных активных метаболита руксолитиниба, представляющие 25% и 11% AUC. Фармакологическая активность руксолитиниба на 18% складывается из активности его метаболитов. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является мощным индуктором CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой руксолитиниба пациентам большая часть (74%) радиоактивности определялась в моче (выводилось почками), и 22% выводилось через кишечник. Неизмененное вещество составило менее чем 1% общего выведенного препарата. Средний T_1/2 руксолитиниба составляет приблизительно 3 ч.

Фармакокинетика руксолитиниба изменяется пропорционально вводимым (однократно, многократно) дозам препарата.

AUC метаболитов руксолитиниба повышается с увеличением тяжести почечной недостаточности достигает существенных значений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе. Руксолитиниб не выводится посредством диализа. Для пациентов с тяжелой и терминальной стадиями почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) рекомендуется коррекция дозы руксолитиниба.

Средняя AUC руксолитиниба увеличивалась у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью на 87%, 28% и 65% соответственно, по сравнению с нормальной функцией печени, при этом отсутствует явная взаимосвязь со степенью печеночной недостаточности, основанной на шкале Чайлд-Пью. Конечный T_1/2 увеличен у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами (4.1-5.0 ч против 2.8 ч). У пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуется снижение дозы руксолитиниба.

Всасывание и распределение

Водный раствор витамина D₃ всасывается лучше, чем масляный раствор. У недоношенных детей происходит недостаточное образование и поступление желчи в кишечник, что нарушает всасывание витаминов в виде масляных растворов. После перорального применения колекальциферол абсорбируется из тонкого кишечника.

Колекальциферол проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Витамин D₃ обладает свойством кумуляции.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени и почках. Т_1/2 колекальциферола из крови составляет несколько дней и может увеличиваться при почечной недостаточности. Выводится из организма почками в незначительном количестве, большая часть выводится с желчью.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста в период лечения должны использовать надежные методы контрацепции.

В случае наступления беременности во время терапии необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск индивидуально для каждого пациента, с учетом известных данных об эмбриотоксичности руксолитиниба.

В период беременности не следует применять препарат в дозах, превышающих рекомендованные для профилактики дефицита витамина D, из-за возможности проявления тератогенного действия в случае передозировки.

С осторожностью следует назначать витамин D₃ у женщин, кормящих ребенка грудью, т.к. препарат, принимаемый в высоких дозах матерью, может вызвать симптомы передозировки у ребенка.

В случае применения препарата при беременности и в период грудного вскармливания необходимо учитывать поступление витамина D из других источников, суточная доза витамина D не должна превышать 600 ME.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 4 недель жизни.

С осторожностью следует применять препарат у грудных детей при предрасположенности к раннему зарастанию родничков (когда от рождения установлены малые размеры переднего родничка).

С осторожностью следует применять руксолитиниб у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, у пациентов на гемодиализе, у пациентов с печеночной недостаточностью, у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями в фазе обострения, также у пациентов с тромбоцитопенией, анемией и нейтропенией, одновременно с сильными мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

До начала лечения руксолитинибом следует провести общий анализ крови.

У пациентов со сниженным количеством тромбоцитов (<200×10⁹/л) в начале терапии, приблизительно в 2 раза вырастает вероятность развития тромбоцитопении во время лечения руксолитинибом. Тромбоцитопения, в целом, обратима и обычно корректируется снижением дозы или временным прекращением приема руксолитиниба. Тем не менее, в некоторых случаях, могут потребоваться трансфузии концентратов тромбоцитов.

При развитии анемии у пациентов может потребоваться также переливание эритроцитарной массы. Кроме того, необходимо оценить необходимость коррекции дозы руксолитиниба.

Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов <0.5×10⁹/л) в случае ее развития, в целом, обратима и корректируется временной отменой приема руксолитиниба.

