Джардинс и Китруда

Сахарный диабет 2 типа

Для терапии сахарного диабета 2 типа у взрослых пациентов с неадекватным гликемическим контролем в дополнение к диетотерапии и физическим упражнениям:

• в качестве монотерапии;
• в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин.

Препарат показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском* в комбинации со стандартной терапией сердечно-сосудистых заболеваний с целью снижения:

• общей смертности за счет снижения сердечно-сосудистой смертности;
• сердечно-сосудистой смертности или госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

* Высокий сердечно-сосудистый риск определен как наличие хотя бы одного из следующих заболеваний и/или состояний: ИБС (инфаркт миокарда в анамнезе, шунтирование коронарных артерий, ИБС с поражением одного коронарного сосуда, ИБС с поражением нескольких коронарных сосудов); ишемический или геморрагический инсульт в анамнезе; заболевания периферических артерий (с симптоматикой или без).

Сердечная недостаточность

Препарат показан взрослым пациентам с сердечной недостаточностью (функциональные классы II-IV по классификации NYHA) и сниженной фракцией выброса, с или без сахарного диабета 2 типа:

• для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности;
• для замедления снижения функции почек.

Меланома

• в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой;
• в виде монотерапии в качестве адъювантной терапии после хирургического лечения у взрослых пациентов с меланомой III стадии с поражением лимфатических узлов.

Немелкоклеточный рак легкого

• в комбинации с химиотерапией, включающей препарат платины и пеметрексед в качестве 1-й линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK);
• в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или альбумин-стабилизированным нанодисперсным паклитакселом в качестве 1-й линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого;
• в качестве монотерапии 1-й линии у взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с экспрессией PD-L1 TPS ≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, при отсутствии мутаций в генах EGFR или ALK;
• в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1 TPS ≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, которые ранее получали терапию, включающую препараты платины. При наличии мутаций в генах EGFR или ALK пациенты должны получить соответствующую специфическую терапию прежде, чем им будет назначено лечение препаратом Китруда .

Рак головы и шеи

• в качестве монотерапии 1-ой линии у взрослых пациентов с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ) с экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS)) CPS ≥1;
• в комбинации с химиотерапией, включающей препарат платины и 5-фторурацил (5-ФУ), в качестве 1-ой линии терапии у взрослых пациентов с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ) с экспрессией PD-L1 CPS ≥1;
• в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим ПРГШ с экспрессией PD-L1 TPS ≥50% и прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины.

Классическая лимфома Ходжкина (кЛХ)

• в качестве монотерапии для лечения взрослых и детей в возрасте от 3 лет и старше с рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомой Ходжкина (кЛХ) после выполнения аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) или после одной и более предшествующих линий терапии при наличии противопоказаний к выполнению аутоТГСК.

Уротелиальный рак

• в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины;
• для лечения взрослых пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря (РМП) высокого риска при отсутствии ответа на терапию БЦЖ, при наличии карциномы in-situ (CIS) с папиллярной опухолью и без, которым не может быть проведена цистэктомия или отказавшимся от ее выполнения.

Злокачественные новообразования с высоким уровнем микросателлитной нестабильности

• для лечения взрослых пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H), включая нарушения системы репарации ДНК (dMMR), которые ранее получали терапию.

Колоректальный рак

• в качестве монотерапии 1-ой линии у взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим колоректальным раком (КРР) с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или нарушениями системы репарации ДНК (dMMR).

Рак шейки матки

• для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки с экспрессией PD-L1 (CPS ≥1) по данным валидированного теста при прогрессировании заболевания на фоне или после проведения химиотерапии.

Почечно-клеточный рак

• в комбинации с акситинибом в качестве 1-й линии терапии у взрослых пациентов с распространенным почечно-клеточным раком (ПКР).

Рак эндометрия

• в комбинации с ленватинибом для лечения взрослых пациентов с распространенным раком эндометрия (в случае отсутствия высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) или нарушений системы репарации ДНК (dMMR)) с прогрессированием заболевания после предшествующей системной терапии, которым не показано хирургическое лечение или лучевая терапия.

Тройной негативный рак молочной железы

• в комбинации с химиотерапией для лечения взрослых пациентов с неоперабельным местно-рецидивирующим или метастатическим тройным негативным раком молочной железы (ТНРМЖ) с экспрессией PD-L1 (CPS ≥10) по данным валидированного теста.

Монотерапия или комбинированная терапия сахарного диабета 2 типа

Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг (1 таблетка дозировкой 10 мг) 1 раз/сут.

В случае если суточная доза 10 мг не обеспечивает адекватного гликемического контроля, доза может быть увеличена до 25 мг (1 таблетка дозировкой 25 мг) 1 раз/сут.

Максимальная суточная доза составляет 25 мг.

При совместном применении препарата Джардинс с производными сульфонилмочевины или инсулином может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины/инсулина из-за риска развития гипогликемии.

Терапия сердечной недостаточности

Рекомендуемая суточная доза препарата составляет 10 мг 1 раз/сут.

Рекомендации в случае пропуска приема препарата

При пропуске дозы пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в течение одних суток.

Применение препарата в особых группах пациентов

Применение препарата у пациентов с почечной недостаточностью при СКФ <30 мл/мин/1.73 м² противопоказано. Пациентам с СКФ ≥30 мл/мин/1.73 м² коррекции дозы не требуется. Эмпаглифлозин не должен применяться у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или у находящихся на гемодиализе.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется. Экспозиция эмпаглифлозина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени увеличивается. Клинические данные по применению эмпаглифлозина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени ограничены, в связи с чем применение препарата у таких пациентов не рекомендуется.

Безопасность и эффективность эмпаглифлозина у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Коррекции дозы эмпаглифлозина в зависимости от возраста не требуется. У пациентов в возрасте 75 лет и старше следует учитывать повышенный риск гиповолемии. У пациентов в возрасте 85 лет и старше начинать терапию не рекомендуется в связи с ограниченным опытом применения.

Способ применения

Таблетки следует принимать внутрь, запивая водой. Препарат Джардинс можно принимать независимо от приема пищи в любое время дня.

Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей.

Отбор пациентов

Если указано в показании к применению, пациентов для лечения препаратом Китруда следует отбирать на основании положительной экспрессии PD-L1, статуса опухоли MSI-H или dMMR (см. "Показания").

Экспрессию PD-L1 следует определять с помощью набора реагентов «PD-L1 IHC 22СЗ pharmDX» или аналогичного набора.

Статус опухоли MSI-H или dMMR следует определять с помощью валидированного теста. Поскольку у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности влияние предшествующей химиотерапии на результаты тестирования статус MSI-H или dMMR не определено, у таких пациентов рекомендуется проводить тестирование на данные показатели на материале первичной опухоли, полученном до начала химиотерапии темозоломидом.

Доза

Рекомендованная доза препарата Китруда у взрослых пациентов составляет 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель, вводимые в/в в виде 30-минутной инфузии.

При комбинированной терапии следует смотреть инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных препаратов. При введении препарата Китруда как части комбинированной в/в химиотерапии препарат Китруда следует вводить первым.

Для пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Китруда в комбинации с акситинибом, следует ознакомиться с режимом дозирования акситиниба в инструкции по медицинскому применению. В случае совместного применения акситиниба с препаратом Китруда увеличение дозы акситиниба выше начальной дозы 5 мг можно рассматривать с интервалами 6 или более недель.

Для пациентов с раком эндометрия, получающих лечение препаратом Китруда в комбинации с ленватинибом, рекомендуемая начальная доза ленватиниба составляет 20 мг перорально 1 раз/сут до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Лечение препаратом Китруда проводят до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли). Рекомендуется продолжить лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания.

Адъювантную терапию у пациентов с меланомой препаратом Китруда проводят вплоть до одного года, или до рецидива заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности.

Временная или полная отмена лечения

Не рекомендуется уменьшение дозы препарата Китруда . Временно или полностью отменяют лечение препаратом Китруда для управления нежелательными реакциями в соответствии с Таблицей 1.

Таблица 1. Рекомендуемые изменения дозы (см. "Особые указания")

Примечание: оценки токсичности приведены согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTGAE, издание 4).

* При невозможности снижения дозы кортикостероидов ≤10 мг преднизона или аналога в сутки в течение 12 недель, или если токсичность, связанная с лечением, не снижается до 0-1 степени тяжести в течение 12 недель после введения последней дозы препарата Китруда , то лечение препаратом Китруда должно быть отменено.

У пациентов с кЛХ с гематологической токсичностью 4 степени следует временно отменить лечение препаратом Китруда до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести.

У пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Китруда в комбинации с акситинибом:

• Если активность АЛТ или ACT выше ВГН ≥3 раз, но ниже ВГН <10 раз без концентрации ОБ выше ВГН ≥2 раз, временно отменить лечение и препаратом Китруда , и акситинибом до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести. Рассмотреть возможность терапии кортикостероидами. Рассмотреть возможность повторного применения одного лекарственного препарата или последовательного повторного применения обоих лекарственных препаратов после разрешения этих нежелательных реакций. В случае повторного применения акситиниба рассмотреть возможность уменьшения дозы в соответствии с инструкцией по медицинскому применению акситиниба.

