Джардинс и Протромплекс 600

Сахарный диабет 2 типа

Для терапии сахарного диабета 2 типа у взрослых пациентов с неадекватным гликемическим контролем в дополнение к диетотерапии и физическим упражнениям:

• в качестве монотерапии;
• в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин.

Препарат показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском* в комбинации со стандартной терапией сердечно-сосудистых заболеваний с целью снижения:

• общей смертности за счет снижения сердечно-сосудистой смертности;
• сердечно-сосудистой смертности или госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

* Высокий сердечно-сосудистый риск определен как наличие хотя бы одного из следующих заболеваний и/или состояний: ИБС (инфаркт миокарда в анамнезе, шунтирование коронарных артерий, ИБС с поражением одного коронарного сосуда, ИБС с поражением нескольких коронарных сосудов); ишемический или геморрагический инсульт в анамнезе; заболевания периферических артерий (с симптоматикой или без).

Сердечная недостаточность

Препарат показан взрослым пациентам с сердечной недостаточностью (функциональные классы II-IV по классификации NYHA) и сниженной фракцией выброса, с или без сахарного диабета 2 типа:

• для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности;
• для замедления снижения функции почек.

• лечение и профилактика кровотечений при оперативных вмешательствах у пациентов с приобретенным дефицитом факторов протромбинового комплекса, например, при дефиците, вызванном лечением антагонистами витамина К или передозировкой антагонистов витамина К, в случаях, когда требуется быстрая коррекция дефицита;
• лечение и профилактика кровотечений при оперативных вмешательствах у пациентов с врожденным дефицитом одного из витамин К-зависимых факторов свертывания, в тех случаях, когда недоступен монокомпонентный препарат дефицитного фактора свертывания.

Монотерапия или комбинированная терапия сахарного диабета 2 типа

Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг (1 таблетка дозировкой 10 мг) 1 раз/сут.

В случае если суточная доза 10 мг не обеспечивает адекватного гликемического контроля, доза может быть увеличена до 25 мг (1 таблетка дозировкой 25 мг) 1 раз/сут.

Максимальная суточная доза составляет 25 мг.

При совместном применении препарата Джардинс с производными сульфонилмочевины или инсулином может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины/инсулина из-за риска развития гипогликемии.

Терапия сердечной недостаточности

Рекомендуемая суточная доза препарата составляет 10 мг 1 раз/сут.

Рекомендации в случае пропуска приема препарата

При пропуске дозы пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу в течение одних суток.

Применение препарата в особых группах пациентов

Применение препарата у пациентов с почечной недостаточностью при СКФ <30 мл/мин/1.73 м² противопоказано. Пациентам с СКФ ≥30 мл/мин/1.73 м² коррекции дозы не требуется. Эмпаглифлозин не должен применяться у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности или у находящихся на гемодиализе.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется. Экспозиция эмпаглифлозина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени увеличивается. Клинические данные по применению эмпаглифлозина у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени ограничены, в связи с чем применение препарата у таких пациентов не рекомендуется.

Безопасность и эффективность эмпаглифлозина у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Коррекции дозы эмпаглифлозина в зависимости от возраста не требуется. У пациентов в возрасте 75 лет и старше следует учитывать повышенный риск гиповолемии. У пациентов в возрасте 85 лет и старше начинать терапию не рекомендуется в связи с ограниченным опытом применения.

Способ применения

Таблетки следует принимать внутрь, запивая водой. Препарат Джардинс можно принимать независимо от приема пищи в любое время дня.

Разовую дозу и частоту введения устанавливают индивидуально, с учетом исходных показателей системы свертывания, локализации и выраженности кровотечения, клинического состояния пациента.

При назначении пациентам с приобретенным дефицитом факторов протромбинового комплекса, в частности, для лечения и профилактики кровотечений при передозировке непрямых антикоагулянтов - антагонистов витамина К, при расчете дозы следует ориентироваться на значение либо протромбина по Квику, либо MHO, в зависимости от того, какой показатель определяет лаборатория.

Если ориентироваться на значение протромбина по Квику, то следует исходить из допущения, что 1 ME препарата на 1 кг массы тела повышает значение протромбина примерно на 1%.

Если же учитывать исходное значение MHO, то расчет дозы проводят следующим образом (см. таблицу).

Целью лечения является достижение значения MHO 1.0-1.2; иногда до 1.5, в зависимости от клинической ситуации. Вопрос о введении повторной дозы препарата следует решать индивидуально, с учетом динамики клинического состояния пациента, сопутствующей терапии и достигнутого значения MHO.

При назначении пациентам с врожденным изолированным дефицитом одного из факторов протромбинового комплекса разовую дозу рассчитывают для каждого пациента индивидуально (см. формулы расчета необходимой дозы), а интервалы между введениями устанавливают в зависимости от значения T_1/2 дефицитного фактора.

Лечение следует начинать под контролем врача, имеющего опыт лечения нарушений свертывания крови.

