Джакави и Меридиа

• алиментарное ожирение с индексом массы тела (ИМТ) 30 кг/м² и более;
• алиментарное ожирение с ИМТ 27 кг/м² и более в сочетании с сахарным диабетом 2 типа (инсулиннезависимым) или дислипопротеинемией.

Принимают внутрь.

Рекомендуемая начальная доза - 15 мг 2 раза/сут для пациентов с количеством тромбоцитов 100-200×10⁹/л; и 20 мг 2 раза/сут для пациентов с количеством тромбоцитов >200×10⁹/л. Максимальная рекомендуемая начальная доза у пациентов с количеством тромбоцитов 50-100×10⁹/л составляет 5 мг 2 раза/сут с последующим титрованием дозы.

Дозу руксолитиниба подбирают индивидуально с учетом безопасности и эффективности проводимого лечения.

Максимальная доза - 25 мг 2 раза/сут.

Абсолютное число форменных элементов крови необходимо контролировать каждые 2-4 недели во время подбора дозы руксолитиниба и далее по клиническим показаниям.

Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), пациентам, находящимся на гемодиализе, пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, пациентам, одновременно получающим сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, грейпфрутовый сок) требуется коррекция режима дозирования.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от переносимости и клинической эффективности. В качестве начальной дозы ежедневно следует принимать 1 капсулу Меридиа 10 мг. У пациентов, слабо реагирующих на прием Меридиа 10 мг (снижение массы тела менее чем на 2 кг за первые 4 недели), при условии хорошей переносимости препарата, суточная доза может быть увеличена до 15 мг, т.е. 1 капсула Меридиа 15 мг. У пациентов, слабо реагирующих на прием Меридиа 15 мг (снижение массы тела менее 2 кг за первые 4 недели), дальнейшее лечение этим препаратом следует прекратить.

Капсулы Меридиа следует принимать утром, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (стакан воды). Препарат можно принимать как натощак, так и сочетать с приемом пищи.

Лечение не должно продолжаться более 3-х месяцев у больных, которые недостаточно хорошо реагируют на терапию, т.е. которым в течение 3-х месяцев лечения не удается достичь снижения массы тела на 5% от исходного уровня. Лечение не следует продолжать, если на фоне терапии Меридиа после достигнутого снижения массы тела, пациент прибавляет в массе тела 3 кг и более. Длительность лечения Меридиа не должна превышать 1 год.

Беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к руксолитинибу.

• наличие органических причин ожирения (например, гипотиреоз);
• серьезные нарушения пищевого поведения - нервная анорексия или нервная булимия;
• психические заболевания;
• синдром Жиль де ла Туретта (хронический генерализованный тик);
• одновременный прием ингибиторов МАО или их использование в течение 2 недель до назначения Меридиа и 2 недель после; применение других препаратов, действующих на ЦНС, ингибирующих обратный захват серотонина (например, антидепрессантов, нейролептиков); снотворных препаратов, содержащих триптофан, а также других препаратов центрального действия для снижения массы тела или для лечения психических расстройств;
• сердечно-сосудистые заболевания (в анамнезе и текущие): ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда); декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность; окклюзионные заболевания периферических артерий; тахикардия, аритмия;
  цереброваскулярные заболевания (инсульт, транзиторные нарушения мозгового кровообращения);
• неконтролируемая артериальная гипертензия (АД выше 145/90 мм рт.ст.);
• тиреотоксикоз;
• тяжелые нарушения функции печени и/или почек;
• доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
• феохромоцитома;
• закрытоугольная глаукома;
• установленная лекарственная, наркотическая или алкогольная зависимость;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• возраст старше 65 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• установленная повышенная чувствительность к сибутрамину или к другим компонентам препарата.

