Джевтана и Тритаце Плюс

• метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы у пациентов, ранее получавших химиотерапию с включением доцетаксела (в комбинации с преднизолоном).

Артериальная гипертензия (при необходимости проведения комбинированной терапии рамиприлом и гидрохлоротиазидом).

Препарат Джевтана следует применять только в специализированных онкологических отделениях под наблюдением врача, имеющего специальную подготовку по противоопухолевой химиотерапии. В отделении должны быть необходимые условия и медикаменты для оказания помощи при возникновении реакций гиперчувствительности, таких как снижение АД и бронхоспазм.

Премедикация

Для уменьшения риска развития и тяжести реакций гиперчувствительности перед введением препарата Джевтана проводится премедикация следующими лекарственными препаратами для в/в введения:

• антигистаминные средства (дексхлорфенирамин 5 мг или дифенгидрамин 25 мг или аналогичный препарат в эквивалентных дозах);
• ГКС (дексаметазон 8 мг или эквивалентные дозы другого ГКС);
• блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов (ранитидин или аналогичный препарат в эквивалентных дозах).

Рекомендуется профилактическое применение противорвотных средств внутрь или, при необходимости, в/в.

Рекомендованная доза

Рекомендованная доза препарата Джевтана составляет 25 мг/м² поверхности тела в/в в виде инфузии в течение 1 ч каждые 3 недели в комбинации с приемом внутрь преднизолона в дозе 10 мг ежедневно в течение всего периода лечения препаратом Джевтана .

Коррекция вводимой дозы

Рекомендуемые изменения вводимой дозы из-за развития неблагоприятных реакций у пациентов, получающих препарат Джевтана , приведены в таблице.

Если у пациента при введении препарата в дозе 20 мг/м² площади поверхности тела продолжают возникать любые из указанных выше реакций, рекомендуется снизить дозу препарата Джевтана до 15 мг/м² площади поверхности тела или прекратить лечение препаратом. Данные о применении препарата в дозе менее 20 мг/м² площади поверхности тела ограничены.

Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет в настоящее время не установлены.

Пациентам пожилого возраста не требуется специальной коррекции режима дозирования при применении препарата Джевтана .

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин сыворотки крови >1 и ≤1.5×ВГН или АСТ сыворотки крови >1.5×ВГН) дозу кабазитаксела следует снизить до 20 мг/м² поверхности тела, при этом требуется соблюдать осторожность, тщательно контролировать состояние пациентов и проводить мониторинг побочных реакций. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (общий билирубин >1 до ≤3×ВГН) максимальная переносимая доза кабазитаксела составляет 15 мг/м² поверхности тела. Если предусмотрено лечение пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, доза кабазитаксела не должна превышать 15 мг/м² поверхности тела. Однако имеются ограниченные данные об эффективности этой дозы. Препарат Джевтана противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (общий билирубин сыворотки крови >3×ВГН).

Кабазитаксел выводится почками в минимальной степени. Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с почечной недостаточностью без проведения гемодиализа. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК <15 мл/мин) в связи с их состоянием и ограниченными данными, лечение следует проводить с осторожностью и при тщательном медицинском контроле во время лечения.

Одновременное применение кабазитаксела с индукторами и ингибиторами изоферментов подсемейства CYP3А

Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, которые являются сильными индукторами изоферментов подсемейства CYP3A или сильными ингибиторами изоферментов подсемейства CYP3A. Однако если пациенту необходимо одновременное применение кабазитаксела и сильных ингибиторов изоферментов подсемейства CYP3A, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кабазитаксела на 25%.

Способ введения

Препарат вводят в/в в виде инфузии.

Во время введения инфузионного раствора кабазитаксела следует использовать вставленный с систему для в/в инфузий фильтр с номинальным диаметром пор 0.22 мкм.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий перед добавлением в инфузионный раствор следует всегда разводить всем содержимым прилагаемого растворителя.

Препарат Джевтана не следует смешивать с другими лекарственными препаратами и растворами, за исключением 5% раствора декстрозы и 0.9% раствора натрия хлорида.

