Джардинс и Зомиг

Сахарный диабет 2 типа

Для терапии сахарного диабета 2 типа у взрослых пациентов с неадекватным гликемическим контролем в дополнение к диетотерапии и физическим упражнениям:

• в качестве монотерапии;
• в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин.

Препарат показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском* в комбинации со стандартной терапией сердечно-сосудистых заболеваний с целью снижения:

• общей смертности за счет снижения сердечно-сосудистой смертности;
• сердечно-сосудистой смертности или госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

* Высокий сердечно-сосудистый риск определен как наличие хотя бы одного из следующих заболеваний и/или состояний: ИБС (инфаркт миокарда в анамнезе, шунтирование коронарных артерий, ИБС с поражением одного коронарного сосуда, ИБС с поражением нескольких коронарных сосудов); ишемический или геморрагический инсульт в анамнезе; заболевания периферических артерий (с симптоматикой или без).

Сердечная недостаточность

Препарат показан взрослым пациентам с сердечной недостаточностью (функциональные классы II-IV по классификации NYHA) и сниженной фракцией выброса, с или без сахарного диабета 2 типа:

• для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности;
• для замедления снижения функции почек.

• купирование приступов мигрени с аурой или без ауры.

Монотерапия или комбинированная терапия сахарного диабета 2 типа

Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг (1 таблетка дозировкой 10 мг) 1 раз/сут.

В случае если суточная доза 10 мг не обеспечивает адекватного гликемического контроля, доза может быть увеличена до 25 мг (1 таблетка дозировкой 25 мг) 1 раз/сут.

Максимальная суточная доза составляет 25 мг.

При совместном применении препарата Джардинс с производными сульфонилмочевины или инсулином может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины/инсулина из-за риска развития гипогликемии.

Терапия сердечной недостаточности

Рекомендуемая суточная доза препарата составляет 10 мг 1 раз/сут.

Рекомендации в случае пропуска приема препарата

При пропуске дозы пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в течение одних суток.

Применение препарата в особых группах пациентов

Применение препарата у пациентов с почечной недостаточностью при СКФ <30 мл/мин/1.73 м² противопоказано. Пациентам с СКФ ≥30 мл/мин/1.73 м² коррекции дозы не требуется. Эмпаглифлозин не должен применяться у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или у находящихся на гемодиализе.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется. Экспозиция эмпаглифлозина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени увеличивается. Клинические данные по применению эмпаглифлозина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени ограничены, в связи с чем применение препарата у таких пациентов не рекомендуется.

Безопасность и эффективность эмпаглифлозина у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Коррекции дозы эмпаглифлозина в зависимости от возраста не требуется. У пациентов в возрасте 75 лет и старше следует учитывать повышенный риск гиповолемии. У пациентов в возрасте 85 лет и старше начинать терапию не рекомендуется в связи с ограниченным опытом применения.

Способ применения

Таблетки следует принимать внутрь, запивая водой. Препарат Джардинс можно принимать независимо от приема пищи в любое время дня.

Рекомендуемая доза препарата Зомиг Рапимелт для снятия приступа мигрени - 2.5 мг. Зомиг Рапимелт рекомендуется, принимать как можно раньше с момента начала головной боли, однако препарат эффективен и при приеме в более поздние сроки после начала приступа.

Таблетку следует положить на язык. В течение нескольких секунд она растворяется на поверхности языка, и ее можно проглотить со слюной, не запивая водой. Зомиг Рапимелт можно применять, чтобы избежать тошноты и рвоты, сопровождающей прием жидкости во время приступа мигрени, а также в ситуациях, когда нет возможности запить
таблетку водой.

Блистер с таблетками Зомиг Рапимелт следует открывать согласно схеме, приведенной на алюминиевой фольге блистера (не следует продавливать таблетку через фольгу). Если симптомы мигрени возникают вновь в течение 24 часов, можно принять повторную дозу препарата Зомиг Рапимелт. Не следует принимать повторную дозу ранее, чем через 2 часа после приема первой дозы препарата Зомиг Рапимелт. Если после приема первой дозы не отмечено клинического эффекта, маловероятна польза от повторного приема препарата во время того же приступа.

Если у пациента не был достигнут терапевтический эффект после приема дозы 2.5 мг, для снятия последующих приступов мигрени можно применять Зомиг Рапимелт в дозе 5 мг. Не следует принимать более 2 доз препарата Зомиг Рапимелт в сутки. Суммарная доза золмитриптана, принятая в течение суток, не должна превышать 10 мг.

Зомиг Рапимелт не показан для профилактики мигрени.

Применение у особых групп пациентов

Детский и подростковый возраст

Эффективность и безопасность золмитриптана у детей до 12 лет не изучалась. Эффективность золмитриптана в плацебоконтролируемом клиническом исследовании у пациентов в возрасте от 12 до 17 лет не установлена. Применение препарата Зомиг Рапимелт у детей и подростков не рекомендуется.

Пожилой возраст

Эффективность и безопасность золмитриптана у пациентов старше 65 лет не установлена.
Поэтому применение препарата Зомиг Рапимелт у пациентов пожилого возраста не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы при легком и умеренном нарушении функции печени не требуется. Для пациентов с тяжелым, нарушением функции печени суммарная доза золмитриптана, принятая в течение суток, не должна превышать 5 мг.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется, если клиренс креатинина выше 15 мл/мин. (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, требующее коррекции дозы

Для пациентов, принимающих циметидин или селективные ингибиторы изофермента CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин и другие хинолоны) суммарная доза золмитриптана; принятая в течение суток, не должна превышать 5 мг.