Формулы расчета необходимой дозы

фактора II: доза (ME) = масса тела (кг) × желаемое повышение фактора (%) × 0.5;

фактора VII: доза (ME) = масса тела (кг) × желаемое повышение фактора (%) × 0.6;

фактора IX: доза (ME) = масса тела (кг) × желаемое повышение фактора (%) × 1.2;

фактора X: доза (ME) = масса тела (кг) × желаемое повышение фактора (%) × 0.6.

В случае массивного оперативного вмешательства необходим тщательный мониторинг уровня дефицитного фактора свертывания и/или показателя протромбина по Квику и коррекция терапии препаратом Протромплекс 600 в зависимости от динамики этих показателей.

Примечание. Вводимая доза специфического фактора выражается в ME, которые определяются в соответствии с действующим стандартом ВОЗ для каждого фактора. Активность фактора свертывания в плазме выражают либо в процентах (по отношению к нормальной плазме), либо в МЕ (в соответствии с международным стандартом для конкретного фактора свертывания). 1 ME активности фактора свертывания является эквивалентом количества в 1 мл нормальной плазмы человека.

Приготовление раствора и его введение

Содержимое флакона с лиофилизатом растворяют непосредственно перед введением. С этой целью необходимо использовать только прилагаемый набор для растворения и введения. Восстановленный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Нельзя использовать раствор, если он мутный или в нем есть включения. Неиспользованный раствор подлежит утилизации в соответствии с установленными правилами

Приготовление восстановленного раствора

1. Неоткрытый флакон с растворителем (водой для инъекций) довести до комнатной температуры (не выше 37°С).
2. Удалить защитные колпачки с флаконов с лиофилизатом и с растворителем и продезинфицировать этиловым спиртом резиновые пробки на обоих флаконах.
3. Провернуть, а затем снять защитную упаковку с одного конца иглы для переноса, входящей в комплект. Проколоть этим концом иглы резиновую пробку флакона с растворителем.
4. Осторожно удалить защитную упаковку с другого конца иглы для переноса, не дотрагиваясь до самой иглы.
5. Перевернуть флакон с растворителем и проколоть свободным концом иглы для переноса резиновую пробку флакона с лиофилизатом. За счет вакуума вода для инъекций поступит во флакон с лиофилизатом.
6. Отсоединить флаконы, удалив иглу для переноса из флакона с лиофилизатом. Для более быстрого растворения препарата флакон можно осторожно вращать и покачивать.
7. Для осаждения пены после полного растворения лиофилизата вставить во флакон имеющуюся в комплекте воздуховодную иглу. Удалить воздуховодную иглу после оседания пены.

В/в введение

Необходимо соблюдать правила асептики.

1. Провернуть, а затем снять защитную упаковку с иглы-фильтра и укрепить ее на стерильный одноразовый шприц. Набрать раствор в шприц.
2. Отсоединить иглу-фильтр от шприца, укрепить на шприце иглу-"бабочку" или одноразовую иглу для инъекций и ввести раствор в/в медленно (со скоростью не более 2 мл/мин).

Для приготовления раствора препарата Протромплекс 600 и для его введения следует использовать только прилагаемый комплект для растворения и введения.

• гиперчувствительность к эмпаглифлозину и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (в состав препарата входит лактозы моногидрат);
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• почечная недостаточность при СКФ <30 мл/мин/1.73 м²;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст старше 85 лет;
• возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

• пациенты с риском развития гиповолемии (применение гипотензивных препаратов со случаями артериальной гипотензии в анамнезе);
• при заболеваниях ЖКТ, приводящих к потере жидкости;
• возраст старше 75 лет;
• применение в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином;
• инфекции мочеполовой системы;
• диета с низким содержанием углеводов;
• диабетический кетоацидоз в анамнезе;
• низкая секреторная активность β-клеток поджелудочной железы.

• аллергия на гепарин в анамнезе;
• гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Из-за опасности тромбоэмболических осложнений препарат следует применять с особой осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе ИБС (в т.ч. инфаркт миокарда), заболевания печени, а также у пациентов в послеоперационном периоде, у новорожденных и у пациентов с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений или ДВС-синдрома. В этих случаях необходимо соотносить ожидаемую пользу от применения препарата Протромплекс 600 с риском развития осложнений.

Общий профиль безопасности

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа. Общая частота нежелательных реакций у пациентов, получавших эмпаглифлозин или плацебо, в клинических исследованиях была сходной. Наиболее частой нежелательной реакцией была гипогликемия, отмечавшаяся при применении эмпаглифлозина в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулина (см. описание отдельных нежелательных реакций).

Пациенты с сердечной недостаточностью. Наиболее частой нежелательной реакцией была гиповолемия (в группе пациентов, применявших эмпаглифлозин в дозе 10 мг: 10.6%, в группе плацебо: 9.9%). Тяжелая гипогликемия отмечалась только у пациентов с сахарным диабетом.

Общий профиль безопасности применения препарата Джардинс у пациентов с сердечной недостаточностью был схож с таковым у пациентов с сахарным диабетом. Новые нежелательные реакции зарегистрированы не были.