Препарат Джевтана содержит в своем составе полисорбат-80, который, как известно, увеличивает скорость экстракции ди-(2-этилгексил) фталата из поливинилхлорида (ПВХ). В связи с этим нельзя использовать контейнеры для инфузионных жидкостей из ПВХ и наборы для проведения в/в инфузий из полиуретана для приготовления и введения инфузионного раствора кабазитаксела.

Приготовление раствора для инфузии и обращение с препаратом

Как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами, следует соблюдать осторожность и использовать перчатки при работе с препаратом Джевтана и при приготовлении его инфузионного раствора.

Если раствор препарата Джевтана на любом этапе работы с ним попал на кожу, следует немедленно и тщательно промыть ее водой с мылом, а если - на слизистую оболочку, то одной водой.

Работать с препаратом Джевтана должен только персонал, владеющий навыками обращения с цитотоксическими препаратами.

Беременные женщины не должны работать с этим препаратом.

Перед смешиванием и разведением препарата Джевтана следует внимательно прочитать всю приведенную ниже информацию по приготовлению инфузионного раствора.

Каждый флакон с концентратом содержит 60 мг препарата Джевтана в 1.5 мл (номинальный объем) (при объеме наполнения флакона 1.83 мл, содержащем 73.2 мг препарата Джевтана ). Каждый флакон с растворителем содержит 4.5 мл (номинальный объем) (при объеме наполнения 5.67 мл растворителя).

Примечание: эти объемы наполнения были установлены во время разработки препарата для того, чтобы компенсировать потери жидкости во время приготовления премикса (раствора, полученного в результате первичного разведения концентрата прилагаемым растворителем). Таким образом, флаконы как концентрата препарата Джевтана , так и растворителя содержат избыточное количество активного вещества и растворителя, чтобы компенсировать потери жидкости в процессе приготовления раствора. Это избыточное количество активного вещества и растворителя гарантирует, что после разведения концентрата препарата Джевтана всем содержимым входящего в состав упаковки флакона с растворителем, премикс будет содержать раствор препарата Джевтана с концентрацией 10 мг/мл.

Для концентрата препарата Джевтана требуется два разведения перед введением.

Приготовление раствора для инфузий проводится в асептических условиях в 2 этапа.

Этап 1. Первоначальное разведение препарата Джевтана , концентрат для приготовления раствора для инфузий, прилагающимся растворителем

Осмотреть флакон с концентратом препарата Джевтана и прилагающийся к нему растворитель. Раствор концентрата должен быть прозрачным.

Извлечь все содержимое прилагающегося растворителя с помощью шприца, частично наклонив флакон, и ввести во флакон с концентратом Джевтана . Для максимального уменьшения пенообразования при введении через иглу во флакон с концентратом растворителя следует направить иглу на внутреннюю стенку флакона и медленно ввести растворитель.

Удалить шприц и иглу и перемешать содержимое флакона приблизительно в течение 45 сек, осторожно несколько раз переворачивая флакон, до получения прозрачного и гомогенного раствора.

Оставить постоять полученный раствор в течение нескольких минут (приблизительно в течение 5 мин) и затем проверить раствор на гомогенность и прозрачность. В течение этого времени в норме возможно сохранение небольшого количества пены.

Получившаяся в результате смесь (премикс) имеет концентрацию кабазитаксела 10 мг/мл (извлекаемый объем составляет 6 мл). Премикс должен быть немедленно дополнительно разведен для получения раствора для инфузий.

Этап 2. Приготовление раствора для инфузий

Извлечь необходимое количество первоначально разведенного препарата Джевтана (10 мг/мл кабазитаксела) с помощью градуированного шприца (из-за возможности содержания во флаконе пены ввести иглу шприца во время извлечения раствора в середину пробки флакона) и ввести его в стерильный контейнер с инфузионным раствором (кроме контейнера из ПВХ) (5% раствор декстрозы или 0.9% раствор натрия хлорида). Концентрация инфузионного раствора кабазитаксела должна быть от 0.1 мг/мл до 0.26 мг/мл.