• гиперчувствительность к эмпаглифлозину и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (в состав препарата входит лактозы моногидрат);
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• почечная недостаточность при СКФ <30 мл/мин/1.73 м²;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст старше 85 лет;
• возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

• пациенты с риском развития гиповолемии (применение гипотензивных препаратов со случаями артериальной гипотензии в анамнезе);
• при заболеваниях ЖКТ, приводящих к потере жидкости;
• возраст старше 75 лет;
• применение в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином;
• инфекции мочеполовой системы;
• диета с низким содержанием углеводов;
• диабетический кетоацидоз в анамнезе;
• низкая секреторная активность β-клеток поджелудочной железы.

• детский возраст до 18 лет;
• пожилой возраст старше 65 лет (эффективность и безопасность применения не изучена);
• период беременности (безопасность применения не изучена);
• гемиплегическая, базилярная и офтальмоплегическая мигрень;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• ишемическая болезнь сердца;
• коронарный вазоспазм/стенокардия Принцметала;
• заболевания периферических артерий;
• нарушение мозгового кровообращения (в том числе, инсульт или транзиторная ишемическая атака) в анамнезе;
• синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта или аритмии, ассоциированные с другими дополнительными путями проведения импульса;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 15 мл/мин.);
• совместное применение с другими агонистами 5НТ_1В/1D-серотониновых рецепторов, (например, суматриптаном, наратриптаном), эрготамином или его производными (в том числе, метизергидом), а также в течение 24 часов после их отмены;
• совместное применение с ингибиторами МАО А и в течение 14 дней после их отмены;
• фенилкетонурия (препарат содержит аспартам);
• гиперчувствительность к любым компонентам препарата.

С осторожностью: тяжелое нарушение функции печени.

Общий профиль безопасности

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа. Общая частота нежелательных реакций у пациентов, получавших эмпаглифлозин или плацебо, в клинических исследованиях была сходной. Наиболее частой нежелательной реакцией была гипогликемия, отмечавшаяся при применении эмпаглифлозина в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулина (см. описание отдельных нежелательных реакций).

Пациенты с сердечной недостаточностью. Наиболее частой нежелательной реакцией была гиповолемия (в группе пациентов, применявших эмпаглифлозин в дозе 10 мг: 10.6%, в группе плацебо: 9.9%). Тяжелая гипогликемия отмечалась только у пациентов с сахарным диабетом.

Общий профиль безопасности применения препарата Джардинс у пациентов с сердечной недостаточностью был схож с таковым у пациентов с сахарным диабетом. Новые нежелательные реакции зарегистрированы не были.

Нежелательные реакции (НР), наблюдавшиеся у пациентов, получавших эмпаглифлозин в плацебо-контролируемых исследованиях, представлены ниже в таблице 1. НР распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000); выделяются также НР, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Таблица 1. НР, зарегистрированные в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде наблюдения

¹ Дополнительная информация для пациентов с сахарным диабетом приведена в подразделах ниже.
² На основании данных пострегистрационного применения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Частота гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин или плацебо в виде монотерапии, а также в случае добавления эмпаглифлозина к метформину, в случае добавления эмпаглифлозина к пиоглитазону (± метформин) и в случае добавления эмпаглифлозина к линаглиптину+метформин. В случае применения эмпаглифлозина в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины, и в случае применения эмпаглифлозина в комбинации с инсулином (± метформин и ± производное сульфонилмочевины) частота развития гипогликемии была выше, чем при применении плацебо в той же комбинации.

Тяжелая гипогликемия (состояние, требующее медицинского вмешательства)

Частота развития случаев тяжелой гипогликемии была низкой (<1%) и сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо в качестве монотерапии, а также в случае добавления эмпаглифлозина к метформину (± производные сульфонилмочевины), в случае добавления эмпаглифлозина к пиоглитазону (± метформин) и в случае добавления эмпаглифлозина к линаглиптину + метформин. В случае применения эмпаглифлозина в комбинации с базальным инсулином (± метформин и ± производное сульфонилмочевины) частота развития гипогликемии была выше, чем при применении плацебо в той же комбинации.

Увеличение мочевыделения

Наблюдалось увеличение мочевыделения (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 3.5%, в дозе 25 мг: 3.3%), в сравнении с плацебо (1.4%). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин и в группе пациентов, принимавших плацебо (менее 1%). Увеличение мочевыделения было в основном легкой или средней интенсивности.

Инфекции мочевыводящих путей

Частота развития инфекций мочевыводящих путей была сходной в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо (7.0% и 7.2% соответственно), но выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг (8.8%). Так же, как и в случае применения плацебо, инфекции мочевыводящих путей на фоне приема эмпаглифлозина чаще отмечались у пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у женщин.

Генитальные инфекции

Частота развития таких НР, как кандидозный вульвовагинит, вульвовагинит, баланит и других генитальных инфекций, была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 4.0%, в дозе 25 мг: 3.9%), чем при применении плацебо (1.0%). Генитальные инфекции чаще отмечались у женщин. Инфекции половых путей были легкой и средней степени тяжести.