С осторожностью

• артериальная гипертензия в анамнезе;
• хроническая недостаточность кровообращения;
• заболевания коронарных артерий (в т.ч. в анамнезе);
• судороги (в т.ч. в анамнезе);
• эпилепсия;
• нарушения функции печени и/или почек легкой и средней степени тяжести, холелитиаз;
• склонность к кровотечению, нарушения свертываемости крови, прием препаратов, влияющих на гемостаз или функцию тромбоцитов;
• моторные и вербальные тики в анамнезе;
• глаукома.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей, часто - инфекция, вызванная Herpes zoster.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия (в т.ч. 3 степени тяжести (>80-65 г/л), тромбоцитопения (1, 2 степени тяжести), нейтропения (1, 2 степени тяжести); часто - анемия 4 степени тяжести (<65 г/л), тромбоцитопения 4 (<25×10⁹/л) и 3 (50-25×10⁹/л) степени тяжести), нейтропения 4 (<0.5×10⁹/л) и 3 (<1-0.5×10⁹/л) степени тяжести.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия (3,4 степени), часто - повышение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: часто - метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АЛТ (1 степени), повышение активности ACT (1, 2 степени), часто - повышение активности АЛТ (в 5-20 раз выше нормы).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - подкожные кровоизлияния.

Чаще всего побочные эффекты возникают в начале лечения (в первые 4 недели). Их выраженность и частота со временем ослабевают. Побочные эффекты носят, как правило, нетяжелый и обратимый характер.

Побочные эффекты, в зависимости от воздействия на органы и системы, представлены в следующем порядке: очень часто (≥ 10%), часто (≥1%, <10%).

Очень часто: бессонница, сухость во рту, запор.

Со стороны ЦНС: часто головная боль, головокружение, беспокойство, парестезии, изменение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, сердцебиение, повышение АД, вазодилатация/гиперемия кожи с ощущением тепла. В клинических исследованиях наблюдалось повышение систолического и диастолического АД в покое в среднем на 2-3 мм рт.ст. и учащение ЧСС на 3-7 уд./мин. У некоторых пациентов отмечалось более значительное повышение АД и учащение ЧСС. Клинически значимое повышение АД и учащение ЧСС в основном наблюдались в начале лечения (первые 4-12 недель). В таких случаях лечение должно быть прекращено.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, обострение геморроя.

Со стороны кожных покровов: часто - потливость.

В ходе постмаркетинговых исследований были описаны дополнительные побочные реакции, перечисленные ниже по системам органов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: мерцательная аритмия.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции аллергической гиперчувствительности (от умеренных высыпаний на коже, зуда и крапивницы до ангионевротического отека /отека Квинке/ и анафилаксии).

Психические расстройства: депрессия, психоз, состояния суицидально направленного мышления, суицид и мания. При возникновении подобных состояний препарат необходимо отменить.

Со стороны нервной системы: судороги, сонливость, эмоциональная лабильность, кратковременные нарушения памяти.

Со стороны органа зрения: затуманивание зрения ("пелена перед глазами").

Со стороны пищеварительной системы: диарея, рвота, боль в животе, повышение аппетита, жажда, обратимое повышение уровней печеночных ферментов в крови.

Со стороны кожных покровов: алопеция, пурпура Шенлейна-Геноха.

Со стороны мочевыделительной системы: острый интерстициальный нефрит, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы: нарушения эякуляции/оргазма, импотенция, нарушение менструального цикла, маточные кровотечения.

Прочие: ринит, синусит, боль в спине, гриппоподобный синдром, периферические отеки, кровотечения.

Реакции на отмену, такие как головная боль или повышенный аппетит, наблюдаются редко.

Ингибитор протеинтирозинкиназы. Руксолитиниб является селективным ингибитором JAK-киназ (Janus Associated Kinases - JAKs) - JAK 1 и JAK 2. Данные киназы способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы.

Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют STAT-белки (STATs) (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAK-STAT ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и повышением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток. Миелофиброз - миелопролиферативное заболевание, связанное с дисрегуляцией сигнального пути JAIC1 и JAK2. Как полагают, основой дисрегуляции является высокий циркулирующий уровень цитокинов, которые активируют путь JAK-STAT, приводя к патологическим функциональным мутациям, таким, как JAK2 V 617F, и к подавлению отрицательных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом обнаруживается дисрегуляция JAK сигнального пути, независимо от наличия мутации JAK2V617F.

Руксолитиниб ингибирует цитокин-индуцированное фосфорилирование STAT 3 в цельной крови, как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с миелофиброзом. Руксолитиниб приводит к максимальному ингибированию фосфорилирования STAT 3 через 2 ч после введения, которое возвращалось к исходному показателю через 8 ч у здоровых добровольцев и у пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие кумуляции как исходного вещества, так и его метаболитов.