Для введения предписанной дозы может потребоваться более одного флакона первоначально разведенного раствора.

Следует извлечь шприц и перемешать содержимое инфузионного контейнера или флакона вручную покачивающими движениями.

Как и все другие растворы для парентерального введения, получившийся в результате раствор должен быть визуально осмотрен перед применением. Раствор, в котором содержатся преципитаты, вводить пациенту нельзя, и его следует утилизировать в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ.

Инфузионный раствор Джевтана следует вводить сразу же после приготовления. Однако при специальных условиях время его хранения может быть более продолжительным.

Неиспользованный препарат или расходные материалы следует утилизировать в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ.

Условия хранения разведенного раствора

Стабильность первоначально разведенного концентрата прилагаемым растворителем

После первоначального разведения препарата Джевтана прилагаемым растворителем получившаяся в результате смесь концентрат-растворитель (премикс) остается химически и физически стабильной в течение 1 ч при хранении при обычной температуре (15-30°С). С микробиологической точки зрения смесь концентрат-растворитель следует использовать немедленно после приготовления. Если она не использована немедленно после приготовления, ответственность за время и условия ее хранения несет пользователь. Обычно ее не следует хранить более 24 ч при температуре от 2-8°С, при условии, что разведение было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Стабильность окончательно разведенного раствора в инфузионной емкости

После окончательного разведения в инфузионной емкости/флаконе химическая и физическая стабильность раствора была продемонстрирована в течение 8 ч при комнатной температуре (включая одночасовую в/в инфузию) и в течение 48 ч при хранении в холодильнике.

С микробиологической точки зрения инфузионный раствор следует вводить немедленно после приготовления. Если он не введен немедленно после приготовления, ответственность за время и условия его хранения несет пользователь. Обычно его не следует хранить более 24 ч при температуре от 2-8°С, при условии, что разведение было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Т.к. инфузионный раствор является перенасыщенным, он может со временем кристаллизоваться. В этом случае, раствор вводить не следует, необходимо утилизировать его в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ.

Принимают внутрь 1 раз/сут ежедневно утром.

Данную комбинацию следует применять только после индивидуального подбора доз каждого из компонентов. Дозу можно увеличивать с интервалом не менее 3 недель. Обычная начальная доза составляет 2.5 мг рамиприла и 12.5 мг гидрохлоротиазида. Обычная поддерживающая доза составляет 2.5 мг рамиприла и 12.5 мг гидрохлоротиазида или 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.

• количество нейтрофилов в периферической крови менее 1500/мкл;
• тяжелая печеночная недостаточность (общий билирубин сыворотки крови >3×ВГН);
• одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки, а также с другими живыми ослабленными вакцинами;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены);
• указания в анамнезе на тяжелые реакции гиперчувствительности на кабазитаксел или другие таксаны, или вспомогательные вещества препарата (полисорбат-80).

С осторожностью:

• у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК <15 мл/мин) (в связи с их состоянием и ограниченными данными, лечение следует проводить с осторожностью и при тщательном медицинском контроле во время лечения;
• у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (общий билирубин сыворотки крови >1 и ≤1.5×ВГН или ACT сыворотки крови >1.5×ВГН) и средней (общий билирубин >1.5 и ≤3.0×ВГН) степени тяжести;
• у пациентов с содержанием гемоглобина в периферической крови <10 г/дл;
• у пациентов с состояниями или заболеваниями, предрасполагающими к развитию нейтропении и/или увеличению осложнений при продолжительной нейтропении (возраст старше 65 лет, низкие показатели общего состояния, низкая масса тела, предшествующие эпизоды фебрильной нейтропении, предшествующая интенсивная лучевая терапия, другие серьезные сопутствующие заболевания) (требуется тщательный медицинский контроль во время лечения, возможно профилактическое введение Г-КСФ);
• у пациентов с высоким риском развития желудочно-кишечных осложнений: пациентов с нейтропенией; пациентов пожилого возраста; пациентов, одновременно принимающих НПВП, антиагреганты или антикоагулянты; пациентов с заболеваниями ЖКТ, такими как язвенные поражения ЖКТ и желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе;
• у пациентов с алкоголизмом, пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией (т.к. в состав прилагаемого растворителя входит этанол);
• у пациентов с ранее проведенной лучевой терапией абдоминально-тазовой области;
• у пациентов, одновременно принимающих сильные/умеренные ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3A и сильные индукторы изоферментов подсемейства CYP3A4;
• у пациентов, одновременно принимающих препараты зверобоя продырявленного.