Нежелательные реакции (НР), наблюдавшиеся у пациентов, получавших эмпаглифлозин в плацебо-контролируемых исследованиях, представлены ниже в таблице 1. НР распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) или очень редко (<1/10000); выделяются также НР, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Таблица 1. НР, зарегистрированные в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде наблюдения

¹ Дополнительная информация для пациентов с сахарным диабетом приведена в подразделах ниже.
² На основании данных пострегистрационного применения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Частота гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин или плацебо в виде монотерапии, а также в случае добавления эмпаглифлозина к метформину, в случае добавления эмпаглифлозина к пиоглитазону (± метформин) и в случае добавления эмпаглифлозина к линаглиптину+метформин. В случае применения эмпаглифлозина в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины, и в случае применения эмпаглифлозина в комбинации с инсулином (± метформин и ± производное сульфонилмочевины) частота развития гипогликемии была выше, чем при применении плацебо в той же комбинации.

Тяжелая гипогликемия (состояние, требующее медицинского вмешательства)

Частота развития случаев тяжелой гипогликемии была низкой (<1%) и сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо в качестве монотерапии, а также в случае добавления эмпаглифлозина к метформину (± производные сульфонилмочевины), в случае добавления эмпаглифлозина к пиоглитазону (± метформин) и в случае добавления эмпаглифлозина к линаглиптину + метформин. В случае применения эмпаглифлозина в комбинации с базальным инсулином (± метформин и ± производное сульфонилмочевины) частота развития гипогликемии была выше, чем при применении плацебо в той же комбинации.

Увеличение мочевыделения

Наблюдалось увеличение мочевыделения (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 3.5%, в дозе 25 мг: 3.3%), в сравнении с плацебо (1.4%). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин и в группе пациентов, принимавших плацебо (менее 1%). Увеличение мочевыделения было в основном легкой или средней интенсивности.

Инфекции мочевыводящих путей

Частота развития инфекций мочевыводящих путей была сходной в случае применения эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо (7.0% и 7.2% соответственно), но выше в случае применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг (8.8%). Так же, как и в случае применения плацебо, инфекции мочевыводящих путей на фоне приема эмпаглифлозина чаще отмечались у пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у женщин.

Генитальные инфекции

Частота развития таких НР, как кандидозный вульвовагинит, вульвовагинит, баланит и других генитальных инфекций, была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 4.0%, в дозе 25 мг: 3.9%), чем при применении плацебо (1.0%). Генитальные инфекции чаще отмечались у женщин. Инфекции половых путей были легкой и средней степени тяжести.

Гиповолемия

Частота развития гиповолемии (которая выражалась снижением АД, ортостатической артериальной гипотензией, дегидратацией, обмороком) была сходной в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 0.6%, в дозе 25 мг: 0.4%) и плацебо (0.3%). У пациентов старше 75 лет частота развития гиповолемии была сопоставима у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг (2.3%) и плацебо (2.1%), но выше у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг (4.3%).

Снижение СКФ и повышение концентрации креатинина в плазме крови

Общая частота снижения СКФ и повышения концентрации креатинина в плазме крови были схожи при применении эмпаглифлозина и плацебо (повышение концентрации креатинина в плазме крови: эмпаглифлозин 10 мг 0.6%, эмпаглифлозин 25 мг 0.1%, плацебо 0.5%; снижение СКФ: эмпаглифлозин 10 мг 0.1%, эмпаглифлозин 25 мг 0%, плацебо 0.3%). Наблюдалось начальное транзиторное повышение концентрации креатинина в плазме крови (среднее изменение по сравнению с исходным значением после 12 недель: эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 0.02 мг/дл, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 0.01 мг/дл) и начальное транзиторное снижение расчетной СКФ (среднее изменение по сравнению с исходным значением после 12 недель: эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 1.34 мл/мин/1.73 м², эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 1.37 мл/мин/1.73 м²). В долгосрочных исследованиях эти изменения обычно были обратимыми при продолжении лечения или после прекращения приема препарата.

При применении концентратов факторов протромбинового комплекса существует риск развития тромбоэмболии, диссеминированного внутрисосудистого свертывания и реакций повышенной чувствительности, включая анафилактические реакции и анафилактический шок.

При проведении заместительной терапии концентратом факторов протромбинового комплекса возможна выработка циркулирующих антител, ингибирующих один или несколько факторов свертывания. Появление ингибиторов проявляется в виде недостаточного клинического ответа.

Нежелательные реакций, наблюдавшиеся в ходе постмаркетингового применения препарата Протромплекс 600, сгруппированы по системам органов и описаны в терминах MedDRA (Медицинский словарь регуляторной деятельности).

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: диссеминированное внутрисосудистое свертывание; развитие ингибиторов одного или нескольких факторов свертывания крови (факторы II, VII, IX, X).

Со стороны иммунной системы: анафилактический шок, анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: инсульт, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, тахикардия; артериальный тромбоз, венозный тромбоз, артериальная гипотензия, "приливы" крови к коже лица.

Со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница, эритематозные высыпания, кожный зуд.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки, средостения: тромбоэмболия легочной артерии, одышка, свистящее дыхание.

Со стороны почек: нефротический синдром.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота.

Общие расстройства: лихорадка.

Нежелательные реакции, присущие данному фармакологическому классу средств

Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек, парестезии.