• Если активность АЛТ или ACT выше ВГН ≥10 раз или выше ВГН >3 раз с концентрацией ОБ выше ВГН ≥2 раз, отменить лечение и препаратом Китруда , и акситинибом и рассмотреть возможность терапии кортикостероидами.

Для управления нежелательными реакциями при применении препарата Китруда в комбинации с ленватинибом рекомендуется по необходимости прервать прием одного или обоих лекарственных препаратов или снизить дозу ленватиниба. Следует ознакомиться с рекомендациями по управлению нежелательными реакциями ленватиниба в инструкции по медицинскому применению ленватиниба.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты ( ≥65 лет)

He сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (≥65 лет) и более молодыми пациентами (<65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени не изучалось.

Меланома глаза

Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата Китруда у пациентов с меланомой глаза.

Дети

Рекомендованная доза препарата Китруда для лечения детей с кЛХ составляет 2 мг/кг (максимум до 200 мг), вводимая в/в в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели.

Способ применения

Препарат Китруда следует вводить в/в в виде инфузии в течение 30 мин.

Инструкция по приготовлению и введению раствора для инфузий

Приготовление и введение

Флакон с лекарственным препаратом необходимо хранить в защищенном от света месте. Не замораживать. Не встряхивать.

Необходимо довести температуру флакона с препаратом Китруда до комнатной температуры.

Флакон с препаратом до разведения может находиться вне холодильника (при температуре не более 25°С) в течение 24 ч.

Лекарственные препараты для парентерального введения перед применением должны проверяться визуально на наличие посторонних частиц и изменение цвета раствора. Препарат Китруда представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета. В случае наличия посторонних частиц флакон с препаратом использовать нельзя.

Необходимо набрать требуемый объем (до 4 мл, 100 мг) препарата Китруда и перенести в инфузионный мешок, содержащий 0.9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы (декстрозы), для приготовления разведенного раствора с конечной концентрацией от 1 до 10 мг/мл. Перемешивать разведенный раствор, осторожно переворачивая инфузионный мешок.

Приготовленный инфузионный раствор не замораживать.

Препарат не содержит консервантов. Разведенный препарат должен быть использован немедленно. В случае если разведенный раствор не используется непосредственно после приготовления, его допускается хранить при комнатной температуре суммарно в течение до 6 ч. Разведенный раствор допускается хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8°С, при этом общее время от приготовления разведенного раствора до завершения инфузии не должно превышать в сумме 96 ч. После извлечения из холодильника и перед использованием флаконы и/или инфузионные мешки необходимо довести до комнатной температуры.

Разведенный раствор может содержать полупрозрачные или белые белковые частицы.

Инфузионный раствор вводят в/в в течение 30 мин через систему для в/в введения с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор от 0.2 до 5 мкм, встроенного или присоединяемого к инфузионной системе.

Не следует вводить другие лекарственные препараты через ту же инфузионную систему, через которую вводят препарат Китруда .

Следует выбросить любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.

• гиперчувствительность к эмпаглифлозину и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (в состав препарата входит лактозы моногидрат);
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• почечная недостаточность при СКФ <30 мл/мин/1.73 м²;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст старше 85 лет;
• возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

• пациенты с риском развития гиповолемии (применение гипотензивных препаратов со случаями артериальной гипотензии в анамнезе);
• при заболеваниях ЖКТ, приводящих к потере жидкости;
• возраст старше 75 лет;
• применение в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином;
• инфекции мочеполовой системы;
• диета с низким содержанием углеводов;
• диабетический кетоацидоз в анамнезе;
• низкая секреторная активность β-клеток поджелудочной железы.

• тяжелая гиперчувствительность к пембролизумабу или к другим компонентам препарата;
• почечная недостаточность тяжелой степени;
• печеночная недостаточность средней и тяжелой степени;
• возраст до 18 лет (при лечении кЛХ - менее 3 лет);
• беременность;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью

у пациентов, получавших препарат Китруда , отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом (см. "Особые указания").

Общий профиль безопасности

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа. Общая частота нежелательных реакций у пациентов, получавших эмпаглифлозин или плацебо, в клинических исследованиях была сходной. Наиболее частой нежелательной реакцией была гипогликемия, отмечавшаяся при применении эмпаглифлозина в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулина (см. описание отдельных нежелательных реакций).

Пациенты с сердечной недостаточностью. Наиболее частой нежелательной реакцией была гиповолемия (в группе пациентов, применявших эмпаглифлозин в дозе 10 мг: 10.6%, в группе плацебо: 9.9%). Тяжелая гипогликемия отмечалась только у пациентов с сахарным диабетом.

Общий профиль безопасности применения препарата Джардинс у пациентов с сердечной недостаточностью был схож с таковым у пациентов с сахарным диабетом. Новые нежелательные реакции зарегистрированы не были.

Нежелательные реакции (НР), наблюдавшиеся у пациентов, получавших эмпаглифлозин в плацебо-контролируемых исследованиях, представлены ниже в таблице 1. НР распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000); выделяются также НР, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Таблица 1. НР, зарегистрированные в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде наблюдения

¹ Дополнительная информация для пациентов с сахарным диабетом приведена в подразделах ниже.
² На основании данных пострегистрационного применения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Частота гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин или плацебо в виде монотерапии, а также в случае добавления эмпаглифлозина к метформину, в случае добавления эмпаглифлозина к пиоглитазону (± метформин) и в случае добавления эмпаглифлозина к линаглиптину+метформин. В случае применения эмпаглифлозина в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины, и в случае применения эмпаглифлозина в комбинации с инсулином (± метформин и ± производное сульфонилмочевины) частота развития гипогликемии была выше, чем при применении плацебо в той же комбинации.

Тяжелая гипогликемия (состояние, требующее медицинского вмешательства)

Частота развития случаев тяжелой гипогликемии была низкой (<1%) и сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо в качестве монотерапии, а также в случае добавления эмпаглифлозина к метформину (± производные сульфонилмочевины), в случае добавления эмпаглифлозина к пиоглитазону (± метформин) и в случае добавления эмпаглифлозина к линаглиптину + метформин. В случае применения эмпаглифлозина в комбинации с базальным инсулином (± метформин и ± производное сульфонилмочевины) частота развития гипогликемии была выше, чем при применении плацебо в той же комбинации.

Увеличение мочевыделения

Наблюдалось увеличение мочевыделения (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 3.5%, в дозе 25 мг: 3.3%), в сравнении с плацебо (1.4%). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин и в группе пациентов, принимавших плацебо (менее 1%). Увеличение мочевыделения было в основном легкой или средней интенсивности.

Инфекции мочевыводящих путей

Частота развития инфекций мочевыводящих путей была сходной в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо (7.0% и 7.2% соответственно), но выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг (8.8%). Так же, как и в случае применения плацебо, инфекции мочевыводящих путей на фоне приема эмпаглифлозина чаще отмечались у пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у женщин.

Генитальные инфекции

Частота развития таких НР, как кандидозный вульвовагинит, вульвовагинит, баланит и других генитальных инфекций, была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 4.0%, в дозе 25 мг: 3.9%), чем при применении плацебо (1.0%). Генитальные инфекции чаще отмечались у женщин. Инфекции половых путей были легкой и средней степени тяжести.

Гиповолемия

Частота развития гиповолемии (которая выражалась снижением АД, ортостатической артериальной гипотензией, дегидратацией, обмороком) была сходной в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 0.6%, в дозе 25 мг: 0.4%) и плацебо (0.3%). У пациентов старше 75 лет частота развития гиповолемии была сопоставима у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг (2.3%) и плацебо (2.1%), но выше у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг (4.3%).

Снижение СКФ и повышение концентрации креатинина в плазме крови

Общая частота снижения СКФ и повышения концентрации креатинина в плазме крови были схожи при применении эмпаглифлозина и плацебо (повышение концентрации креатинина в плазме крови: эмпаглифлозин 10 мг 0.6%, эмпаглифлозин 25 мг 0.1%, плацебо 0.5%; снижение СКФ: эмпаглифлозин 10 мг 0.1%, эмпаглифлозин 25 мг 0%, плацебо 0.3%). Наблюдалось начальное транзиторное повышение концентрации креатинина в плазме крови (среднее изменение по сравнению с исходным значением после 12 недель: эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 0.02 мг/дл, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 0.01 мг/дл) и начальное транзиторное снижение расчетной СКФ (среднее изменение по сравнению с исходным значением после 12 недель: эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 1.34 мл/мин/1.73 м², эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 1.37 мл/мин/1.73 м²). В долгосрочных исследованиях эти изменения обычно были обратимыми при продолжении лечения или после прекращения приема препарата.