Гиповолемия

Частота развития гиповолемии (которая выражалась снижением АД, ортостатической артериальной гипотензией, дегидратацией, обмороком) была сходной в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 0.6%, в дозе 25 мг: 0.4%) и плацебо (0.3%). У пациентов старше 75 лет частота развития гиповолемии была сопоставима у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг (2.3%) и плацебо (2.1%), но выше у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг (4.3%).

Снижение СКФ и повышение концентрации креатинина в плазме крови

Общая частота снижения СКФ и повышения концентрации креатинина в плазме крови были схожи при применении эмпаглифлозина и плацебо (повышение концентрации креатинина в плазме крови: эмпаглифлозин 10 мг 0.6%, эмпаглифлозин 25 мг 0.1%, плацебо 0.5%; снижение СКФ: эмпаглифлозин 10 мг 0.1%, эмпаглифлозин 25 мг 0%, плацебо 0.3%). Наблюдалось начальное транзиторное повышение концентрации креатинина в плазме крови (среднее изменение по сравнению с исходным значением после 12 недель: эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 0.02 мг/дл, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 0.01 мг/дл) и начальное транзиторное снижение расчетной СКФ (среднее изменение по сравнению с исходным значением после 12 недель: эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 1.34 мл/мин/1.73 м², эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 1.37 мл/мин/1.73 м²). В долгосрочных исследованиях эти изменения обычно были обратимыми при продолжении лечения или после прекращения приема препарата.

Побочные эффекты золмитриптана, как правило, возникают в течение 4 часов после приема препарата, носят транзиторный характер и разрешаются спонтанно без лечения. Частота побочных эффектов не увеличивается при приеме повторных доз.

Частота побочных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); .часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

* причинно-следственная связь с приемом препарата достоверно не установлена

** данные нежелательные явления и транзиторная ишемия миокарда, отмечены также при постмаркетинговом применении препарата. Поскольку сообщения получены спонтанно, от популяции неустановленного размера, невозможно достоверно оценить частоту и причинно-следственную связь с приемом препарата.

Некоторые из перечисленных симптомов могут быть симптомами мигрени.

Фармакодинамика

Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2) с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50% активности фермента (IC₅₀), равной 1.3 нмоль. Селективность эмпаглифлозина к SGLT2 в 5000 раз превышает селективность к натрийзависимому переносчику глюкозы 1 типа (SGLT1), ответственному за абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Кроме того, было установлено, что эмпаглифлозин обладает высокой селективностью в отношении других переносчиков глюкозы, ответственных за гомеостаз глюкозы в различных тканях.

SGLT2 является основным белком-переносчиком, ответственным за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2) путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ. Ингибирование SGLT2 у пациентов с СД 2 и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками.

В ходе 4-недельных клинических исследований было установлено, что у пациентов с СД 2 выведение глюкозы почками увеличивалось сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина; этот эффект продолжался на протяжении 24 ч. Увеличение выведения глюкозы почками сохранялось до конца лечения, составляя при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз/сут, в среднем, около 78 г/сут. У пациентов с СД 2 увеличение выведения глюкозы почками приводило к немедленному снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Эмпаглифлозин (в дозе 10 мг и 25 мг) уменьшает концентрацию глюкозы в плазме крови как в случае приема натощак, так и после еды.

Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния β-клеток поджелудочной железы и метаболизма инсулина, что способствует низкому риску возможного развития гипогликемии. Было отмечено положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции β-клеток, включая индекс НОМА-β (модель оценки гомеостаза-β) и отношение проинсулина к инсулину. Кроме того, дополнительное выведение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела.

Глюкозурия, наблюдающаяся во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать умеренному снижению АД.

В клинических исследованиях, где применялся эмпаглифлозин в виде монотерапии; комбинированной терапии с метформином; комбинированной терапии с метформином у пациентов с впервые выявленным СД 2; комбинированной терапии с метформином и производными сульфонилмочевины; комбинированной терапии с пиоглитазоном ± метформин; комбинированной терапии с линаглиптином у пациентов с впервые выявленным СД 2; комбинированной терапии с линаглиптином, добавлявшимся к терапии метформином; комбинированной терапии с линаглиптином в сравнении с плацебо у пациентов с неадекватным гликемическим контролем на фоне приема линаглиптина и метформина; комбинированной терапии с метформином в сравнении с глимепиридом (данные 2-летнего исследования); комбинированной терапии с инсулином (режим многократных инъекций инсулина) ± метформин; комбинированной терапии с базальным инсулином; комбинированной терапии с ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), метформином ± другой гипогликемический пероральный лекарственный препарат было доказано статистически значимое снижение гликированного гемоглобина (HbA_1c), уменьшение концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижение АД и массы тела.

В ходе клинического исследования изучалось влияние препарата Джардинс на частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2 и высоким сердечно-сосудистым риском (определенным как наличие хотя бы одного из следующих заболеваний и/или состояний: ИБС (инфаркт миокарда в анамнезе, шунтирование коронарных артерий, ИБС с поражением одного коронарного сосуда, ИБС с поражением нескольких коронарных сосудов), ишемический или геморрагический инсульт в анамнезе, заболевания периферических артерий с симптоматикой или без), получающих стандартную терапию, которая включала гипогликемические препараты и препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В качестве первичной конечной точки оценивались случаи сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда без летального исхода и инсульта без летального исхода. Дополнительными заранее определенными конечными точками были выбраны сердечно-сосудистая смерть, общая смертность, развитие нефропатии или прогрессирующее ухудшение нефропатии, госпитализация по поводу сердечной недостаточности.