Местные реакции: реакции в месте введения.

Со стороны нервной системы: сонливость.

Со стороны психики: беспокойство.

Фармакодинамика

Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2) с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50% активности фермента (IC₅₀), равной 1.3 нмоль. Селективность эмпаглифлозина к SGLT2 в 5000 раз превышает селективность к натрийзависимому переносчику глюкозы 1 типа (SGLT1), ответственному за абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Кроме того, было установлено, что эмпаглифлозин обладает высокой селективностью в отношении других переносчиков глюкозы, ответственных за гомеостаз глюкозы в различных тканях.

SGLT2 является основным белком-переносчиком, ответственным за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2) путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и СКФ. Ингибирование SGLT2 у пациентов с СД 2 и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками.

В ходе 4-недельных клинических исследований было установлено, что у пациентов с СД 2 выведение глюкозы почками увеличивалось сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина; этот эффект продолжался на протяжении 24 ч. Увеличение выведения глюкозы почками сохранялось до конца лечения, составляя при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз/сут, в среднем, около 78 г/сут. У пациентов с СД 2 увеличение выведения глюкозы почками приводило к немедленному снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Эмпаглифлозин (в дозе 10 мг и 25 мг) уменьшает концентрацию глюкозы в плазме крови как в случае приема натощак, так и после еды.

Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния β-клеток поджелудочной железы и метаболизма инсулина, что способствует низкому риску возможного развития гипогликемии. Было отмечено положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции β-клеток, включая индекс НОМА-β (модель оценки гомеостаза-β) и отношение проинсулина к инсулину. Кроме того, дополнительное выведение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела.

Глюкозурия, наблюдающаяся во время применения эмпаглифлозина, сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать умеренному снижению АД.

В клинических исследованиях, где применялся эмпаглифлозин в виде монотерапии; комбинированной терапии с метформином; комбинированной терапии с метформином у пациентов с впервые выявленным СД 2; комбинированной терапии с метформином и производными сульфонилмочевины; комбинированной терапии с пиоглитазоном ± метформин; комбинированной терапии с линаглиптином у пациентов с впервые выявленным СД 2; комбинированной терапии с линаглиптином, добавлявшимся к терапии метформином; комбинированной терапии с линаглиптином в сравнении с плацебо у пациентов с неадекватным гликемическим контролем на фоне приема линаглиптина и метформина; комбинированной терапии с метформином в сравнении с глимепиридом (данные 2-летнего исследования); комбинированной терапии с инсулином (режим многократных инъекций инсулина) ± метформин; комбинированной терапии с базальным инсулином; комбинированной терапии с ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), метформином ± другой гипогликемический пероральный лекарственный препарат было доказано статистически значимое снижение гликированного гемоглобина (HbA_1c), уменьшение концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижение АД и массы тела.

В ходе клинического исследования изучалось влияние препарата Джардинс на частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2 и высоким сердечно-сосудистым риском (определенным как наличие хотя бы одного из следующих заболеваний и/или состояний: ИБС (инфаркт миокарда в анамнезе, шунтирование коронарных артерий, ИБС с поражением одного коронарного сосуда, ИБС с поражением нескольких коронарных сосудов), ишемический или геморрагический инсульт в анамнезе, заболевания периферических артерий с симптоматикой или без), получающих стандартную терапию, которая включала гипогликемические препараты и препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В качестве первичной конечной точки оценивались случаи сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда без летального исхода и инсульта без летального исхода. Дополнительными заранее определенными конечными точками были выбраны сердечно-сосудистая смерть, общая смертность, развитие нефропатии или прогрессирующее ухудшение нефропатии, госпитализация по поводу сердечной недостаточности.

Эмпаглифлозин улучшал общую выживаемость за счет снижения случаев сердечно-сосудистой смерти и снижал риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Также в ходе клинического исследования было показано, что препарат Джардинс снижал риск возникновения нефропатии или прогрессирующего ухудшения нефропатии.

У пациентов с исходной макроальбуминурией установлено, что препарат Джардинс существенно чаще по сравнению с плацебо приводил к устойчивой нормо- или микроальбуминурии (отношение рисков 1.82 [95% ДИ 1.40; 2.37]).

Эмпаглифлозин также снижает реабсорбцию натрия и увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам. Это может оказывать влияние на ряд физиологических функций, включая, помимо прочего, усиление обратной канальцево-клубочковой связи и снижение внутриклубочкового давления, снижение как пред-, так и постнагрузки на сердце, а также снижение симпатической активности.

Гемостатический препарат.

Факторы свертывания крови II, VII, IX и X вместе формируют протромбиновый комплекс. Синтез этих факторов зависит от витамина К и осуществляется в печени.

Фактор VII является зимогеном активного серин-протеазного фактора VIIа, посредством которого инициируется эндогенный путь свертывания крови. Комплекс тканевой фактор - фактор VIIа активирует факторы свертывания X и IX, в результате этого образуются факторы Ха и IXa. При дальнейшей активации каскада свертывания происходит активация протромбина (фактора II) и его превращение в тромбин. Под действием тромбина фибриноген превращается в фибрин, что приводит к образованию сгустка. Нормальный синтез тромбина также является необходимым условием для участия тромбоцитов в первичном гемостазе.