Краткий обзор профиля безопасности

Применение препарата Китруда наиболее часто связывают с развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, включая тяжелые реакции, разрешались после начала соответствующей терапии или после прекращения использования препарата Китруда (см. далее "Описание некоторых нежелательных реакций").

Безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии изучалась в клинических исследованиях у 5884 пациентов с распространенной меланомой, меланомой 3-й стадии после хирургического лечения (адъювантная терапия), НМРЛ, кЛХ, уротелиальным раком или раком головы и шеи в четырех режимах дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели). На основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций далее и в Таблице 2 приведена частота независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи. В этой популяции пациентов медиана времени наблюдения составила 7.3 месяца (диапазон от 1 дня до 31 месяца), и наиболее частыми нежелательными реакциями при применении пембролизумаба были усталость (32%), тошнота (20%) и диарея (20%). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные нежелательные реакции и тяжелые инфузионные реакции (см. "Особые указания").

Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с химиотерапией изучалась в клинических исследованиях у 1067 пациентов с НМРЛ или ПРГШ в режимах дозирования 200 мг, 2 мг/кг или 10 мг/кг каждые 3 недели. На основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций далее и в Таблице 2 приведена частота независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были анемия (50%), тошнота (50%), усталость (37%), запор (35%), диарея (30%), нейтропения (30%), снижение аппетита (28%) и рвота (25%). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с НМРЛ составила 67% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 66% при применении только химиотерапии, у пациентов с ПРГШ составила 85% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 84% при применении химиотерапии в комбинации с цетуксимабом.

Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с акситинибом изучалась в клиническом исследовании у 429 пациентов с распространенным ПКР в режиме дозирования 200 мг пембролизумаба каждые 3 недели и 5 мг акситиниба 2 раза/сут. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были диарея (54%), повышение артериального давления (АД) (45%), усталость (38%), гипотиреоз (35%), снижение аппетита (30%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (28%), тошнота (28%), повышение активности АЛТ (27%), повышение активности ACT (26%), дисфония (25%), кашель (21%) и запор (21%). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести составила 76% при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом и 71% при монотерапии сунитинибом.

Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с ленватинибом изучалась у 94 пациентов с раком эндометрия в режиме дозирования пембролизумаб 200 мг каждые 3 недели и ленватиниб 20 мг перорально 1 раз/сут до развития признаков неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания, установленных исследователем. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными явлениями были повышение артериального давления (64%), диарея (63%), усталость (54%), снижение аппетита (51%), гипотиреоз (49%), тошнота (48%), рвота (39%), стоматит (36%), снижение массы тела (36%), артралгия (33%), головная боль (33%), запор (32%), дисфония (29%), инфекция мочевыводящих путей (29%), боль в животе (27%), гипомагниемия (27%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (26%), одышка (25%), кашель (21%), миалгия (21%) и боль в спине (20%). Среди указанных наиболее частых зарегистрированных нежелательных явлений, развившихся более чем у 2% пациентов, были отмечены следующие нежелательные явления 3-4 степени тяжести: повышение АД, усталость, боль в животе, тошнота, диарея, инфекция мочевыводящих путей, снижение массы тела, гипомагниемия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии и одышка.

Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с химиотерапией (паклитакселом, наб-паклитакселом, гемцитабином и карбоплатином) изучалась у пациентов с ТНРМЖ. Нежелательными реакциями, встречающимися у пациентов, получающих лечение препаратом Китруда в комбинации с химиотерапией, не менее чем в 20% случаев и при более высокой частоте случаев (разница ≥5%) по сравнению с пациентами с ТНРМЖ, получающих плацебо в комбинации с химиотерапией (паклитакселом, наб-паклитакселом или гемцитабином и карбоплатином) были диарея (28% против 23%), снижение аппетита (21% против 14%) и сыпь (20% против 12%). Из указанных нежелательных реакций случаями 3-4 степени тяжести были диарея (1.8% против 1.8%), снижение аппетита (0.8% против 0.4%) и сыпь (0.8% против 0.0%).

Табличный перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях пембролизумаба при применении в качестве монотерапии, или в комбинации с химиотерапией, или с другими противоопухолевыми препаратами или сообщенные в рамках пострегистрационного использования препарата Китруда , перечислены в Таблице 2. Нежелательные реакции, возникающие при применении только пембролизумаба или только химиотерапии, могут возникать при их совместном применении, даже если в клинических исследованиях комбинированной терапии о данных реакциях не сообщалось. Эти реакции представлены по системно-органным классам и частоте. Частоты указаны по следующим категориям: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания серьезности.

Таблица 2. Нежелательные реакции у пациентов, получавших терапию препаратом Китруда *

* Частота нежелательных реакций, перечисленных в Таблице 2, может быть связана не только с применением пембролизумаба в качестве монотерапии, но и с основным заболеванием или с другими лекарственными препаратами, используемыми в комбинированной терапии.

⁺ На основании стандартных запросов в базу данных нежелательных реакций, включающих брадиаритмии и тахиаритмии.

Следующие термины представляют собой группу взаимосвязанных событий, которые описывают медицинское состояние, а не одно событие:

^a инфузионные реакции (гиперчувствительность к лекарственному препарату, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, гиперчувствительность и синдром высвобождения цитокинов);

^b гипотиреоз (микседема);

^c недостаточность функции надпочечников (первичная недостаточность коры надпочечников, острая недостаточность коры надпочечников, вторичная недостаточность коры надпочечников);

^d гипофизит (гипопитуитаризм);

^e тиреоидит (аутоиммунный тиреоидит и заболевание щитовидной железы);

^f сахарный диабет 1 типа (диабетический кетоацидоз);

^g синдром Гийена-Барре (аксональная невропатия и демиелинизирующая полиневропатия);

^h миелит (включая поперечный миелит);

ⁱ миастенический синдром (миастения гравис, включая обострение);

^j менингит асептический (менингит, менингит неинфекционный);

^k увеит (воспаление радужной оболочки глаза и иридоциклит);

^l миокардит (аутоиммунный миокардит);

^m пневмонит (интерстициальное заболевание легких и пневмония организующаяся);

ⁿ боль в животе (дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота);

^o колит (колит микроскопический, энтероколит, геморрагический энтероколит и аутоиммунный колит);

^p панкреатит (аутоиммунный панкреатит и острый панкреатит);

^q изъязвление стенки желудочно-кишечного тракта (язва желудка и дуоденальная язва);

^r гепатит (аутоиммунный гепатит, иммуноопосредованный гепатит, лекарственное повреждение печени и острый гепатит);

^s сыпь (эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, везикулярная сыпь и сыпь на половых органах);

^t зуд (крапивница, папулезная крапивница, генерализованный зуд и зуд половых органов);

^u тяжелые кожные реакции (буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, эксфолиативная сыпь, пемфигус, некроз кожи, токсикодермия и любое из следующих явлений ≥3 степени тяжести: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, ушиб, пролежень, дерматит псориазиформный, медикаментозная сыпь, желтуха, пемфигоид, зуд, генерализованный зуд, сыпь, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макуло-папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь и повреждение кожи);

^v витилиго (депигментация кожи, гипопигментация кожи и гипопигментация век);

^w лихеноидный кератоз (красный плоский лишай и склероатрофический лишай);

^x скелетно-мышечная боль (скелетно-мышечный дискомфорт, боль в спине, скелетно-мышечная скованность, скелетно-мышечная боль в грудной клетке и кривошея);

^y миозит (миалгия, миопатия, полимиалгия ревматическая и рабдомиолиз);

^z артрит (отек суставов, полиартрит и суставной выпот);

^aa теносиновит (тендинит, синовит и боль в сухожилиях);

^bb нефрит (аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит и почечная недостаточность, острая почечная недостаточность или острое повреждение почек с признаками нефрита, нефротический синдром и мембранозный гломерулонефрит);

^cc отек (отек периферический, генерализованный отек, гиперволемия, задержка жидкости, отек век и отек губ, отек лица, локализованный отек и периорбитальный отек).

Описание некоторых нежелательных реакций

Данные для следующих иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на информации у пациентов, получавших пембролизумаб в клинических исследованиях в четырех режимах дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели, 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели или 200 мг каждые 3 недели). Рекомендации по ведению пациентов с указанными нежелательными реакциями описаны в разделе "Особые указания".

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

Иммуноопосредованный пневмонит

У 253 (4.3%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился пневмонит, в том числе 2,3, 4 или 5 степени тяжести у 106 (1.8%), 69 (1.2%), 13 (0.2%) и 9 (0.2%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития пневмонита составила 3.3 месяца (диапазон от 2 дней до 26.8 месяца). Медиана продолжительности составила 1.9 месяца (диапазон от 1 дня до 25.3+ месяца). Пневмонит развивался наиболее часто у пациентов, которым проводили лучевую терапию органов грудной клетки в анамнезе (8.1%), чем у пациентов, которым ранее не проводили лучевую терапию органов грудной клетки (3.4%). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с пневмонитом потребовалось у 98 (1.7%) пациентов. Пневмонит разрешился у 138 пациента, в 2 случаях наблюдались осложнения.