Эмпаглифлозин улучшал общую выживаемость за счет снижения случаев сердечно-сосудистой смерти и снижал риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Также в ходе клинического исследования было показано, что препарат Джардинс снижал риск возникновения нефропатии или прогрессирующего ухудшения нефропатии.

У пациентов с исходной макроальбуминурией установлено, что препарат Джардинс существенно чаще по сравнению с плацебо приводил к устойчивой нормо- или микроальбуминурии (отношение рисков 1.82 [95% ДИ 1.40; 2.37]).

Эмпаглифлозин также снижает реабсорбцию натрия и увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам. Это может оказывать влияние на ряд физиологических функций, включая, помимо прочего, усиление обратной канальцево-клубочковой связи и снижение внутриклубочкового давления, снижение как пред-, так и постнагрузки на сердце, а также снижение симпатической активности.

Селективный агонист 5НТ₁-рецепторов, противомигренозный препарат.

Обладает высоким сродством по отношению к 5НТ_1B/1D-рецепторам и умеренной аффинностью к 5HT_1A-рецепторам. Золмитриптан не проявляет существенной фармакологической активности по отношению к 5HT₂-, 5HT₃-, 5HT₄-рецепторам, α₁-, α₂-, β₁-адренорецепторам, гистаминовым H₁-, H₂-рецепторам, мускариновым рецепторам, допаминовым рецепторам типа 1 и 2. Кровеносные сосуды и сосуды твердой мозговой оболочки иннервируются афферентными волокнами тройничного нерва. В экспериментах на животных введение золмитриптана вызывает, благодаря его свойствам агониста 5НТ_1B/1D-рецепторов сосудов, вазоконстрикцию, ассоциированную с подавлением высвобождения пептида, связанного с геном кальцитонина, вазоактивного интестинального пептида и субстанции Р. Сужение сосудов и ингибирование высвобождения нейропептидов, как предполагается, являются причиной улучшения состояния при приступе мигрени, в частности, снижения интенсивности боли не позднее чем через 1 ч после приема препарата и уменьшения тошноты, рвоты, фотофобии и фонофобии, связанных с мигренью.

В дополнение к периферическому действию золмитриптан обладает действием на ядра ствола головного мозга, вовлеченные в механизм развития приступов мигрени, что объясняет устойчивый эффект повторного применения при лечении нескольких приступов мигрени у одного пациента. При приступе мигрени отмечается вазодилатация благодаря активации рефлекторного возбуждения, поддерживаемого ортодромными волокнами тройничного нерва и парасимпатической иннервацией сосудов головного мозга через высвобождение вазоактивного интестинального пептида, как основного эффекторного нейромедиатора. Золмитриптан блокирует это рефлекторное возбуждение и высвобождение вазоактивного интестинального пептида.

Фармакокинетика эмпаглифлозина была всесторонне изучена у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2.

Всасывание

После приема внутрь эмпаглифлозин быстро всасывался, C_max эмпаглифлозина в плазме крови достигалась через 1.5 ч. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы: с быстрой фазой распределения и относительно медленной конечной фазой.

После приема эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз/сут средняя величина AUC в период равновесной концентрации в плазме крови составляла 4740 нмоль×ч/л, а величина C_max - 687 нмоль/л.

Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2 была, в целом, аналогичной.

Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Распределение

Кажущийся V_d в период равновесной плазменной концентрации составлял приблизительно 73.8 л. После приема внутрь здоровыми добровольцами меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] связывание с белками плазмы составляло 86%.

Метаболизм

Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека - глюкуронидация с участием уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются 3 глюкуроновых конъюгата (2-О, 3-О и 6-О глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита невелико (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина).

Выведение

Т_1/2 составлял примерно 12.4 ч. При применении эмпаглифлозина 1 раз/сут C_ss в плазме крови достигалась после пятой дозы. После перорального применения меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 96% дозы (через кишечник - 41%, почками - 54%). Через кишечник большая часть меченого препарата выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой (60≤СКФ<90 мл/мин/1.73 м²), средней (30≤СКФ<60 мл/мин/1.73 м²) и тяжелой (СКФ<30 мл/мин/1.73 м²) степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 18%, 20%, 66% и 48% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности C_max эмпаглифлозина в плазме была сходна с соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и тяжелой степени C_max эмпаглифлозина в плазме была примерно на 20% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения СКФ, что приводило к увеличению воздействия препарата.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличивались примерно на 23%, 47% и 75% соответственно, а значения C_max примерно на 4%, 23% и 48% соответственно (по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени).

ИМТ, пол, раса и возраст не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети. Исследования фармакокинетики эмпаглифлозина у детей и подростков до 18 лет не проводились.

После приема внутрь золмитриптан быстро и полно абсорбируется (минимум 64%). Абсорбция золмитриптана не зависит от приема пищи. Средняя абсолютная биодоступность приблизительно 40%. Средний объем распределения составляет 7,0 л/кг. Связь с белками плазмы низкая (приблизительно- 25%). Активный, метаболит золмитриптана (N-дезметилметаболит) также является агонистом 5НТ_1В/1D-серотониновых рецепторов, в 2-6 раз более сильным, чем золмитриптан. При приеме здоровыми добровольцами разовой дозы в диапазоне от 2,5 до 50 мг золмитриптан и его активный метаболит имеют дозозависимые площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и C_max. При приеме, множественных доз кумуляции,
препарата не наблюдалось.