Дефицит названных факторов свертывания крови проявляется повышенной кровоточивостью, кровоизлияниями, а в тяжелых случаях - кровотечениями различной локализации, в т.ч. ретроперитонеальными, церебральными, желудочно- кишечными. Приобретенный дефицит факторов свертывания является следствием дефицита витамина К, который, в свою очередь, может развиться вследствие нарушений его синтеза или всасывания. В данном случае наблюдается дефицит всех четырех факторов свертывания, а также естественного антикоагулянта протеина С.

Врожденный дефицит имеет наследственную природу и обычно имеет изолированный характер, т.е. проявляется дефицитом какого-либо одного фактора свертывания. Врожденная изолированная недостаточность фактора IX является одним из классических видов гемофилии (гемофилия В). Изолированная недостаточность фактора VII приводит к снижению образования тромбина и вызывает повышенную кровоточивость вследствие снижения образования фибрина и нарушения первичного гемостаза. Изолированная недостаточность фактора II или фактора X встречается очень редко; при тяжелых формах сопровождается повышенной кровоточивостью, как в случаях классической гемофилии.

Применение препарата протромбинового комплекса человека обеспечивает повышение уровней витамин К-зависимых факторов свертывания в плазме и временно устраняет коагуляционные нарушения у пациентов с приобретенным или врожденным дефицитом всех или одного фактора свертывания крови.

Фармакокинетика эмпаглифлозина была всесторонне изучена у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2.

Всасывание

После приема внутрь эмпаглифлозин быстро всасывался, C_max эмпаглифлозина в плазме крови достигалась через 1.5 ч. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы: с быстрой фазой распределения и относительно медленной конечной фазой.

После приема эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз/сут средняя величина AUC в период равновесной концентрации в плазме крови составляла 4740 нмоль×ч/л, а величина C_max - 687 нмоль/л.

Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2 была, в целом, аналогичной.

Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Распределение

Кажущийся V_d в период равновесной плазменной концентрации составлял приблизительно 73.8 л. После приема внутрь здоровыми добровольцами меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] связывание с белками плазмы составляло 86%.

Метаболизм

Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека - глюкуронидация с участием уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются 3 глюкуроновых конъюгата (2-О, 3-О и 6-О глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита невелико (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина).

Выведение

Т_1/2 составлял примерно 12.4 ч. При применении эмпаглифлозина 1 раз/сут C_ss в плазме крови достигалась после пятой дозы. После перорального применения меченого эмпаглифлозина [¹⁴С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 96% дозы (через кишечник - 41%, почками - 54%). Через кишечник большая часть меченого препарата выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой (60≤СКФ<90 мл/мин/1.73 м²), средней (30≤СКФ<60 мл/мин/1.73 м²) и тяжелой (СКФ<30 мл/мин/1.73 м²) степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 18%, 20%, 66% и 48% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности C_max эмпаглифлозина в плазме была сходна с соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и тяжелой степени C_max эмпаглифлозина в плазме была примерно на 20% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения СКФ, что приводило к увеличению воздействия препарата.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличивались примерно на 23%, 47% и 75% соответственно, а значения C_max примерно на 4%, 23% и 48% соответственно (по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени).

ИМТ, пол, раса и возраст не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети. Исследования фармакокинетики эмпаглифлозина у детей и подростков до 18 лет не проводились.

При в/в введении препарата происходит повышение концентрации в плазме крови всех четырех факторов свертывания, зависящее от величины введенной дозы. В ходе последующего потребления концентрации факторов в плазме постепенно снижаются.

Самый короткий T_1/2 имеет фактор II - 40-60 ч, T_1/2 фактора VII - 3-5 ч, фактора IX - 16-30 ч, фактора X - 30-60 ч.

Клинические данные о применении эмпаглифлозина во время беременности отсутствуют.

Применение препарата Джардинс в период беременности противопоказано.

Данные, полученные в доклинических исследованиях у животных, свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина в молоко лактирующих животных. Не исключается риск воздействия на новорожденных и детей при грудном вскармливании. Применение эмпаглифлозина в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения препарата Джардинс грудное вскармливание следует прекратить.

Безопасность применения препаратов протромбинового комплекса человека у беременных женщин и в период лактации не изучалась.

Исследования на животных не подходят для оценки безопасности препарата в отношении беременности, эмбрионального/фетального развития, родовой деятельности и постнатального развития. Поэтому Протромплекс 600 следует применять при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) только при наличии строгих показаний, если ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности).

У пациентов в возрасте 75 лет и старше имеется повышенный риск обезвоживания. У таких пациентов, получавших эмпаглифлозин, более часто (по сравнению с пациентами, получавшими плацебо) отмечались нежелательные реакции, вызванные гиповолемией.

Опыт применения эмпаглифлозина у пациентов старше 85 лет ограничен, поэтому назначать препарат Джардинс пациентам данной возрастной группы не рекомендуется.