Перед началом терапии руксолитинибом следует оценить наличие и риск развития тяжелых бактериальных, микобактериальных, грибковых и вирусных инфекций. Терапию не следует начинать до разрешения тяжелого активного инфекционного процесса. Врач должен вести тщательное наблюдение за пациентами, получающими терапию руксолитинибом на предмет развития симптомов инфекции, и в случае необходимости, незамедлительно начинать соответствующее лечение.

После прекращения терапии руксолитинибом симптомы миелофиброза (такие как, усталость, боль в костях, лихорадка, зуд, ночная потливость, симптоматическая спленомегалия и снижение массы тела) могут возвращаться. В клинических исследованиях общая шкала симптомов миелофиброза постепенно возвращалась к исходным показателям в течение 7 дней после прекращения применения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния руксолитиниба на способность к вождению и работе с механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов руксолитиниба (головокружение) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Следует избегать передозировки.

При приеме препарата следует учитывать количество витамина D и кальция, поступающих с пищей и в составе других лекарственных препаратов.

Слишком высокие дозы витамина D₃, применяемые продолжительно, или ударные дозы могут быть причиной хронического гипервитаминоза D₃.

Не следует применять одновременно с витамином D₃ высокие дозы кальция.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушенной экскрецией кальция и фосфатов с мочой, при лечении производными бензотиадиазина и у иммобилизованных пациентов (риск развития гиперкальциемии и гиперкальциурии). У таких пациентов следует контролировать концентрацию кальция в плазме крови и моче.

Не следует принимать витамин D₃ при псевдогипопаратиреозе, т.к. при этом заболевании потребность в витамине D может быть снижена, что может привести к риску длительной передозировки.

К основным клиническим проявлениям рахита легкой степени относятся нервная возбудимость, беспокойство, вздрагивания при резком звуке, вспышке света, нарушения ритма сна, поверхностный "тревожный" сон, потливость, зуд кожи, облысение затылка, податливость краев большого родничка.

Наличие видимых деформаций костной ткани характерно для средней и тяжелой степени рахита, которые, как правило, требуют госпитализации и проведения комплексной терапии, назначаемой врачом по результатам обследования.

Повторное проведение курсов терапии остеопороза возможно по рекомендации врача, в зависимости от результатов оценки маркеров костного обмена и обмена кальция. Если врач назначил более длительное лечение, чем рекомендовано в инструкции, следует регулярно (через каждые 3 месяца терапии) определять содержание кальция в сыворотке крови и моче, а также проводить оценку функции почек путем измерения концентрации креатинина в сыворотке крови. При необходимости доза может быть скорректирована врачом в соответствии с концентрацией кальция в сыворотке крови.

В случае гиперкальциемии или наличия признаков нарушения функции почек дозу препарата следует снизить или приостановить лечение. Если содержание кальция в моче превышает 7.5 ммоль/24 ч (300 мг/24 ч), рекомендуется снизить дозу препарата или приостановить лечение.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о возможном влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют.

У здоровых добровольцев прием кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 4 дней, приводил к повышению AUC руксолитиниба на 91% и удлинению T_1/2 с 3.7 ч до 6 ч. В случае применения руксолитиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, общая суточная доза руксолитиниба должна быть снижена приблизительно на 50%.

Прием эритромицина, умеренного ингибитора изофермента, в дозе 500 мг 2 раза/сут у здоровых добровольцев в течение нескольких дней, приводил к повышению на 27% AUC руксолитиниба. Коррекция дозы не требуется при одновременном применении руксолитиниба с легкими или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицином).

У здоровых добровольцев, получавших рифампицин, мощный индуктор изофермента CYP3A4, в дозе 600 мг 1 раз/сут в течение 10 дней, AUC руксолитиниба после приема однократной дозы, снижалась на 71%, T_1/2 уменьшался с 3.3 ч до 1.7 ч. Относительное количество активных метаболитов повышалось по отношению к исходному веществу.

Противоэпилептические средства (особенно фенитоин и фенобарбитал, примидон), рифампицин, колестирамин снижают реабсорбцию витамина D₃.