В течение 4 часов после приема препарата внутрь во время приступа мигрени концентрация золмитриптана и его метаболитов в плазме была ниже, чем в случае приема препарата в межприступный.период. Вероятно, это объясняется замедлением абсорбции золмитриптана, связанным с замедлением, опорожнения желудка во время; приступа мигрени.

Биоэквивалентность препаратов Зомиг и Зомиг Рапимелт была подтверждена в отношении показателей AUC и C_max золмитриптана и его активного-метаболита Т_max их золмитриптана при приеме препарата Зомиг Рапимелт больше, чем при приеме препарата Зомиг (от 0,3 до 15 часов, медиана - 3 часа). C_max препарата в плазме поддерживается в течение последующих 4-6 часов. Т_max активного, метаболита не отличается для препаратов Зомиг и Зомиг Рапимелт (медиана — 3 часа). Золмитриптан элиминируется преимущественно путем печеночной биотрансформации с последующим выведением метаболитов с мочой. Установлены три основных метаболита индолуксусная кислота (основной метаболит,выявляемый в плазме и моче), N-оксид- и N-дезметил-производные. N-дезметилированный метаболит является активным, а два других метаболита не проявляют фармакологической активности. Концентрация N-дезметилметаболита в плазме примерно 2 раза меньше концентрации золмитриптана.

Следовательно можно предположить, что этот метаболит вносит, свой вклад в терапевтическое действие препарата Зомиг, Рапимелт Более 60 % препарата) введенного в виде разовой пероральной дозы, выводится с мочой (преимущественно в виде индолуксусного метаболита) и около 30 % выводится с фекалиями, преимущественно в неизмененном виде.

Средний общий, плазменный клиренс золмитриптана равен 31,5 мл/мин/кг, одну шестую величины которого составляет почечный клиренс. Почечный клиренс выше, чем величина клубочковой фильтрации, что предполагает наличие канальцевой секреции.

Средний T_1/2 золмитриптана и N-дезметилированного метаболита составляет 4,7 ч и 5,7 ч у здоровых добровольцев, 7,3 ч и 7,5 ч у пациентов с умеренным нарушением функции,печени.и 12 ч и 7,8 ч у пациентов с выраженным нарушением ,
функции печени, соответственно.

Почечный клиренс золмитриптана и его метаболитов в 7-8 раз ниже у пациентов с умеренной и выраженной почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми лицами, хотя AUC золмитриптана и активного метаболита увеличивается незначительно (на 16 % и 35 %, соответственно) с увеличением T_1/2 на 1 час (до 3-3,5 -часов). Значения этих фармакокинетических параметров не выходили, за пределы значений, отмеченных у здоровых добровольцев.

У пациентов с нарушением функции печени отмечалось замедление метаболизма золмитриптана, пропорциональное тяжести нарушения функции печени. У пациентов с выраженным нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами было показано увеличение AUC на 226 %, C_max - на 47 %, T_1/2 - до 12 часов. При этом, отмечалось снижение концентрации метаболитов золмитриптана, в том числе, активного метаболита.

Фармакокинетические параметры у здоровых лиц пожилого возраста аналогичны таковым у молодых здоровых добровольцев.

Клинические данные о применении эмпаглифлозина во время беременности отсутствуют.

Применение препарата Джардинс в период беременности противопоказано.

Данные, полученные в доклинических исследованиях у животных, свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина в молоко лактирующих животных. Не исключается риск воздействия на новорожденных и детей при грудном вскармливании. Применение эмпаглифлозина в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения препарата Джардинс грудное вскармливание следует прекратить.

Беременность

Безопасность применения золмитриптана во время беременности не изучалась. Результаты исследований на животных не выявили прямых тератогенных эффектов. Однако некоторые данные исследований эмбриотоксичности - свидетельствуют о возможном снижении жизнеспособности эмбрионов. Применение препарата в период беременности противопоказано.

Лактация

Золмитриптан проникает в молоко лактирующих животных. Неизвестно, проникает ли золмитриптан в грудное молоко кормящих женщин. Поэтому необходимо с осторожностью подходить к вопросу назначения препарата Зомиг Рапимелт женщинам, кормящим грудью. Прекращение грудного вскармливания на 24 часа позволяет минимизировать воздействие золмитриптана на грудного ребенка.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности).

Эффективность и безопасность золмитриптана у детей до 12 лет не изучалась. Эффективность золмитриптана в плацебоконтролируемом клиническом исследовании у пациентов в возрасте от 12 до 17 лет не установлена. Применение препарата Зомиг Рапимелт у детей и подростков не рекомендуется.

У пациентов в возрасте 75 лет и старше имеется повышенный риск обезвоживания. У таких пациентов, получавших эмпаглифлозин, более часто (по сравнению с пациентами, получавшими плацебо) отмечались нежелательные реакции, вызванные гиповолемией.

Опыт применения эмпаглифлозина у пациентов старше 85 лет ограничен, поэтому назначать препарат Джардинс пациентам данной возрастной группы не рекомендуется.

Эффективность и безопасность золмитриптана у пациентов старше 65 лет не установлена.
Поэтому применение препарата Зомиг Рапимелт у пациентов пожилого возраста не рекомендуется.

Применение препарата Джардинс противопоказано у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Кетоацидоз

При применении эмпаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом сообщалось о случаях кетоацидоза, серьезного и опасного для жизни состояния, требующего срочной госпитализации, в т.ч. с летальным исходом. В некоторых из этих случаев проявления были атипичными и выражались в умеренном повышении концентрации глюкозы крови (не более 14 ммоль/л (250 мг/дл)).