Применение препарата Джардинс противопоказано у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Кетоацидоз

При применении эмпаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом сообщалось о случаях кетоацидоза, серьезного и опасного для жизни состояния, требующего срочной госпитализации, в т.ч. с летальным исходом. В некоторых из этих случаев проявления были атипичными и выражались в умеренном повышении концентрации глюкозы крови (не более 14 ммоль/л (250 мг/дл)).

Риск развития кетоацидоза должен учитываться в случае появления таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, выраженная жажда, затруднение дыхания, дезориентация, немотивированная утомляемость или сонливость.

При появлении таких симптомов пациент должен быть незамедлительно госпитализирован и обследован на предмет кетоацидоза, независимо от показателей концентрации глюкозы в крови. При диагностированном кетоацидозе или подозрении на него терапия эмпаглифлозином должна быть немедленно прекращена, пациента следует обследовать и начинать проведение соответствующей терапии.

Перед началом применения эмпаглифлозина следует определить наличие в анамнезе пациента факторов риска, предрасполагающих к кетоацидозу. К числу пациентов, у которых возможен более высокий риск развития кетоацидоза при приеме препарата Джардинс , относятся пациенты, находящиеся на диете с очень низким содержанием углеводов (в этом случае данная комбинация может еще больше увеличить продукцию кетонов в организме), пациенты с острыми заболеваниями, пациенты с заболеваниями поджелудочной железы, предполагающими дефицит инсулина (например, сахарный диабет 1 типа, панкреатит в анамнезе или операции на поджелудочной железе), при снижении дозы инсулина (включая неэффективную работу инсулиновой помпы), пациенты, злоупотребляющие алкоголем, пациенты с выраженной дегидратацией и пациенты с кетоацидозом в анамнезе. У таких пациентов препарат Джардинс следует применять с осторожностью. У пациентов, получающих терапию эмпаглифлозином, следует рассмотреть вопрос о временном прекращении приема препарата Джардинс в клинических ситуациях, предрасполагающих к развитию кетоацидоза (например, длительное голодание из-за острого заболевания или хирургического вмешательства). В таких ситуациях рекомендуется проведение мониторинга содержания кетонов (предпочтительнее в крови, чем в моче), даже если прием препарата Джардинс был прекращен.

Клинические исследования показали, что лечение эмпаглифлозином не приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска. Применение эмпаглифлозина в дозе 25 мг не приводит к удлинению интервала QT.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

При применении ингибиторов SGLT2, включая эмпаглифлозин, у пациентов и женского и мужского пола, сообщалось о случаях некротизирующего фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье), редкой, но серьезной и опасной для жизни некротизирующей инфекции. Серьезные исходы включали госпитализацию, множественные хирургические вмешательства и смерть.

В случае если у пациента, принимающего препарат Джардинс , развиваются такие симптомы как боль или болезненная чувствительность, покраснение, отек в области гениталий или промежности, лихорадка, недомогание, его необходимо обследовать на предмет наличия некротизирующего фасциита. При подозрении на некротизирующий фасциит применение препарата Джардинс должно быть прекращено и назначена срочная терапия антибиотиками широкого спектра и, в случае необходимости, иссечение некротических тканей.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Применение препарата у пациентов с СКФ <30 мл/мин/1.73 м² противопоказано.

Мониторирование функции почек

Рекомендуется контролировать функцию почек перед назначением Джардинс и периодически во время лечения (как минимум, 1 раз в год), а также перед назначением сопутствующей терапии, которая может отрицательно повлиять на функцию почек.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте 75 лет и старше имеется повышенный риск обезвоживания, поэтому препарат Джардинс следует назначать с осторожностью в данной возрастной группе пациентов. У таких пациентов, получавших эмпаглифлозин, более часто (по сравнению с пациентами, получавшими плацебо) отмечались нежелательные реакции, обусловленные гиповолемией.

Опыт применения эмпаглифлозина у пациентов старше 85 лет ограничен, поэтому назначать препарат Джардинс пациентам старше 85 лет не рекомендуется.

Применение у пациентов с риском развития гиповолемии

Согласно механизму действия, прием препарата Джардинс может приводить к умеренному снижению АД. Поэтому следует применять препарат с осторожностью в тех случаях, когда снижение АД нежелательно, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; у пациентов, принимающих гипотензивные препараты (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов старше 75 лет.

В случае если у пациента, принимающего препарат Джардинс , развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например, при заболеваниях ЖКТ), следует тщательно мониторировать состояние пациента, АД, а также контролировать гематокрит и электролитный баланс. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема препарата.

Осложненные инфекции мочевыводящих путей

Случаи развития осложненных инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит и уросепсис, отмечались у пациентов, принимавших эмпаглифлозин. В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение терапии эмпаглифлозином.

Лабораторный анализ мочи

Согласно механизму действия, у пациентов, принимающих препарат Джардинс , определяется глюкоза в моче.

Увеличение частоты ампутации нижних конечностей

В долгосрочных клинических исследованиях другого ингибитора SGLT2 наблюдалось увеличение частоты ампутаций нижних конечностей (преимущественно пальцев стоп). Неизвестно, вызывает ли терапия другими ингибиторами SGLT2 данное осложнение. Пациентам с сахарным диабетом, в т.ч. получающим препарат Джардинс , следует рекомендовать постоянный профилактический уход за стопами в обязательном порядке.