У пациентов с НМРЛ развился пневмонит в 160 (5.7%) случаях, в т.ч. 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 62 (2.2%), 47 (1.7%), 14 (0.5%) и 10 (0.4%) пациентов соответственно. У пациентов с НМРЛ, которым проводили лучевую терапию в анамнезе, пневмонит развился в 8.9% случаев.

Иммуноопосредованный колит

У 107 (1.8%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился колит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 31 (0.5%), 62 (1.1%) и 3 (<0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития колита составила 4.3 месяца (диапазон от 7 дней до 24.3 месяца). Медиана продолжительности составила 0.9 месяца (диапазон от 1 дня до 8.7+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с колитом потребовалось у 29 (0.5%) пациентов. Колит разрешился у 84 пациентов, в 2 случаях наблюдались осложнения.

Иммуноопосредованный гепатит

У 50 (0.8%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гепатит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 8 (0.1%), 31 (0.5%) и 8 (0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гепатита составила 3.6 месяца (диапазон от 8 дней до 21.4 месяца). Медиана продолжительности составила 1.1 месяца (диапазон от 1 дня до 20.9+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гепатитом потребовалось у 19 (0.3%) пациентов. Гепатит разрешился у 36 пациентов.

Иммуноопосредованный нефрит

У 22 (0.4%) пациентов, получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, развился нефрит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 5 (0.1%), 14 (0.2%) и 1 (<0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития нефрита составила 5.0 месяца (диапазон от 12 дней до 21.4 месяца). Медиана продолжительности составила 2.6 месяца (диапазон от 6 дней до 12.0 месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с нефритом потребовалось у 10 (0.2%) пациентов. Нефрит разрешился у 13 пациентов, в 3 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, получивших терапию пембролизумабом в комбинации с химиотерапией, включающей пеметрексед и препарат платины (n=488), частота развития нефрита составила 1.4% (все степени тяжести) с частотой 0.8% для 3 степени тяжести и 0.4% для 4 степени тяжести.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

У 46 (0.8%) пациентов, получивших пембролизумаб, развилась недостаточность функции надпочечников, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 19 (0.3%), 20 (0.3%) и 3 (0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития недостаточности функции надпочечников составила 5.4 месяца (диапазон от 1 дня до 17.7 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 3 дней до 26.2+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с недостаточностью функции надпочечников потребовалось у 4 (0.1%) пациентов. Недостаточность функции надпочечников разрешилась у 16 пациентов, в 4 случаях наблюдались осложнения.

У 36 (0.6%) пациента, получившего пембролизумаб, развился гипофизит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 13 (0.2%), 19 (0.3%) и 1 (<0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипофизита составила 5.9 месяца (диапазон от 1 дня до 17.7 месяца). Медиана продолжительности составила 3.3 месяца (диапазон от 3 дней до 18.1+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипофизитом потребовалось у 8 (0.1%) пациентов. Гипофизит разрешился у 17 пациентов, в 8 случаях наблюдались осложнения.

У 244 (4.1%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипертиреоз, в т.ч. 2 или 3 степени тяжести у 64 (1.1%) и 7 (0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипертиреоза составила 1.4 месяца (диапазон от 1 дня до 22.5 месяца). Медиана продолжительности составила 1.8 месяца (диапазон от 4 дней до 29.2+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипертиреозом потребовалось у 3 (0.1%) пациентов. Гипертиреоз разрешился у 191 (78.3%) пациентов, в 5 случаях наблюдались осложнения.

У 645 (11.0%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипотиреоз, в т.ч. 2 или 3 степени тяжести у 475 (8.1%) и 8 (0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипотиреоза составила 3.5 месяца (диапазон от 1 дня до 19.6 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 2 дней до 32.6+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипотиреозом потребовалось у 2 пациентов (<0.1%). Гипотиреоз разрешился у 153 (23.7%) пациентов, в 10 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с кЛХ (n=241) частота развития гипотиреоза составила 14.1% (все степени тяжести) с частотой 0.4% для 3 степени тяжести. У пациентов с ПРГШ (n=909), получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, частота развития гипотиреоза составила 16.1% (все степени тяжести) с частотой 0.3% для 3 степени тяжести. У пациентов с ПРГШ (п=276), получивших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, включавшей препарат платины и 5-ФУ, частота развития гипотиреоза составила 15.2%, все случаи были 1 или 2 степени тяжести.

Иммуноопосредованные кожные нежелательные реакции

У 89 (1.5%) пациентов, получивших пембролизумаб, развились иммуноопосредованные тяжелые кожные реакции, в т.ч. 2, 3 или 5 степени тяжести у 10 (0.2%), 65 (1.1%) и 1 (<0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития тяжелых кожных реакций составила 3.3 месяца (диапазон от 3 дней до 19.4 месяца). Медиана продолжительности составила 1.6 месяца (диапазон от 1 дня до 27.3+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с тяжелыми кожными реакциями потребовалось у 9 (0.2%) пациентов. Тяжелые кожные реакции разрешились у 64 пациентов.

Наблюдались редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из них с летальным исходом (см. "Режим дозирования" и "Особые указания").

Другие злокачественные опухоли

Монотерапия

Нежелательные явления у пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности, КРР или раком шейки матки, как правило, были сходны с таковыми у пациентов с меланомой или НМРЛ.

Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при кЛХ

Из 23 пациентов с кЛХ, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения препаратом Китруда , у 6 пациентов (26%) развилась реакция "трансплантат против хозяина", в одном случае с летальным исходом, и у 2 пациентов (9%) развился тяжелый облитерирующий эндофлебит печеночных вен после кондиционирования со сниженной интенсивностью, в одном случае с летальным исходом. У 23 пациентов медиана продолжительности периода наблюдения после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток составила 5.1 месяца (диапазон: 0-26.2 месяца).

Повышение активности ферментов печени при терапии пембролизумабом в комбинации с акситинибом при ПКР

В клиническом исследовании у ранее нелеченых пациентов с ПКР, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом, наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ (20%) и повышения активности ACT (13%) 3 и 4 степени тяжести. Медиана времени до начала повышения активности АЛТ составила 2.3 месяца (диапазон от 7 дней до 19.8 месяца). У пациентов с повышением активности АЛТ выше ВГН ≥3 раз(2-4 степень тяжести, n= 116) в 94% случаев нежелательная реакция уменьшилась до 0-1 степени тяжести. 59% пациентов с повышенной активностью АЛТ получали системные кортикостероиды. В случае разрешения 92 пациентам (84%) была повторно назначена монотерапия пембролизумабом (3%) или акситинибом (31%) или комбинированная терапия (50%). Среди этих пациентов у 55% не наблюдалось повторного повышения активности АЛТ выше ВГН >3 раз, у всех пациентов с повторным повышением активности АЛТ выше ВГН >3 раз наступило разрешение. Явлений со стороны печени 5 степени тяжести зарегистрировано не было.

Отклонение лабораторных показателей

Среди пациентов, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, процент пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: снижение числа лимфоцитов 10.9%, снижение концентрации натрия 8.2%, снижение концентрации гемоглобина 6.3%, снижение концентрации фосфатов 5.2%, увеличение концентрации глюкозы 4.8%, повышение активности ACT 2.8%, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) 2.7%, повышение активности АЛТ 2.7%, снижение концентрации калия 2.2%, повышение концентрации кальция 1.8%, снижение числа нейтрофилов 1,8%, повышение концентрации калия 1.8%, повышение концентрации билирубина 1.7%, снижение числа тромбоцитов 1.7%, снижение концентрации альбумина 1.6%, снижение концентрации кальция 1.5%, повышение концентрации креатинина 1.3%, снижение числа лейкоцитов 0.8%, повышение концентрации магния 0.7%, снижение концентрации глюкозы 0.6%, снижение концентрации магния 0.2%, повышение концентрации натрия 0.2%.

Среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: снижение числа нейтрофилов 26.7%, снижение числа лимфоцитов 23.9%, снижение концентрации гемоглобина 19.1%, снижение числа лейкоцитов 17.9%, снижение числа тромбоцитов 12.2%, снижение концентрации натрия 10.2%, снижение концентрации фосфатов 8.9%, повышение концентрации глюкозы 7.4%, снижение концентрации калия 6.5%, повышение концентрации креатинина 3.3%, повышение активности АЛТ 3.1%, повышение активности АСТ 3.1%, снижение концентрации кальция 3.1%, повышение концентрации калия 3.0%, снижение концентрации альбумина 2.9%, повышение концентрации кальция 2.3%, повышение активности ЩФ 1.2%, снижение концентрации глюкозы 0.8%, повышение концентрации билирубина 0.7%, повышение концентрации натрия 0.3%.

Среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом, доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: повышение активности АЛТ 20.1%, повышение активности АСТ 13.2%, снижение числа лимфоцитов 10.8%, повышение концентрации глюкозы 8.9%, снижение концентрации натрия 7.8%, снижение концентрации фосфатов 6.4%, повышение концентрации калия 6.2%, повышение концентрации креатинина 4.3%, снижение концентрации калия 3.6%, повышение концентрации билирубина 2.1%, снижение концентрации гемоглобина 2.1%, повышение активности ЩФ 1.7%, повышение МНО 1.5%, снижение числа лейкоцитов 1.4%, снижение числа тромбоцитов 1.4%, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) 1.2%, снижение числа нейтрофилов 1.2%, повышение концентрации натрия 1.2%, снижение концентрации кальция 0.7%, повышение концентрации кальция 0.7%, снижение концентрации альбумина 0.5%, снижение концентрации глюкозы 0.2%.

Иммуногенность

У 36 (1.8%) из 2034 подлежащих оценке пациентов, получивших лечение препаратом Китруда в клинических исследованиях в дозах 2 мг/кг каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели в качестве монотерапии, результаты тестирования на антитела к пембролизумабу были положительными, среди них у 9 (0.4%) пациентов были нейтрализующие антитела против пембролизумаба. Признаков изменения фармакокинетического профиля или профиля безопасности после появления связывающих или нейтрализующих антител против пембролизумаба не наблюдалось.

Дети

Безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии в режиме дозирования 2 мг/кг каждые 3 недели оценивалась в исследовании I/II фазы KEYNOTE-051 у 154 пациентов детского возраста с распространенной меланомой, лимфомой или распространенными, рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями с положительной экспрессией PD-L1. Профиль безопасности у пациентов детского возраста был сходным с таковым у взрослых пациентов, получивших пембролизумаб. Наиболее частыми нежелательными реакциями (сообщенными с частотой не менее 20% у пациентов детского возраста) были повышение температуры тела (31%), рвота (26%), головная боль (22%), боль в животе (21%), анемия (21%) и запор (20%). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. У 69 (44.8%) пациентов была одна или больше нежелательных реакций 3-5 степени тяжести, из которых у 6 (3.9%) пациентов была одна или больше нежелательных реакций, которые привели к летальному исходу. Частота приведена на основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи.

Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях

Сообщения о предполагаемых нежелательных реакциях после государственной регистрации лекарственного препарата важны. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях.

Фармакодинамика

Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2) с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50% активности фермента (IC₅₀), равной 1.3 нмоль. Селективность эмпаглифлозина к SGLT2 в 5000 раз превышает селективность к натрийзависимому переносчику глюкозы 1 типа (SGLT1), ответственному за абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Кроме того, было установлено, что эмпаглифлозин обладает высокой селективностью в отношении других переносчиков глюкозы, ответственных за гомеостаз глюкозы в различных тканях.

SGLT2 является основным белком-переносчиком, ответственным за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2) путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ. Ингибирование SGLT2 у пациентов с СД 2 и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками.

В ходе 4-недельных клинических исследований было установлено, что у пациентов с СД 2 выведение глюкозы почками увеличивалось сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина; этот эффект продолжался на протяжении 24 ч. Увеличение выведения глюкозы почками сохранялось до конца лечения, составляя при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз/сут, в среднем, около 78 г/сут. У пациентов с СД 2 увеличение выведения глюкозы почками приводило к немедленному снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Эмпаглифлозин (в дозе 10 мг и 25 мг) уменьшает концентрацию глюкозы в плазме крови как в случае приема натощак, так и после еды.

Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния β-клеток поджелудочной железы и метаболизма инсулина, что способствует низкому риску возможного развития гипогликемии. Было отмечено положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции β-клеток, включая индекс НОМА-β (модель оценки гомеостаза-β) и отношение проинсулина к инсулину. Кроме того, дополнительное выведение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела.

Глюкозурия, наблюдающаяся во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать умеренному снижению АД.

В клинических исследованиях, где применялся эмпаглифлозин в виде монотерапии; комбинированной терапии с метформином; комбинированной терапии с метформином у пациентов с впервые выявленным СД 2; комбинированной терапии с метформином и производными сульфонилмочевины; комбинированной терапии с пиоглитазоном ± метформин; комбинированной терапии с линаглиптином у пациентов с впервые выявленным СД 2; комбинированной терапии с линаглиптином, добавлявшимся к терапии метформином; комбинированной терапии с линаглиптином в сравнении с плацебо у пациентов с неадекватным гликемическим контролем на фоне приема линаглиптина и метформина; комбинированной терапии с метформином в сравнении с глимепиридом (данные 2-летнего исследования); комбинированной терапии с инсулином (режим многократных инъекций инсулина) ± метформин; комбинированной терапии с базальным инсулином; комбинированной терапии с ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), метформином ± другой гипогликемический пероральный лекарственный препарат было доказано статистически значимое снижение гликированного гемоглобина (HbA_1c), уменьшение концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижение АД и массы тела.

В ходе клинического исследования изучалось влияние препарата Джардинс на частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2 и высоким сердечно-сосудистым риском (определенным как наличие хотя бы одного из следующих заболеваний и/или состояний: ИБС (инфаркт миокарда в анамнезе, шунтирование коронарных артерий, ИБС с поражением одного коронарного сосуда, ИБС с поражением нескольких коронарных сосудов), ишемический или геморрагический инсульт в анамнезе, заболевания периферических артерий с симптоматикой или без), получающих стандартную терапию, которая включала гипогликемические препараты и препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В качестве первичной конечной точки оценивались случаи сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда без летального исхода и инсульта без летального исхода. Дополнительными заранее определенными конечными точками были выбраны сердечно-сосудистая смерть, общая смертность, развитие нефропатии или прогрессирующее ухудшение нефропатии, госпитализация по поводу сердечной недостаточности.

Эмпаглифлозин улучшал общую выживаемость за счет снижения случаев сердечно-сосудистой смерти и снижал риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Также в ходе клинического исследования было показано, что препарат Джардинс снижал риск возникновения нефропатии или прогрессирующего ухудшения нефропатии.

У пациентов с исходной макроальбуминурией установлено, что препарат Джардинс существенно чаще по сравнению с плацебо приводил к устойчивой нормо- или микроальбуминурии (отношение рисков 1.82 [95% ДИ 1.40; 2.37]).

Эмпаглифлозин также снижает реабсорбцию натрия и увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам. Это может оказывать влияние на ряд физиологических функций, включая, помимо прочего, усиление обратной канальцево-клубочковой связи и снижение внутриклубочкового давления, снижение как пред-, так и постнагрузки на сердце, а также снижение симпатической активности.

Пембролизумаб - гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Пембролизумаб является иммуноглобулином изотипа IgG4 каппа с молекулярной массой около 149 кДа.

Механизм действия

PD-1 - рецептор, являющийся иммунной контрольной точкой, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора.

Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.

Фармакодинамика

На основании данных моделирования зависимости доза/экспозиция, проведенного для оценки эффективности и безопасности пембролизумаба, отсутствуют клинически значимые различия в эффективности и безопасности между режимами дозирования 200 мг или 2 мг/кг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель.

В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб в режиме 2 мг/кг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, независимо от применяемого режима дозирования, наблюдалось увеличение процентного содержания активированных (т.е. HLA-DR+) CD4+ и CD8+ Т-клеток без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов.

Фармакокинетика эмпаглифлозина была всесторонне изучена у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2.

Всасывание

После приема внутрь эмпаглифлозин быстро всасывался, C_max эмпаглифлозина в плазме крови достигалась через 1.5 ч. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы: с быстрой фазой распределения и относительно медленной конечной фазой.

После приема эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз/сут средняя величина AUC в период равновесной концентрации в плазме крови составляла 4740 нмоль×ч/л, а величина C_max - 687 нмоль/л.

Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2 была, в целом, аналогичной.

Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Распределение

Кажущийся V_d в период равновесной плазменной концентрации составлял приблизительно 73.8 л. После приема внутрь здоровыми добровольцами меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] связывание с белками плазмы составляло 86%.

Метаболизм

Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека - глюкуронидация с участием уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются 3 глюкуроновых конъюгата (2-О, 3-О и 6-О глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита невелико (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина).

Выведение

Т_1/2 составлял примерно 12.4 ч. При применении эмпаглифлозина 1 раз/сут C_ss в плазме крови достигалась после пятой дозы. После перорального применения меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 96% дозы (через кишечник - 41%, почками - 54%). Через кишечник большая часть меченого препарата выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой (60≤СКФ<90 мл/мин/1.73 м²), средней (30≤СКФ<60 мл/мин/1.73 м²) и тяжелой (СКФ<30 мл/мин/1.73 м²) степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 18%, 20%, 66% и 48% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности C_max эмпаглифлозина в плазме была сходна с соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и тяжелой степени C_max эмпаглифлозина в плазме была примерно на 20% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения СКФ, что приводило к увеличению воздействия препарата.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличивались примерно на 23%, 47% и 75% соответственно, а значения C_max примерно на 4%, 23% и 48% соответственно (по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени).

ИМТ, пол, раса и возраст не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети. Исследования фармакокинетики эмпаглифлозина у детей и подростков до 18 лет не проводились.