Риск развития кетоацидоза должен учитываться в случае появления таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, выраженная жажда, затруднение дыхания, дезориентация, немотивированная утомляемость или сонливость.

При появлении таких симптомов пациент должен быть незамедлительно госпитализирован и обследован на предмет кетоацидоза, независимо от показателей концентрации глюкозы в крови. При диагностированном кетоацидозе или подозрении на него терапия эмпаглифлозином должна быть немедленно прекращена, пациента следует обследовать и начинать проведение соответствующей терапии.

Перед началом применения эмпаглифлозина следует определить наличие в анамнезе пациента факторов риска, предрасполагающих к кетоацидозу. К числу пациентов, у которых возможен более высокий риск развития кетоацидоза при приеме препарата Джардинс , относятся пациенты, находящиеся на диете с очень низким содержанием углеводов (в этом случае данная комбинация может еще больше увеличить продукцию кетонов в организме), пациенты с острыми заболеваниями, пациенты с заболеваниями поджелудочной железы, предполагающими дефицит инсулина (например, сахарный диабет 1 типа, панкреатит в анамнезе или операции на поджелудочной железе), при снижении дозы инсулина (включая неэффективную работу инсулиновой помпы), пациенты, злоупотребляющие алкоголем, пациенты с выраженной дегидратацией и пациенты с кетоацидозом в анамнезе. У таких пациентов препарат Джардинс следует применять с осторожностью. У пациентов, получающих терапию эмпаглифлозином, следует рассмотреть вопрос о временном прекращении приема препарата Джардинс в клинических ситуациях, предрасполагающих к развитию кетоацидоза (например, длительное голодание из-за острого заболевания или хирургического вмешательства). В таких ситуациях рекомендуется проведение мониторинга содержания кетонов (предпочтительнее в крови, чем в моче), даже если прием препарата Джардинс был прекращен.

Клинические исследования показали, что лечение эмпаглифлозином не приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска. Применение эмпаглифлозина в дозе 25 мг не приводит к удлинению интервала QT.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

При применении ингибиторов SGLT2, включая эмпаглифлозин, у пациентов и женского и мужского пола, сообщалось о случаях некротизирующего фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье), редкой, но серьезной и опасной для жизни некротизирующей инфекции. Серьезные исходы включали госпитализацию, множественные хирургические вмешательства и смерть.

В случае если у пациента, принимающего препарат Джардинс , развиваются такие симптомы как боль или болезненная чувствительность, покраснение, отек в области гениталий или промежности, лихорадка, недомогание, его необходимо обследовать на предмет наличия некротизирующего фасциита. При подозрении на некротизирующий фасциит применение препарата Джардинс должно быть прекращено и назначена срочная терапия антибиотиками широкого спектра и, в случае необходимости, иссечение некротических тканей.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Применение препарата у пациентов с СКФ <30 мл/мин/1.73 м² противопоказано.

Мониторирование функции почек

Рекомендуется контролировать функцию почек перед назначением Джардинс и периодически во время лечения (как минимум, 1 раз в год), а также перед назначением сопутствующей терапии, которая может отрицательно повлиять на функцию почек.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте 75 лет и старше имеется повышенный риск обезвоживания, поэтому препарат Джардинс следует назначать с осторожностью в данной возрастной группе пациентов. У таких пациентов, получавших эмпаглифлозин, более часто (по сравнению с пациентами, получавшими плацебо) отмечались нежелательные реакции, обусловленные гиповолемией.

Опыт применения эмпаглифлозина у пациентов старше 85 лет ограничен, поэтому назначать препарат Джардинс пациентам старше 85 лет не рекомендуется.

Применение у пациентов с риском развития гиповолемии

Согласно механизму действия, прием препарата Джардинс может приводить к умеренному снижению АД. Поэтому следует применять препарат с осторожностью в тех случаях, когда снижение АД нежелательно, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; у пациентов, принимающих гипотензивные препараты (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов старше 75 лет.

В случае если у пациента, принимающего препарат Джардинс , развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например, при заболеваниях ЖКТ), следует тщательно мониторировать состояние пациента, АД, а также контролировать гематокрит и электролитный баланс. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема препарата.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей

Случаи развития осложненных инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит и уросепсис, отмечались у пациентов, принимавших эмпаглифлозин. В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение терапии эмпаглифлозином.

Лабораторный анализ мочи

Согласно механизму действия, у пациентов, принимающих препарат Джардинс , определяется глюкоза в моче.

Увеличение частоты ампутации нижних конечностей

В долгосрочных клинических исследованиях другого ингибитора SGLT2 наблюдалось увеличение частоты ампутаций нижних конечностей (преимущественно пальцев стоп). Неизвестно, вызывает ли терапия другими ингибиторами SGLT2 данное осложнение. Пациентам с сахарным диабетом, в т.ч. получающим препарат Джардинс , следует рекомендовать постоянный профилактический уход за стопами в обязательном порядке.

Поражение печени

В ходе клинических исследований были получены сообщения о случаях поражения печени у пациентов, получавших эмпаглифлозин. Причинно-следственная взаимосвязь между применением эмпаглифлозина и поражением печени не установлена.