Исходное повышение воспалительных маркеров, таких как ФНОα, ИЛ-6 и С-реактивный белок, наблюдающееся у пациентов с миелофиброзом, снижается после лечения руксолитинибом. У пациентов с миелофиброзом не отмечалось формирования резистентности к фармакодинамическим эффектам руксолитиниба.

В клиническом исследовании не отмечалось удлинения QT/QT_c интервала при применении руксолитиниба однократно в супратерапевтических дозах (200 мг), что указывает на отсутствие влияния на реполяризацию сердца.

Препарат для лечения ожирения. Терапевтический эффект сибутрамина обусловлен его метаболитами, которые относятся к первичным и вторичным аминам (метаболит M1 и метаболит М2) и являются ингибиторами обратного захвата норадреналина, серотонина (5-гидрокситриптамин; 5-НТ) и допамина. В тканях головного мозга человека метаболиты M1 и М2 подавляют обратный захват норадреналина и серотонина в 3 раза активней, чем допамина: 73%, 54%, 16%, соответственно.

Сибутрамин и его метаболиты не влияют на высвобождение моноаминов, не ингибируют МАО. Они обладают низким сродством к большому количеству рецепторов нейромедиаторов, в т.ч. серотонинергическим (5-HT₁, 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_2A, 5-HT_2C), адренергические (β₁, β₂, β₃, α₁, α₂), допаминовые (D₁, D₂), мускариновые, гистаминовые (H₁), бензодиазепиновые и глютаматные NMDA-рецепторы.

В клинических исследованиях у человека было показано, что сибутрамин снижает массу тела за счет усиления чувства насыщения. Имеются данные о связи теплообразующего действия препарата с угнетением адаптивного замедления метаболизма при снижении массы тела. Вызванное сибутрамином снижение массы тела сопровождается благоприятными изменениями липидного профиля и уровня глюкозы в плазме крови у пациентов с дислипидемией и сахарным диабетом 2 типа.

Руксолитиниб относится к I классу молекул по биофармацевтической классификационной системе (Biopharmaceutical Classification System), с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым распадом. В клинических исследованиях руксолитиниб быстро всасывался после перорального применения со временем достижения C_max приблизительно 1 ч. Абсорбция руксолитиниба составляет 95% или более. Средняя C_max и общая экспозиция (AUC) повышаются пропорционально в диапазоне доз от 5 до 200 мг. При применении руксолитиниба одновременно с пищей с высоким содержанием жира наблюдались клинически незначимые изменения фармакокинетики руксолитиниба: средняя C_max незначительно снижалась (24%), в то время как AUC практически не изменялась (повышалась на 4%).

Кажущийся C_ss^max составлял 53-65 л у пациентов с миелофиброзом. В клинически значимых концентрациях руксолитиниба связь с белками in vitro(в основном, с альбумином) составила приблизительно 97%. В исследовании на животных было показано, что руксолитиниб не проникает через ГЭБ.

Руксолитиниб является субстратом изофермента CYP3A4. После приема внутрь в крови циркулирует 60% руксолитиниба в неизмененном виде. В крови человека определены 2 основных активных метаболита руксолитиниба, представляющие 25% и 11% AUC. Фармакологическая активность руксолитиниба на 18% складывается из активности его метаболитов. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является мощным индуктором CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой руксолитиниба пациентам большая часть (74%) радиоактивности определялась в моче (выводилось почками), и 22% выводилось через кишечник. Неизмененное вещество составило менее чем 1% общего выведенного препарата. Средний T_1/2 руксолитиниба составляет приблизительно 3 ч.

Фармакокинетика руксолитиниба изменяется пропорционально вводимым (однократно, многократно) дозам препарата.

AUC метаболитов руксолитиниба повышается с увеличением тяжести почечной недостаточности достигает существенных значений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе. Руксолитиниб не выводится посредством диализа. Для пациентов с тяжелой и терминальной стадиями почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) рекомендуется коррекция дозы руксолитиниба.

Средняя AUC руксолитиниба увеличивалась у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью на 87%, 28% и 65% соответственно, по сравнению с нормальной функцией печени, при этом отсутствует явная взаимосвязь со степенью печеночной недостаточности, основанной на шкале Чайлд-Пью. Конечный T_1/2 увеличен у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами (4.1-5.0 ч против 2.8 ч). У пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуется снижение дозы руксолитиниба.