Поражение печени

В ходе клинических исследований были получены сообщения о случаях поражения печени у пациентов, получавших эмпаглифлозин. Причинно-следственная взаимосвязь между применением эмпаглифлозина и поражением печени не установлена.

Повышение уровня гематокрита

Наблюдались случаи повышения уровня гематокрита на фоне терапии эмпаглифлозином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Клинических исследований по влиянию эмпаглифлозина на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, т.к. при применении препарата Джардинс (особенно в комбинации с производным сульфонилмочевины и/или инсулином) может развиться гипогликемия.

У пациентов с приобретенным дефицитом факторов свертывания крови протромбинового комплекса (например, вследствие лечения антагонистами витамина К) Протромплекс 600 применяют в тех случаях тогда, когда необходима быстрая коррекция уровней факторов свертывания, в частности при жизнеугрожающих и тяжелых кровотечениях, особенно ретроперитонеальном, церебральном, желудочно-кишечном, а также при необходимости неотложного хирургического вмешательства. В других случаях, как правило, достаточно снижения дозы антагониста витамина К и/или применения витамина К.

При врожденном изолированном дефиците одного из витамин К-зависимых факторов в первую очередь следует применять монокомпонентный препарат дефицитного фактора свертывания. Пациенты с врожденным дефицитом фактора свертывания должны быть проконсультированы специалистом, имеющим опыт лечения пациентов с данной патологией.

Кровотечения у пациентов с приобретенным дефицитом витамин К-зависимых факторов свертывания могут возникать при длительной терапии или передозировке пероральных непрямых антикоагулянтов (антагонистов витамина К); при заболеваниях органов гепатопанкреатодуоденальной зоны (цирроз, гепатоцеллюлярная карцинома, обструкция общего желчного протока камнем или стриктурой, дренирование общего желчного протока, хронический панкреатит); при заболеваниях кишечника, приводящих к нарушению всасывания витамина К (синдром "короткой кишки" вследствие хирургического вмешательства; болезнь Крона); при длительном парентеральном питании без добавления витамина К; как результат воздействия терапии некоторыми лекарственными средствами (цефамандол, цефоперазон, рифампицин, изониазид, барбитураты, химиотерапевтические средства, повреждающие паренхиму печени); при заболеваниях, сопровождающихся выработкой ингибиторов свертывания (волчаночный антикоагулянт, множественная миелома и другие парапротеинемии), при остром промиелоцитарном лейкозе, при массивной кровопотере.

Многоцентровые клинические исследования препарата Протромплекс 600 у детей не проводились.

При возникновении аллергических или анафилактических реакций введение препарата должно быть немедленно прекращено. В случае шока необходимо обеспечить проведение стандартных противошоковых медицинских мероприятий.

Стандартные меры по предотвращению инфекций, являющихся результатом применения лекарственных препаратов, полученных из крови или плазмы человека, включают отбор доноров, скрининг индивидуальных донорских образцов и пулов плазмы с целью выявления специфических маркеров инфекции, а также использование при производстве эффективных процессов инактивации/удаления вирусов. Несмотря на это, при применении лекарственных препаратов, полученных из крови и плазмы человека, передача инфекционного агента не может быть полностью исключена. Это также применимо к неизвестным или новым вирусам и другим патогенным возбудителям.

Предпринимаемые меры считаются эффективными в отношении оболочечных вирусов, таких как ВИЧ-1/2, вирусы гепатита В и С и безоболочечного вируса гепатита А.

Применяемые технологии по удалению и инактивации могут быть недостаточно эффективны в отношении некоторых безоболочечных вирусов, таких, например, как парвовирус В19. Инфекция парвовирусом В19 может быть опасна для беременных женщин (инфицирование плода) и пациентов с иммунодефицитом, для пациентов с повышенным распадом эритроцитов (например, при гемолитической анемии).

При регулярном применении препаратов, произведенных из плазмы человека, следует предусмотреть проведение вакцинации пациента против гепатита А и гепатита В.

Каждый раз при введении пациенту препарата Протромплекс 600 необходимо записывать название препарата и номер серии в истории болезни или карте пациента.

При повторных введениях препаратов протромбинового комплекса человека, в т.ч. препарата Протромплекс 600, существует риск развития тромбоза и диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Риск может быть выше при лечении изолированной недостаточности фактора VII, т.к. другие витамин К-зависимые факторы свертывания с более длительным T_1/2 могут накапливаться до уровней, существенно превышающих нормальные.

За пациентами, которым проводится терапия препаратом протромбинового комплекса, должно быть установлено тщательное наблюдение на предмет выявления симптомов внутрисосудистого свертывания или тромбоза. Показан контроль за пациентами с ИБС, заболеваниями печени, пациентами, имеющими склонность к тромбозам, за новорожденными, а также за пациентами в пред- и послеоперационном периодах. У этих пациентов потенциальная польза от лечения должна быть соотнесена с риском развития осложнений.