Повышение уровня гематокрита

Наблюдались случаи повышения уровня гематокрита на фоне терапии эмпаглифлозином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Клинических исследований по влиянию эмпаглифлозина на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, т.к. при применении препарата Джардинс (особенно в комбинации с производным сульфонилмочевины и/или инсулином) может развиться гипогликемия.

Зомиг Рапимелт может применяться только в случаях четко диагностированной мигрени. До назначения золмитриптана, как и других средств для купирования мигрени, необходимо исключить другие возможные серьезные неврологические заболевания у, пациентов с ранее не диагностированной мигренью, а также у пациентов с установленным диагнозом мигрени при наличии атипичных симптомов. Золмитриптан не показан для лечения гемиплегической, базилярной и офгальмоплегической мигрени. У пациентов, принимающих агонисты 5НТ_1В/1D-серотониновых рецепторов, отмечались нарушения мозгового кровообращения, кровоизлияние в мозг, субарахноидальное кровоизлияние, в том числе, инсульты. Пациенты, страдающие мигренью, могут быть подвержены риску развития определенных нарушений мозгового кровообращения.

Не следует применять золмитриптан у пациентов с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта или аритмиями, ассоциированными с другими дополнительными путями проведения импульса.

Очень редко при применении данного класса препаратов (агонисты 5НТ_1В/1D серотониновых рецепторов) отмечались коронарный ангиоспазм, степокардия и инфаркт миокарда. Данные явления развивались в течение.нескольких часов с момента приема препарата.

Перед назначением золмитриптана пациентам с факторами риска развития ИБС (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, отягощенный семейный анамнез в отношении ИБС) рекомендуется, провести обследование сердечно-сосудистой системы, необходимо контролировать АД и ЭКГ (см; раздел «Противопоказания»). Особое внимание следует уделять женщинам в постменопаузальном периоде и мужчинам старше 40 лет при наличии указанных факторов риска. Тем не менее, не у всех пациентов при обследовании удается выявить сердечно-сосудистые заболевания, и в очень редких случаях серьезные сердечно-сосудистые осложнения могут развиться у пациентов, не имевших указаний на сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе.

У пациентов, в течение продолжительного времени, получающих интермиттирующую терапию препаратом Зомиг Рапимелт, или с факторами риска развития ИБС, рекомендуется периодически проводить обследование сердечно-сосудистой системы.

Очень редко при, применении золмитриптана и других агонистов 5НТ₁-серотониновых рецепторов отмечались ишемические, явления со стороны ЖКТ, включая ишемический колит, инфаркт кишечника, некроз, симптомами которых могут быть диарея с примесью крови и боль в животе.

Как и в случае применения других агонистов 5НТ_1В/1D-серотониновых,рецепторов, при применении золмитриптана сообщалось об ощущениях тяжести, давления или стеснения в области сердца (см. раздел «Побочное действие»). При возникновении болей в области грудной клетки или симптомов ишемической болезни сердца следует прекратить прием,
золмитриптана до проведения соответствующего медицинского обследования.

Как и в случае других агонистов 5НТ_1В/1D-серотониновых рцепторов, транзиторное
повышение артериального давления отмечалось у пациентов, независимо от наличия артериальной гипертензии в анамнезе; очень редко такое, повышение-артериального давления было клинически выраженным.
Не следует превышать рекомендованные дозы золмитриптана.

Побочные эффекты могут быть более частыми при совместном приеме триптанов и растительных препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Отмечалось развитие серотонинового синдрома при сочетанном применении триптанов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН). Ссротониновый синдром может представлять угрозу для жизни и проявляться следующими признаками и симптомами изменения психического состояния (возбуждение, галлюцинации, кома), вегетативные симптомы (тахикардия, лабильность артериального давления, гипертермия), нервно-мышечные симптомы (гиперрефлексия, нарушение координации), а также симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, диарея). Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами при сопутствующем назначении препарата Зомиг Рапимелт и
СИОЗС или СИОЗСиН, особенно в период начала терапии, увеличения дозы или добавления к.терапии другого препарата, влияющего на обмен серотонина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия»).

Чрезмерное применение противомигренозных препаратов может приводить, к увеличению частоты возникновения головной боли, что потенциально требует отмены лечения. Если у пациента отмечаются частые или ежедневные головные боли, несмотря на регулярный, прием препаратов для лечения этого состояния, следует помнить о возможности развития головной боли при избыточном употреблении лекарственных препаратов для терапии головной боли.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не наблюдалось значительного ухудшения в выполнении психомоторных тестов при приеме золмитриптана в дозе до 20 мг. Пациентам, деятельность которых требует высокой скорости психомоторных реакций (например, управление автомобилем или другими механизмами), рекомендуется соблюдать осторожность, из-за возможного развития сонливости и других симптомов мигрени.

Фармакодинамическое взаимодействие

Диуретики. Эмпаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и "петлевых" диуретиков, что, в свою очередь, может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии.

Инсулин и препараты, усиливающие его секрецию, такие как производные сульфонилмочевины, могут увеличивать риск гипогликемии. Поэтому при одновременном применении эмпаглифлозина с инсулином и препаратами, усиливающими его секрецию, может потребоваться снижение их дозы, во избежание риска развития гипогликемии.

Фармакокинетическое взаимодействие

Оценка лекарственного взаимодействия in vitro. Эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоферменты CYP450. Основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация с участием уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2В7. Лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина и лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP450 и UGT, считаются маловероятными. Совместное применение с известными индукторами ферментов UGT не рекомендуется из-за потенциального риска снижения эффективности эмпаглифлозина. При необходимости применения индукторов UGT следует проводить мониторинг гликемического контроля для оценки эффективности терапии эмпаглифлозином.