Всасывание

Сибутрамин хорошо всасывается из пищеварительного тракта и подвергается значительному эффекту "первого прохождения" через печень. C_max препарата в плазме наблюдалась через 1.2 ч после однократного перорального приема 20 мг сибутрамина.

Распределение и метаболизм

Сибутрамин метаболизируется изоферментом CYP3А4 до деметилированных метаболитов M1 и М2. Фармакологически активные метаболиты M1 и М2 достигают С_max через 3 ч. Показано, что линейная кинетика имеет место в диапазоне дозы от 10 до 30 мг, причем не наблюдается дозозависимого изменения T_1/2, но имеется прямо пропорциональное дозе увеличение концентрации препарата в плазме крови. При повторном приеме доз C_ss метаболитов M1 и М2 достигалась в течение 4 дней, причем наблюдалось почти двукратное накапливание. Фармакокинетика сибутрамина и его метаболитов у тучных пациентов аналогична таковой у пациентов с нормальной массой тела.

Связывание сибутрамина и его метаболитов M1 и М2 с белками плазмы происходит на уровне приблизительно 97%, 94% и 94%, соответственно.

Первичным этапом выведения сибутрамина и его активных метаболитов M1 и М2 является метаболизм в печени. Другие (неактивные) метаболиты выводятся в основном почками, а также через кишечник в соотношении 10:1.

T_1/2 сибутрамина составляет 1.1 ч, T_1/2 метаболитов М1 и М2 - 14 ч и 16 ч соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Доступные в настоящее время относительно ограниченные данные не указывают на существование клинически значимых различий в фармакокинетике у мужчин и женщин.

Фармакокинетика, наблюдаемая у пожилых здоровых пациентов (средний возраст 70 лет), аналогична таковой у молодых.

Почечная недостаточность не оказывает действия на AUC активных метаболитов M1 и М2, кроме метаболита М2 у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе. У них клиренс эндогенного креатинина был приблизительно в 2 раза меньше, чем у здоровых лиц (CL>80 мл/мин).

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью AUC активных метаболитов M1 и М2 была на 24% выше после однократного приема сибутрамина.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины детородного возраста в период лечения должны использовать надежные методы контрацепции.

В случае наступления беременности во время терапии необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск индивидуально для каждого пациента, с учетом известных данных об эмбриотоксичности руксолитиниба.

Не следует принимать препарат Меридиа при беременности и в период лактации (грудного вскармливания), поскольку до настоящего времени не имеется достаточного количества исследований в отношении безопасности воздействия Меридиа на плод.

Женщины детородного возраста, принимающие препарат Меридиа , должны использовать методы контрацепции.

С осторожностью следует применять руксолитиниб у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, у пациентов на гемодиализе, у пациентов с печеночной недостаточностью, у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями в фазе обострения, также у пациентов с тромбоцитопенией, анемией и нейтропенией, одновременно с сильными мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

До начала лечения руксолитинибом следует провести общий анализ крови.

У пациентов со сниженным количеством тромбоцитов (<200×10⁹/л) в начале терапии, приблизительно в 2 раза вырастает вероятность развития тромбоцитопении во время лечения руксолитинибом. Тромбоцитопения, в целом, обратима и обычно корректируется снижением дозы или временным прекращением приема руксолитиниба. Тем не менее, в некоторых случаях, могут потребоваться трансфузии концентратов тромбоцитов.

При развитии анемии у пациентов может потребоваться также переливание эритроцитарной массы. Кроме того, необходимо оценить необходимость коррекции дозы руксолитиниба.

Нейтропения (абсолютное число нейтрофилов <0.5×10⁹/л) в случае ее развития, в целом, обратима и корректируется временной отменой приема руксолитиниба.

Перед началом терапии руксолитинибом следует оценить наличие и риск развития тяжелых бактериальных, микобактериальных, грибковых и вирусных инфекций. Терапию не следует начинать до разрешения тяжелого активного инфекционного процесса. Врач должен вести тщательное наблюдение за пациентами, получающими терапию руксолитинибом на предмет развития симптомов инфекции, и в случае необходимости, незамедлительно начинать соответствующее лечение.