Фармакокинетику пембролизумаба изучали в исследованиях с участием 2993 пациентов с различными видами злокачественных опухолей, получавших препарат в дозах от 1 до 10 мг/кг каждые 2 недели, от 2 до 10 мг/кг каждые 3 недели или 200 мг каждые 3 недели. Не было обнаружено клинически значимых различий в фармакокинетике пембролизумаба среди изученных показаний.

Всасывание

Препарат Китруда вводится в/в, поэтому пембролизумаб немедленно и полностью становится биодоступным.

Распределение

В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, V_d пембролизумаба в равновесном состоянии незначительный (примерно 6.0 л; коэффициент вариации (CV): 20%). Как и другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.

Метаболизм

Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм не влияет на его клиренс.

Выведение

Клиренс пембролизумаба (CV%) примерно на 23% ниже (среднее геометрическое 195 мл/сут (40%)) после достижения максимального изменения в равновесном состоянии по сравнению с первой дозой (252 мл/сут (37%)); это снижение клиренса с течением времени не считается клинически значимым. Среднее геометрическое значение (CV%) для конечного Т_1/2 составляет 22 дня (32%).

При повторном введении каждые 3 недели равновесные концентрации пембролизумаба достигались к 16 неделе, при этом системное накопление было в 2.1 раза выше. Максимальная концентрация (С_max), минимальная концентрация перед введением следующей дозы (C_min) и площадь под кривой "концентрация-время" в равновесном состоянии (AUC_ss) пембролизумаба возрастали пропорционально дозе при введении от 2 до 10 мг/кг каждые 3 недели.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Влияние различных ковариат на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на клиренс пембролизумаба: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, легкая или умеренная степень почечной недостаточности, легкая степень тяжести печеночной недостаточности, масса опухоли. Взаимосвязь между массой тела и клиренсом подтверждает использование фиксированного режима дозирования или режима дозирования в зависимости от массы тела для обеспечения адекватного и схожего контроля экспозиции. Концентрации пембролизумаба при режиме дозирования в зависимости от массы тела 2 мг/кг каждые 3 недели у пациентов детского возраста (от 2 до 17 лет) сопоставимы с таковыми у взрослых при таком же режиме дозирования.

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с легкой (60≤СКФ<90 мл/мин/1.73 м²) или умеренной (30≤СКФ<60 мл/мин/1.73 м²) почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ≥90 мл/мин/1.73 м²). Не выявлены клинически значимые различия в клиренсе пембролизумаба между пациентами с легкой или умеренной почечной недостаточностью и с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (15≤СКФ<30 мл/мин/1.73 м²) исследования по применению пембролизумаба не проводили (см. "Режим дозирования").

Печеночная недостаточность. Влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина (ОБ) от 1 до 1.5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или активность аспартатаминотрансферазы (АСТ) выше ВГН) при сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (концентрация ОБ и активность ACT≤ВГН). Не обнаружено клинически значимых различий относительно клиренса пембролизумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести и с нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной (концентрация ОБ от 1.5 до 3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) или тяжелой (концентрация ОБ>3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) степени исследования по применению пембролизумаба не проводили (см. "Режим дозирования").

Клинические данные о применении эмпаглифлозина во время беременности отсутствуют.

Применение препарата Джардинс в период беременности противопоказано.

Данные, полученные в доклинических исследованиях у животных, свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина в молоко лактирующих животных. Не исключается риск воздействия на новорожденных и детей при грудном вскармливании. Применение эмпаглифлозина в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения препарата Джардинс грудное вскармливание следует прекратить.

Беременность

Данные о применении пембролизумаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния пембролизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее, на моделях беременности у мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L1 приводит к снижению толерантности организма матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти результаты указывают на возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пембролизумаба во время беременности. Человеческий иммуноглобулин G4 (IgG4) проникает через плацентарный барьер, а т.к. пембролизумаб является IgG4, потенциально он может передаваться через плаценту от матери к развивающемуся плоду. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение не менее 4 месяцев после последней инфузии пембролизумаба.

Период грудного вскармливания

Нет данных о выделении пембролизумаба с грудным молоком. Пембролизумаб противопоказан в период грудного вскармливания.

Влияние на фертильность

Клинические данные о возможном влиянии пембролизумаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то, что отдельные исследования токсического действия пембролизумаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, при исследовании токсичности повторных доз у обезьян в сроки 1 и 6 месяцев не было обнаружено заметного влияния на репродуктивные органы самцов и самок.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности).

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (при лечении кЛХ - менее 3 лет).

У пациентов в возрасте 75 лет и старше имеется повышенный риск обезвоживания. У таких пациентов, получавших эмпаглифлозин, более часто (по сравнению с пациентами, получавшими плацебо) отмечались нежелательные реакции, вызванные гиповолемией.

Опыт применения эмпаглифлозина у пациентов старше 85 лет ограничен, поэтому назначать препарат Джардинс пациентам данной возрастной группы не рекомендуется.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Применение препарата Джардинс противопоказано у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Кетоацидоз

При применении эмпаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом сообщалось о случаях кетоацидоза, серьезного и опасного для жизни состояния, требующего срочной госпитализации, в т.ч. с летальным исходом. В некоторых из этих случаев проявления были атипичными и выражались в умеренном повышении концентрации глюкозы крови (не более 14 ммоль/л (250 мг/дл)).

Риск развития кетоацидоза должен учитываться в случае появления таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, выраженная жажда, затруднение дыхания, дезориентация, немотивированная утомляемость или сонливость.

При появлении таких симптомов пациент должен быть незамедлительно госпитализирован и обследован на предмет кетоацидоза, независимо от показателей концентрации глюкозы в крови. При диагностированном кетоацидозе или подозрении на него терапия эмпаглифлозином должна быть немедленно прекращена, пациента следует обследовать и начинать проведение соответствующей терапии.

Перед началом применения эмпаглифлозина следует определить наличие в анамнезе пациента факторов риска, предрасполагающих к кетоацидозу. К числу пациентов, у которых возможен более высокий риск развития кетоацидоза при приеме препарата Джардинс , относятся пациенты, находящиеся на диете с очень низким содержанием углеводов (в этом случае данная комбинация может еще больше увеличить продукцию кетонов в организме), пациенты с острыми заболеваниями, пациенты с заболеваниями поджелудочной железы, предполагающими дефицит инсулина (например, сахарный диабет 1 типа, панкреатит в анамнезе или операции на поджелудочной железе), при снижении дозы инсулина (включая неэффективную работу инсулиновой помпы), пациенты, злоупотребляющие алкоголем, пациенты с выраженной дегидратацией и пациенты с кетоацидозом в анамнезе. У таких пациентов препарат Джардинс следует применять с осторожностью. У пациентов, получающих терапию эмпаглифлозином, следует рассмотреть вопрос о временном прекращении приема препарата Джардинс в клинических ситуациях, предрасполагающих к развитию кетоацидоза (например, длительное голодание из-за острого заболевания или хирургического вмешательства). В таких ситуациях рекомендуется проведение мониторинга содержания кетонов (предпочтительнее в крови, чем в моче), даже если прием препарата Джардинс был прекращен.

Клинические исследования показали, что лечение эмпаглифлозином не приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска. Применение эмпаглифлозина в дозе 25 мг не приводит к удлинению интервала QT.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

При применении ингибиторов SGLT2, включая эмпаглифлозин, у пациентов и женского и мужского пола, сообщалось о случаях некротизирующего фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье), редкой, но серьезной и опасной для жизни некротизирующей инфекции. Серьезные исходы включали госпитализацию, множественные хирургические вмешательства и смерть.

В случае если у пациента, принимающего препарат Джардинс , развиваются такие симптомы как боль или болезненная чувствительность, покраснение, отек в области гениталий или промежности, лихорадка, недомогание, его необходимо обследовать на предмет наличия некротизирующего фасциита. При подозрении на некротизирующий фасциит применение препарата Джардинс должно быть прекращено и назначена срочная терапия антибиотиками широкого спектра и, в случае необходимости, иссечение некротических тканей.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Применение препарата у пациентов с СКФ <30 мл/мин/1.73 м² противопоказано.

Мониторирование функции почек

Рекомендуется контролировать функцию почек перед назначением Джардинс и периодически во время лечения (как минимум, 1 раз в год), а также перед назначением сопутствующей терапии, которая может отрицательно повлиять на функцию почек.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте 75 лет и старше имеется повышенный риск обезвоживания, поэтому препарат Джардинс следует назначать с осторожностью в данной возрастной группе пациентов. У таких пациентов, получавших эмпаглифлозин, более часто (по сравнению с пациентами, получавшими плацебо) отмечались нежелательные реакции, обусловленные гиповолемией.

Опыт применения эмпаглифлозина у пациентов старше 85 лет ограничен, поэтому назначать препарат Джардинс пациентам старше 85 лет не рекомендуется.