Эмпаглифлозин является субстратом для гликопротеина Р (P-gp) и белка, определяющего резистентность рака молочной железы (BCRP), но в терапевтических дозах не ингибирует эти белки. На основании данных, полученных в исследованиях in vitro, считается, что способность эмпаглифлозина вступать во взаимодействия с препаратами, которые являются субстратами для P-gp, маловероятна. Эмпаглифлозин является субстратом для органических анионных переносчиков: ОАТ3, ОАТР1В1 и ОАТР1В3, но не является субстратом для органических анионных переносчиков 1 (ОAT1) и органических катионных переносчиков 2 (ОСТ2). Однако лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина с препаратами, являющимися субстратами для вышеописанных белков-переносчиков, считаются маловероятными.

Оценка лекарственного взаимодействия in vivo. При совместном применении эмпаглифлозина с другими часто используемыми лекарственными препаратами клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют об отсутствии необходимости изменять дозу препарата Джардинс при одновременном его применении с часто используемыми лекарственными препаратами.

Фармакокинетика эмпаглифлозина не меняется у здоровых добровольцев в случае его совместного применения с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином и у пациентов с СД 2 в случае совместного применения с торасемидом и гидрохлоротиазидом. При совместном применении эмпаглифлозина с гемфиброзилом, рифампицином и пробенецидом отмечалось увеличение значения AUC эмпаглифлозина на 59%, 35% и 53% соответственно, однако данные изменения не считались клинически значимыми.

Эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, дигоксина, рамиприла, симвастатина, гидрохлоротиазида, торасемида и пероральных контрацептивных препаратов у здоровых добровольцев.

Нет данных, подтверждающих, что сопутствующий прием препаратов для профилактики мигрени (бета-адреноблокаторы, дигидроэрготамин, пизотифен) оказывает какое-либо действие на эффективность или нежелательные эффекты Зомига.

Фармакокинетические параметры и переносимость Зомига не изменялись при сочетанном применении с парацетамолом, метоклопрамидом и эрготамином.

В ходе исследований у здоровых добровольцев показано отсутствие клинически значимого взаимодействия между Зомигом и эрготамином, однако увеличение риска развития коронарного вазоспазма теоретически возможно. В связи с этим рекомендуется соблюдать интервал (минимум 24 ч) между отменой эрготаминосодержащих препаратов и назначением Зомига. После отмены Зомига следует назначать эрготаминосодержащие препараты не ранее, чем через 6 ч.

Сопутствующий прием других агонистов 5НТ_1B/1D-серотониновых рецепторов в течение 12 ч после приема Зомига должен быть исключен.

После введения моклобемида (ингибитор МАО типа А) отмечалось небольшое увеличение (на 26%) AUC золмитриптана и трехкратное увеличение AUC его активного метаболита. Поэтому максимальная рекомендуемая доза Зомига, принятая в течение 24 ч, для пациентов, получающих одновременно ингибиторы МАО типа А, не должна превышать 5 мг.

После приема циметидина (ингибитора ферментов цитохрома Р450) отмечалось увеличение T_1/2 золмитриптана на 44% и увеличение AUC на 48%. T_1/2 и AUC активного N-деметилированного метаболита увеличивался вдвое, в связи с чем для пациентов, принимающих циметидин, рекомендуемая максимальная доза препарата Зомиг, принятая в течение 24 ч, составляет 5 мг.

Основываясь на общем профиле взаимодействия золмитриптана, нельзя исключить возможности его взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP1A2. Следовательно, при совместном применении препаратов такого типа (флувоксамин и антибиотики хинолонового ряда) рекомендуется уменьшить общую дозу Зомига, принятую в течение 24 ч, до 5 мг.

После введения рифампицина не отмечалось клинически значимых изменений в фармакокинетике золмитриптана или его активных метаболитов.

При совместном применении существует возможность взаимодействия с препаратами зверобоя (Hypericum perforatum), которое может увеличивать риск развития нежелательных эффектов (как и при применении с другими агонистами 5НТ_1B/1D-серотониновых рецепторов).

Симптомы: во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы эмпаглифлозина, достигавшие 800 мг, и многократные дозы, достигавшие 100 мг (в 4 раза превышавшие максимальную суточную дозу), у пациентов с СД 2 переносились хорошо. Наблюдавшееся увеличение объема мочи не зависело от величины дозы и не имело клинического значения.

Лечение: в случае передозировки эмпаглифлозина поддерживающее лечение должно проводиться соответственно клиническому состоянию пациента. Выведение эмпаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Симптомы

При однократном приеме здоровыми добровольцами золмитриптана в дозе 50 мг внутрь обычно отмечался седативный эффект. Период полувыведения золмитриптана составляет 2.5-3 часа (см. раздел «Фармакокинетика»), поэтому при передозировке наблюдение за пациентом должно продолжаться, как минимумов течение 15 часов или пока имеются симптомы передозировки.

Лечение

Для золмитриптана нет специфического антидота. В случае выраженной интоксикации рекомендуются мероприятия интенсивной терапии, включая восстановление и поддержание проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции легких, а также наблюдение, и поддержку функции сердечно-сосудистой системы.

Эффект гемодиализа и перитонеального диализа в отношении концентрации золмитриптана в сыворотке не установлен.