После прекращения терапии руксолитинибом симптомы миелофиброза (такие как, усталость, боль в костях, лихорадка, зуд, ночная потливость, симптоматическая спленомегалия и снижение массы тела) могут возвращаться. В клинических исследованиях общая шкала симптомов миелофиброза постепенно возвращалась к исходным показателям в течение 7 дней после прекращения применения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния руксолитиниба на способность к вождению и работе с механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов руксолитиниба (головокружение) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.

Препарат Меридиа следует применять только в тех случаях, когда все немедикаментозные мероприятия по снижению массы тела малоэффективны - если снижение массы тела в течение 3-х месяцев составило менее 5 кг.

Для решения вопроса о приеме препарата Меридиа необходимо получить консультацию врача, даже если ранее уже приходилось обращаться к нему по этому вопросу.

Лечение препаратом Меридиа должно осуществляться в рамках комплексной терапии по снижению массы тела под контролем врача, имеющего практический опыт лечения ожирения. Комплексная терапия включает в себя как изменение диеты и образа жизни, так и увеличение физической активности. Важным компонентом терапии является создание предпосылок к стойкому изменению привычек питания и образа жизни, которые необходимы для сохранения достигнутого снижения массы тела и после отмены медикаментозной терапии. Пациентам необходимо в рамках терапии препаратом Меридиа изменить свой жизненный уклад и привычки таким образом, чтобы после завершения лечения обеспечить сохранение достигнутого уменьшения массы тела. Пациенты должны четко представлять себе, что несоблюдение этих требований приведет к повторному увеличению массы тела и повторным обращениям к лечащему врачу.

У пациентов с сопутствующей патологией, связанной с ожирением, рекомендуется продолжать лечение только в том случае, если снижение массы тела сочетается с клиническим улучшением других показателей, например, с улучшением липидного профиля у пациентов с дислипидемией или улучшением гликемического профиля у пациентов с сахарным диабетом.

У некоторых пациентов сибутрамин приводит к значимому подъему АД и/или увеличению ЧСС. Пациентам, принимающим препарат Меридиа , необходимо регулярно измерять уровень АД и ЧСС. В первые 3 месяца лечения эти параметры следует контролировать каждые 2 недели, с 4 -го по 6-й месяц - 1 раз в месяц, а затем - регулярно, но не реже 1 раза в 3 месяца. Если во время двух визитов подряд выявляется увеличение ЧСС ≥ 10 уд./мин или систолического/диастолического АД ≥ 10 мм рт.ст., необходимо прекратить лечение. У пациентов, у которых АД дважды при повторном измерении превышало уровень 145/90 мм рт.ст., лечение препаратом Меридиа должно быть отменено.

У пациентов с синдромом апноэ во сне необходимо особенно тщательно контролировать уровень АД.

Хотя не установлена связь между приемом сибутрамина и развитием первичной легочной гипертензии, однако, учитывая общеизвестный риск препаратов данной группы, при регулярном медицинском контроле необходимо особое внимание обращать на такие симптомы, как прогрессирующее диспноэ (нарушение дыхания), боль в грудной клетке и отеки на ногах.

Обычно при совместном приеме сибутрамина и других ингибиторов обратного захвата серотонина существует повышенный риск развития кровотечений. У пациентов, предрасположенных к кровотечениям, а также принимающих препараты, влияющие на гемостаз или функцию тромбоцитов, сибутрамин следует применять с осторожностью.

При пропуске дозы Меридиа , не следует принимать в следующий прием двойную дозу препарата, рекомендовано продолжать дальнейший прием препарата по предписанной схеме.

Длительность приема Меридиа не должна превышать 1 год.

Хотя клинические данные о привыкании к сибутрамину отсутствуют, следует выяснить, не было ли в анамнезе больного случаев лекарственной зависимости и обратить внимание на возможные признаки злоупотреблений лекарственными препаратами.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и yправлению механизмами

Препараты, влияющие на ЦНС, могут ограничивать умственную активность, память и скорость реакций. И хотя в исследованиях сибутрамин не влиял на эти функции, тем не менее, прием препарата Меридиа может ограничить способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

У здоровых добровольцев прием кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 4 дней, приводил к повышению AUC руксолитиниба на 91% и удлинению T_1/2 с 3.7 ч до 6 ч. В случае применения руксолитиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, общая суточная доза руксолитиниба должна быть снижена приблизительно на 50%.