Применение одновременно с тиазидными диуретиками повышает риск развития гиперкальциемии. В подобных случаях необходимо проводить постоянный мониторинг концентрации кальция в крови.

При гипервитаминозе D₃ возможно усиление действия сердечных гликозидов и повышение риска возникновения аритмии, обусловленные развитием гиперкальциемии (целесообразны контроль концентрации кальция в крови, ЭКГ, а также коррекция дозы сердечного гликозида).

Сопутствующая терапия ГКС может снижать эффективность витамина D₃.

Длительное применение антацидных средств, содержащих алюминий и магний, в комбинации с витамином D₃ может способствовать повышению концентрации алюминия и магния в крови и как следствие – токсическому влиянию алюминия на костную ткань и гипермагниемии у пациентов с почечной недостаточностью.

Колестирамин, колестипол и минеральные масла снижают абсорбцию в ЖКТ жирорастворимых витаминов и требуют повышения их дозы.

Сопутствующее применение бензодиазепинов повышает риск развития гиперкальциемии.

Препараты, содержащие высокие концентрации кальция и фосфора, увеличивают риск развития гиперфосфатемии.

При одновременном применении с натрия фторидом интервал между приемом должен составлять не менее 2 ч; с пероральными формами тетрациклинов – не менее 3 ч.

Одновременное применение с другими аналогами витамина D повышает риск развития гипервитаминоза витамина D.

Кетоконазол может угнетать как биосинтез, так и катаболизм 1,25(ОН)2-колекальциферола.

Витамин D является антагонистом препаратов, применяемых при гиперкальциемии: кальцитонин, этидронат, памидронат, пликамицин, галлия нитрат.

Изониазид и рифампицин способны снижать эффект препарата из-за увеличения скорости биотрансформации.

Витамин D₃ не взаимодействует с пищей.

Симптомы острой передозировки витамина D₃:

• ранние проявления (обусловленные гиперкальциемией) – запор или диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, головная боль, жажда, поллакиурия, никтурия, полиурия, анорексия, металлический привкус во рту, тошнота, рвота, общая слабость и усталость, гиперкальциемия, гиперкальциурия, дегидратация;
• поздние проявления – боль в костях, помутнение мочи (появление в моче гиалиновых цилиндров, протеинурии, лейкоцитурии), повышение АД, кожный зуд, фоточувствительность глаз, гиперемия конъюнктивы, аритмия, сонливость, миалгия, тошнота, рвота, панкреатит, гастралгия, похудание, редко – психоз (изменения психики) и изменение настроения.

Симптомы хронической передозировки витамина D₃ (при приеме в течение нескольких недель или месяцев для взрослых в дозах 20 000-60 000 МЕ/сут, детей – 2000-4000 МЕ/сут): кальциноз мягких тканей, почек, легких, кровеносных сосудов, артериальная гипертензия, почечная и хроническая сердечная недостаточность (эти эффекты наиболее часто возникают при присоединении к гиперкальциемии гиперфосфатемии), нарушение роста у детей (длительный прием в дозе 1800 МЕ/сут).

Лечение: при появлении вышеописанных симптомов следует прервать применение препарата и обратиться к врачу. Показана диета с низким содержанием кальция (в течение нескольких недель), потребление больших количеств жидкости, форсированный диурез с применением фуросемида, электролитов, а также назначение ГКС, кальцитонина. При надлежащем функционировании почек концентрация кальция может быть значительно снижена путем инфузии изотонического раствора хлорида натрия (3-6 л в течение 24 ч) с добавлением фуросемида и, в некоторых случаях, также натрия эдетата в дозе 15 мг/кг/ч, при одновременном постоянном мониторинге содержания кальция и данных ЭКГ. При олигоанурии, напротив, необходимо проведение гемодиализа (диализат без кальция). Специфический антидот неизвестен.

Для предупреждения передозировки в ряде случаев рекомендуется контроль концентрации кальция в крови.