Применение у пациентов с риском развития гиповолемии

Согласно механизму действия, прием препарата Джардинс может приводить к умеренному снижению АД. Поэтому следует применять препарат с осторожностью в тех случаях, когда снижение АД нежелательно, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; у пациентов, принимающих гипотензивные препараты (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов старше 75 лет.

В случае если у пациента, принимающего препарат Джардинс , развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например, при заболеваниях ЖКТ), следует тщательно мониторировать состояние пациента, АД, а также контролировать гематокрит и электролитный баланс. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема препарата.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей

Случаи развития осложненных инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит и уросепсис, отмечались у пациентов, принимавших эмпаглифлозин. В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение терапии эмпаглифлозином.

Лабораторный анализ мочи

Согласно механизму действия, у пациентов, принимающих препарат Джардинс , определяется глюкоза в моче.

Увеличение частоты ампутации нижних конечностей

В долгосрочных клинических исследованиях другого ингибитора SGLT2 наблюдалось увеличение частоты ампутаций нижних конечностей (преимущественно пальцев стоп). Неизвестно, вызывает ли терапия другими ингибиторами SGLT2 данное осложнение. Пациентам с сахарным диабетом, в т.ч. получающим препарат Джардинс , следует рекомендовать постоянный профилактический уход за стопами в обязательном порядке.

Поражение печени

В ходе клинических исследований были получены сообщения о случаях поражения печени у пациентов, получавших эмпаглифлозин. Причинно-следственная взаимосвязь между применением эмпаглифлозина и поражением печени не установлена.

Повышение уровня гематокрита

Наблюдались случаи повышения уровня гематокрита на фоне терапии эмпаглифлозином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Клинических исследований по влиянию эмпаглифлозина на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, т.к. при применении препарата Джардинс (особенно в комбинации с производным сульфонилмочевины и/или инсулином) может развиться гипогликемия.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

У пациентов, получавших препарат Китруда , отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом. Иммуноопосредованные нежелательные реакции могут возникать после отмены терапии препаратом Китруда . Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отмены терапии препаратом Китруда , применения кортикостероидов и/или симптоматической терапии. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, затрагивающие более одной системы организма, могут развиваться одновременно.

При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию или исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, необходимо временно отменить терапию препаратом Китруда и рассмотреть возможность назначения кортикостероидов. С момента улучшения до 1 или менее степени тяжести, начать постепенное уменьшение дозы кортикостероидов и продолжить его в течение, по меньшей мере, 1 месяца. Согласно ограниченным данным, полученным в клинических исследованиях, у пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю при применении кортикостероидов, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммунодепрессантов. Возобновление терапии препаратом Китруда возможно в случае, если выраженность нежелательной реакции остается 1 или менее степени тяжести после постепенного уменьшения дозы кортикостероидов. При возникновении другого эпизода нежелательной реакции тяжелой степени необходимо полностью прекратить применение препарата Китруда (см. "Режим дозирования" и "Побочное действие").

Иммуноопосредованный пневмонит

У пациентов, получавших препарат Китруда , сообщалось о случаях развития пневмонита (включая случаи с летальным исходом). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Терапию кортикостероидами назначают при пневмоните 2 степени тяжести или выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда при пневмоните 2 (умеренной) степени тяжести и полностью отменяют прием препарата Китруда при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести пневмонита или рецидиве пневмонита 2 (умеренной) степени тяжести (см. "Режим дозирования").

Иммуноопосредованный колит

У пациентов, получавших препарат Китруда , сообщалось о случаях развития колита (см. "Побочное действие"). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита и исключить другие причины его развития. Терапию кортикостероидами назначают при 2 степени тяжести или выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда при 2 (умеренной) или 3 (тяжелой) степени тяжести колита и полностью отменяют при колите 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести (см. "Режим дозирования").

Иммуноопосредованный гепатит

У пациентов, получавших препарат Китруда , сообщалось о случаях развития гепатита (см. "Побочное действие"). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при гепатите 2 степени тяжести (начальная доза 0.5-1 мг/кг/сут преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы) и при гепатите 3 степени тяжести или выше (1-2 мг/кг/сут преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно или полностью отменяют прием препарата Китруда в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени (см. "Режим дозирования").

Иммуноопосредованный нефрит

У пациентов, получавших препарат Китруда , сообщалось о случаях развития нефрита (см. "Побочное действие"). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при развитии нежелательных явлений 2 степени тяжести и выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда в случае развития 2 (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита (см. "Режим дозирования").

Иммуноопосредованные эндокринопатии

У пациентов, получавших препарат Китруда , сообщалось о случаях развития недостаточности функции надпочечников (первичной и вторичной). У пациентов, получавших препарат Китруда , также сообщалось о случаях развития гипофизита (см. "Побочное действие"). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов недостаточности функции надпочечников и гипофизита (включая гипопитуитаризм) и исключить другие причины. В случае проявления вторичной надпочечниковой недостаточности назначают терапию кортикостероидами или другую заместительную гормональную терапию в соответствии с клинической оценкой. Временно отменяют терапию препарата Китруда в случае 2 (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести недостаточности функции надпочечников или гипофизита (см. "Режим дозирования").

У пациентов, получавших препарат Китруда , сообщалось о случаях развития сахарного диабета 1 типа, включая случаи развития диабетического кетоацидоза. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете 1 типа назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии прием препарата Китруда временно отменяют до достижения контроля над метаболизмом.

У пациентов, получавших препарат Китруда , сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы, включая гипертиреоз, гипотиреоз и тиреоидит; они могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Исходя из этого, требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения кортикостероидов. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют прием препарата Китруда при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести гипертиреоза (см. "Режим дозирования").

У пациентов с 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2 степени тяжести или ниже и контроле посредством заместительной гормонотерапии может рассматриваться продолжение применения препарата Китруда .

Кожные реакции тяжелой степени

У пациентов, получавших препарат Китруда , сообщалось о случаях развития иммуноопосредованных кожных реакций тяжелой степени. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении предполагаемых кожных реакций тяжелой степени и исключить другие причины. Исходя из степени тяжести нежелательной реакции временно или полностью отменяют терапию препаратом Китруда и назначают терапию кортикостероидами (см. "Режим дозирования").

У пациентов, получавших препарат Китруда , сообщалось о случаях развития ССД и ТЭН, в т.ч. с летальным исходом. При появлении признаков или симптомов развития ССД или ТЭН временно отменяют терапию препаратом Китруда и направляют пациента за специализированной помощью для обследования и лечения. Если ССД или ТЭН подтверждены, полностью отменяют терапию препаратом Китруда (см. "Режим дозирования").

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции

Следующие дополнительные клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные реакции отмечались в клинических исследованиях или пострегистрационном периоде применения препарата: увеит, артрит, миозит, миокардит, панкреатит, синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, гемолитическая анемия, саркоидоз, энцефалит, миелит, васкулит, склерозирующий холангит и гастрит.

Исходя из степени тяжести и типа нежелательной реакции, применение препарата Китруда следует временно отменить при нежелательных реакциях 2 степени и 3 степени и назначить применение кортикостероидов.

Применение препарата Китруда можно возобновить в течение 12 недель после введения последней дозы препарата, если степень нежелательной реакции ≤1 и доза кортикостероидов уменьшена до ≤10 мг в день преднизона или эквивалента.

Применение препарата Китруда следует полностью отменить в случае любой повторной иммуноопосредованной нежелательной реакции 3 степени, а также в случае любой иммуноопосредованной нежелательной реакции 4 степени.

При 3 или 4 степени тяжести миокардита, энцефалита или синдрома Гийена-Барре применение препарата Китруда следует полностью отменить.

Связанные с трансплантацией нежелательные реакции

Сообщалось об отторжении трансплантированных органов в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение препаратом Китруда . Лечение препаратом Китруда может увеличить риск отторжения трансплантированных органов у реципиентов. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения препаратом Китруда по сравнению с риском возможного отторжения органов у этих пациентов.

Сообщалось об острой реакции "трансплантат против хозяина" (РТПХ), включая летальный РТПХ, после лечения препаратом Китруда у пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в анамнезе. У пациентов, у которых возникала РТПХ после процедуры трансплантации, может быть повышен риск РТПХ после лечения препаратом Китруда . Необходимо рассмотреть преимущества от лечения препаратом Китруда по сравнению с риском возможного РТПХ у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе.

Повышение активности ферментов печени при терапии препаратом Китруда в комбинации с акситинибом при ПКР

При терапии препаратом Китруда в комбинации с акситинибом у пациентов с распространенным ПКР наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ и ACT 3 и 4 степени тяжести (см. "Побочное действие"). До начала и периодически в течение лечения следует проводить мониторинг активности ферментов печени. Следует рассмотреть более частое проведение мониторинга активности ферментов печени по сравнению с применением лекарственных препаратов в качестве монотерапии. Следует соблюдать рекомендации по лечению пациентов для обоих лекарственных препаратов (см. "Режим дозирования" и инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата акситиниб).