Прием эритромицина, умеренного ингибитора изофермента, в дозе 500 мг 2 раза/сут у здоровых добровольцев в течение нескольких дней, приводил к повышению на 27% AUC руксолитиниба. Коррекция дозы не требуется при одновременном применении руксолитиниба с легкими или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. эритромицином).

У здоровых добровольцев, получавших рифампицин, мощный индуктор изофермента CYP3A4, в дозе 600 мг 1 раз/сут в течение 10 дней, AUC руксолитиниба после приема однократной дозы, снижалась на 71%, T_1/2 уменьшался с 3.3 ч до 1.7 ч. Относительное количество активных метаболитов повышалось по отношению к исходному веществу.

Препараты, ингибирующие цитохром CYP3А4

Одновременный прием препаратов, ингибирующих активность данного фермента, таких как кетоконазол, эритромицин, циметидин в сочетании с сибутрамином приводил к повышению концентраций последнего в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении сибутрамина с лекарственными средствами, ингибирующими активность изоферментов цитохрома Р450.

Препараты влияющие на гемостаз и функцию тромбоцитов

Наблюдались единичные случаи кровотечения у пациентов, принимавших сибутрамин. Хотя причинная связь остается неясной, следует проявлять осторожность при назначении сибутрамина пациентам, предрасположенным к возникновению кровотечений, а также при применении одновременно с сибутрамином других препаратов, влияющих на гемостаз или функцию тромбоцитов.

Ингибиторы МАО

Противопоказан прием сибутрамина одновременно с ингибиторами МАО. Перед началом терапии сибутрамином следует выдержать интервал не менее 2 недель после отмены приема ингибиторов МАО. Одновременный прием нескольких препаратов, каждый из которых повышает уровень серотонина в головном мозге, может привести к развитию серотонинового синдрома. Редко наблюдалось возникновение серотонинового синдрома при одновременном приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) совместно с некоторыми препаратами для лечения мигрени или некоторыми опиатами или в случаях одновременного приема двух СИОЗС. Так как сибутрамин ингибирует обратный захват серотонина, то он не должен использоваться одновременно с другими препаратами, повышающими уровень серотонина в головном мозге.

Препараты, повышающие АД и ЧСС

Лекарственное взаимодействие при одновременном применении сибутрамина с препаратами, повышающими АД и ЧСС, в настоящее время недостаточно полно изучено. Эта группа препаратов включает деконгестанты, противокашлевые, противопростудные и противоаллергические препараты, в состав которых входят эфедрин или псевдоэфедрин. Поэтому в случаях одновременного приема этих препаратов с сибутрамином следует соблюдать осторожность.

Пероральные контрацептивы

Сибутрамин не влияет на действие пероральных контрацептивов.

Препараты, влияющие на ЦНС

Совместное применение сибутрамина с препаратами для снижения веса, действующими на ЦНС, или препаратами для лечения психических расстройств противопоказано.

Этанол

Не было обнаружено дополнительного ухудшения когнитивных и психомоторных реакций при приеме 20 мг сибутрамина одновременно с одной дозой алкоголя (0.5 мл/кг). Однако одновременный прием сибутрамина и этанола не рекомендуется.

Имеются ограниченные данные по поводу передозировки сибутрамина. Пациенту следует известить своего лечащего врача в случае предполагаемой передозировки.

Наиболее часто встречающиеся неблагоприятные реакции, связанные с передозировкой: тахикардия, артериальная гипертензия, головная боль, головокружение.

Лечение: специального лечения и специфических антидотов не существует. Необходимо выполнить общие мероприятия направленные на поддержание жизненно важных функций организма: обеспечить свободное дыхание, наблюдать за состоянием сердечно-сосудистой системы, а также при необходимости осуществить поддерживающую симптоматическую терапию. Своевременное применение активированного угля, а также промывание желудка может уменьшить поступление сибутрамина в организм. Исследования у больных с почечной недостаточностью в терминальной стадии, находящихся на диализе, показали, что метаболиты сибутрамина при гемодиализе в значительной степени не выводятся.