Лабораторные тесты. Следует учитывать, что в состав препарата входит гепарин, что важно при выполнении гепарин-чувствительных коагуляционных тестов, особенно в случае применения препарата в высоких дозах.

Поскольку гепарин может вызывать аллергические реакции и снижение количества клеток крови, что влияет на систему свертывания, следует избегать назначения гепарин-содержащих лекарственных препаратов пациентам, имеющим в анамнезе гепарин-индуцированные аллергические реакции.

Флакон с препаратом Протромплекс 600 содержит 80 мг натрия. Это следует принимать во внимание при назначении препарата пациентам, находящимся на диете с низким содержанием натрия.

В пределах указанного срока годности пациенты могут хранить препарат при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение 6 месяцев. Дату начала хранения при комнатной температуре следует отмечать на упаковке. Если препарат хранили при комнатной температуре 6 месяцев, он подлежит либо введению пациенту, либо утилизации. Последующее хранение в холодильнике недопустимо.

Восстановленный раствор химически и физически стабилен при хранении в течение 3 ч при температуре от 20° до 25°С. Восстановленный раствор нельзя хранить в холодильнике. Поскольку препарат не содержит консервантов, с микробиологической точки зрения приготовленный раствор следует использовать немедленно.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на управление транспортными средствами и механизмами не проводились.

Фармакодинамическое взаимодействие

Диуретики. Эмпаглифлозин может усиливать диуретический эффект тиазидных и "петлевых" диуретиков, что, в свою очередь, может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии.

Инсулин и препараты, усиливающие его секрецию, такие как производные сульфонилмочевины, могут увеличивать риск гипогликемии. Поэтому при одновременном применении эмпаглифлозина с инсулином и препаратами, усиливающими его секрецию, может потребоваться снижение их дозы, во избежание риска развития гипогликемии.

Фармакокинетическое взаимодействие

Оценка лекарственного взаимодействия in vitro. Эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоферменты CYP450. Основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация с участием уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2В7. Лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина и лекарственных препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP450 и UGT, считаются маловероятными. Совместное применение с известными индукторами ферментов UGT не рекомендуется из-за потенциального риска снижения эффективности эмпаглифлозина. При необходимости применения индукторов UGT следует проводить мониторинг гликемического контроля для оценки эффективности терапии эмпаглифлозином.

Эмпаглифлозин является субстратом для гликопротеина Р (P-gp) и белка, определяющего резистентность рака молочной железы (BCRP), но в терапевтических дозах не ингибирует эти белки. На основании данных, полученных в исследованиях in vitro, считается, что способность эмпаглифлозина вступать во взаимодействия с препаратами, которые являются субстратами для P-gp, маловероятна. Эмпаглифлозин является субстратом для органических анионных переносчиков: ОАТ3, ОАТР1В1 и ОАТР1В3, но не является субстратом для органических анионных переносчиков 1 (ОAT1) и органических катионных переносчиков 2 (ОСТ2). Однако лекарственные взаимодействия эмпаглифлозина с препаратами, являющимися субстратами для вышеописанных белков-переносчиков, считаются маловероятными.

Оценка лекарственного взаимодействия in vivo. При совместном применении эмпаглифлозина с другими часто используемыми лекарственными препаратами клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют об отсутствии необходимости изменять дозу препарата Джардинс при одновременном его применении с часто используемыми лекарственными препаратами.

Фармакокинетика эмпаглифлозина не меняется у здоровых добровольцев в случае его совместного применения с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином и у пациентов с СД 2 в случае совместного применения с торасемидом и гидрохлоротиазидом. При совместном применении эмпаглифлозина с гемфиброзилом, рифампицином и пробенецидом отмечалось увеличение значения AUC эмпаглифлозина на 59%, 35% и 53% соответственно, однако данные изменения не считались клинически значимыми.

Эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, дигоксина, рамиприла, симвастатина, гидрохлоротиазида, торасемида и пероральных контрацептивных препаратов у здоровых добровольцев.

Препараты протромбинового комплекса нейтрализую эффекты антагонистов витамина К.

Исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились.

Фармацевтическая несовместимость

Протромплекс 600 нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами или растворителями, кроме прилагаемой стерильной воды для инъекций.

Эффективность и переносимость препарата могут быть ослаблены при смешивании его с другими лекарственными средствами. Рекомендуется промывать венозный катетер изотоническим раствором натрия хлорида до и после применения Протромплекса 600.

Симптомы: во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы эмпаглифлозина, достигавшие 800 мг, и многократные дозы, достигавшие 100 мг (в 4 раза превышавшие максимальную суточную дозу), у пациентов с СД 2 переносились хорошо. Наблюдавшееся увеличение объема мочи не зависело от величины дозы и не имело клинического значения.

Лечение: в случае передозировки эмпаглифлозина поддерживающее лечение должно проводиться соответственно клиническому состоянию пациента. Выведение эмпаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Случаи передозировки препаратов протромбинового комплекса не описаны. Основываясь на фармакодинамических свойствах препарата, можно предполагать, что возможными проявлениями передозировки будут тромботические осложнения.