Повышенная смертность при множественной миеломе, когда препарат Китруда добавляется к аналогу талидомида и дексаметазону

В двух рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой добавление препарата Китруда к аналогу талидомида и дексаметазону приводило к увеличению смертности, данное показание к применению отсутствует для антител, блокирующих PD-1 или PD-L1. Лечение пациентов с множественной миеломой антителом, блокирующим PD-1 или PD-L1, в комбинации с аналогом талидомида и дексаметазоном не рекомендуется вне контролируемых клинических исследований.

Инфузионные реакции

Тяжелые инфузионные реакции, включая реакцию гиперчувствительности и анафилаксию, сообщались у 6 (0.2%) из 2799 пациентов, получавших лечение препаратом Китруда в клинических исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE-010. При тяжелой степени инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и полностью прекратить прием препарата Китруда (см. "Режим дозирования"). У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения терапии препаратом Китруда под тщательным наблюдением врача; премедикацией посредством жаропонижающих и антигистаминных препаратов.

Меры предосторожности при конкретных заболеваниях

Применение пембролизумаба у пациентов с уротелиальным раком, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины

Врач до начала лечения должен учитывать отсроченное начало действия пембролизумаба у пациентов с плохим прогнозом и/или агрессивным заболеванием. При уротелиальном раке наблюдалось более высокое число смертей в течение 2 месяцев при применении пембролизумаба по сравнению с химиотерапией. Факторами, связанными с ранней смертью, были быстро прогрессирующее заболевание на фоне предшествующей терапии препаратами платины и наличие метастазов в печени.

Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с НМРЛ

В целом наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций при комбинированной терапии пембролизумабом по сравнению с монотерапией пембролизумабом или только химиотерапией, что отражает вклад каждого из этих компонентов. Нет данных прямого сравнения пембролизумаба в комбинации с химиотерапией с монотерапией пембролизумабом.

Врач должен учитывать соотношение польза/риск существующих вариантов терапии (монотерапия пембролизумабом или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией) до начала лечения у ранее нелеченных пациентов с НМРЛ с экспрессией PD-L1 опухолевыми клетками.

В исследовании KEYNOTE-042 наблюдалось более высокое число смертей в течение 4 месяцев после начала лечения с последующим преимуществом в отношении долгосрочной выживаемости при монотерапии пембролизумабом по сравнению с химиотерапией.

Данные по эффективности и безопасности у пациентов в возрасте ≥75 лет ограничены. У пациентов в возрасте ≥75 лет комбинированную терапию пембролизумабом следует применять с осторожностью после тщательной оценки потенциальной пользы/риска в индивидуальном порядке.

Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с ПРГШ

В целом наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций при комбинированной терапии пембролизумабом по сравнению с монотерапией пембролизумабом или только химиотерапией, что отражает вклад каждого из этих компонентов.

Врач должен учитывать соотношение польза/риск существующих вариантов терапии (монотерапия пембролизумабом или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией) до начала лечения у пациентов с ПРГШ с экспрессией PD-L1 опухолевыми клетками.

Применение пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с меланомой

Наблюдалась тенденция к увеличению частоты тяжелых и серьезных нежелательных реакций у пациентов в возрасте ≥75 лет. Данные по безопасности применения пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с меланомой в возрасте ≥75 лет ограничены.

Применение пембролизумаба в комбинации с акситинибом в качестве терапии первой линии у пациентов с ПКР

У пациентов с распространенным ПКР при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ и ACT 3 и 4 степени тяжести. До начала лечения и периодически в течение лечения следует проводить мониторинг активности ферментов печени. Следует рассмотреть более частое проведение мониторинга активности ферментов печени по сравнению с применением препаратов в качестве монотерапии. Следует соблюдать рекомендации по медицинскому применению для обоих лекарственных препаратов.

Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с КРР с MSI-H/dMMR

В исследовании KEYNOTE-177 наблюдалось более высокое отношение рисков событий общей выживаемости при применении пембролизумаба по сравнению с химиотерапией в течение первых 4 месяцев лечения с последующим преимуществом пембролизумаба в отношении долгосрочной выживаемости.

Применение у детей (<18 лет)

В исследовании KEYNOTE-051 161 пациент детского возраста (62 ребенка в возрасте от 6 месяцев до 12 лет и 99 подростков в возрасте от 12 до 17 лет) с распространенной меланомой, лимфомой или распространенными, рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями с положительной экспрессией PD-L1 получили терапию препаратом Китруда ^. Пациенты получили 4 дозы (медиана) препарата Китруда (диапазон от 1 до 35 доз), 138 пациентов (86%) получили 2 и более доз препарата Китруда .

Концентрации препарата Китруда у пациентов детского возраста были сопоставимыми с таковыми у взрослых пациентов в таком же режиме дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели). Профиль безопасности у пациентов детского возраста был сходным с таковым у взрослых пациентов, получивших препарат Китруда . Наиболее частыми нежелательными реакциями (сообщенными с частотой не менее 20% у пациентов детского возраста) были повышение температуры тела, рвота, головная боль, боль в животе, анемия, кашель и запор. Вывод об эффективности у пациентов детского возраста с кЛХ получен на основании результатов у соответствующей взрослой популяции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Китруда может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об усталости после введения пембролизумаба (см. "Побочное действие").

Фармакодинамическое взаимодействие

Диуретики. Эмпаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и "петлевых" диуретиков, что, в свою очередь, может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии.

Инсулин и препараты, усиливающие его секрецию, такие как производные сульфонилмочевины, могут увеличивать риск гипогликемии. Поэтому при одновременном применении эмпаглифлозина с инсулином и препаратами, усиливающими его секрецию, может потребоваться снижение их дозы, во избежание риска развития гипогликемии.

Фармакокинетическое взаимодействие

Оценка лекарственного взаимодействия in vitro. Эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоферменты CYP450. Основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация с участием уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2В7. Лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина и лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP450 и UGT, считаются маловероятными. Совместное применение с известными индукторами ферментов UGT не рекомендуется из-за потенциального риска снижения эффективности эмпаглифлозина. При необходимости применения индукторов UGT следует проводить мониторинг гликемического контроля для оценки эффективности терапии эмпаглифлозином.

Эмпаглифлозин является субстратом для гликопротеина Р (P-gp) и белка, определяющего резистентность рака молочной железы (BCRP), но в терапевтических дозах не ингибирует эти белки. На основании данных, полученных в исследованиях in vitro, считается, что способность эмпаглифлозина вступать во взаимодействия с препаратами, которые являются субстратами для P-gp, маловероятна. Эмпаглифлозин является субстратом для органических анионных переносчиков: ОАТ3, ОАТР1В1 и ОАТР1В3, но не является субстратом для органических анионных переносчиков 1 (ОAT1) и органических катионных переносчиков 2 (ОСТ2). Однако лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина с препаратами, являющимися субстратами для вышеописанных белков-переносчиков, считаются маловероятными.

Оценка лекарственного взаимодействия in vivo. При совместном применении эмпаглифлозина с другими часто используемыми лекарственными препаратами клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют об отсутствии необходимости изменять дозу препарата Джардинс при одновременном его применении с часто используемыми лекарственными препаратами.

Фармакокинетика эмпаглифлозина не меняется у здоровых добровольцев в случае его совместного применения с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином и у пациентов с СД 2 в случае совместного применения с торасемидом и гидрохлоротиазидом. При совместном применении эмпаглифлозина с гемфиброзилом, рифампицином и пробенецидом отмечалось увеличение значения AUC эмпаглифлозина на 59%, 35% и 53% соответственно, однако данные изменения не считались клинически значимыми.

Эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, дигоксина, рамиприла, симвастатина, гидрохлоротиазида, торасемида и пероральных контрацептивных препаратов у здоровых добровольцев.

Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Китруда с другими лекарственными препаратами не проводили. Поскольку пембролизумаб выводится из кровообращения за счет катаболизма, не следует ожидать метаболического лекарственного взаимодействия.

Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммунодепрессантов до начала терапии препаратом Китруда , учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность препарата Китруда . Тем не менее, системные кортикостероиды или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала лечения пембролизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций (см. "Особые указания"). При лечении препаратом Китруда в комбинации с химиотерапией можно использовать кортикостероиды в качестве премедикации для профилактики рвоты и/или облегчения нежелательных реакций, связанных с химиотерапией.

Симптомы: во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы эмпаглифлозина, достигавшие 800 мг, и многократные дозы, достигавшие 100 мг (в 4 раза превышавшие максимальную суточную дозу), у пациентов с СД 2 переносились хорошо. Наблюдавшееся увеличение объема мочи не зависело от величины дозы и не имело клинического значения.

Лечение: в случае передозировки эмпаглифлозина поддерживающее лечение должно проводиться соответственно клиническому состоянию пациента. Выведение эмпаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Информация о передозировке препарата Китруда отсутствует. Максимально переносимая доза для препарата Китруда не установлена. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе до 10 мг/кг, профиль безопасности был сопоставим с таковым у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг.

В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.