Ангионевротический отек в анамнезе, в т.ч. связанный с предшествующей терапией ингибиторами АПФ; наследственный/идиопатический ангионевротический отек; тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин/1.73 м²), анурия; тяжелые нарушения функции печени и/или холестаз; первичный альдостеронизм; артериальная гипотензия; гемодиализ; состояние после трансплантации почек (отсутствие опыта применения); непереносимость галактозы, наследственный дефицит лактазы или синдром нарушения всасывания глюкозы-галактозы (из-за содержания в препарате лактозы); беременность; период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к рамиприлу и другим ингибиторам АПФ, тиазидам или производным сульфонамида, а также к любому из вспомогательных веществ препарата.

С осторожностью

Тяжелые поражения коронарных и церебральных артерий (опасность снижения кровотока при чрезмерном снижении АД), нестабильная стенокардия, тяжелые желудочковые нарушения ритма сердца, хроническая сердечная недостаточность IV стадии, декомпенсированное "легочное сердце", состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), системные заболеваниях соединительной ткани, сахарный диабет, угнетение костномозгового кроветворения, при аортальном и митральном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки, подагре, гиперкалиемии, гипонатриемии (в т.ч. на фоне приема диуретиков и диеты с ограничением потребления соли), гипокалиемии, гиперкальциемии, ИБС, почечной и/или печеночной недостаточности, циррозе печени; у пациентов пожилого возраста,

Безопасность препарата Джевтана в комбинации с преднизолоном оценивалась у 371 пациента с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы. Медиана полученных пациентами циклов препарата Джевтана составляла 6 циклов.

Очень часто (≥10%) наблюдались следующие нежелательные реакции (НР) всех степеней тяжести: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, диарея, повышенная утомляемость, тошнота, рвота, запор, астения, абдоминальные боли, гематурия, боли в позвоночнике, артралгия, анорексия, периферическая нейропатия (включая периферическую сенсорную и моторную нейропатии), пирексия, одышка, дисгевзия, кашель и алопеция.

Часто (≥ 5%) наблюдались следующие НР ≥3 степени тяжести: нейтропения, лейкопения, анемия, фебрильная нейтропения, диарея, повышенная утомляемость и астения.

Прекращение лечения вследствие развития НР наблюдалось у 18.3%, получавших лечение препаратом Джевтана . Наиболее часто это происходило вследствие развития нейтропении и почечной недостаточности.

Наиболее частыми HP, приводящими к смерти у пациентов, получавших лечение препаратом Джевтана , были инфекции. Большинство побочных реакций в виде развития фатальных инфекций возникало после однократного введения препарата Джевтана .

Ниже представлены НР, разделенными по системно-органным классам, согласно классификации MedDRA. Тяжесть НР классифицировалась в соответствии с Общепринятыми терминологическими критериями для НР (СТСАЕ 4.0) (степень тяжести ≥3 = G≥3).

Определение частоты побочных реакций в соответствии с ВОЗ: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости НР не представляется возможным).

В пределах каждой группы по частоте встречаемости HP, последние даны в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - септический шок (все случаи ≥3 степени тяжести), сепсис (все случаи ≥3 степени тяжести), воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции мочевыводящих путей всех степеней тяжести, грипп, цистит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции, вызванные Varicella zoster, кандидоз; нечасто - воспаление подкожно-жировой клетчатки ≥3 степени тяжести, цистит ≥3 степени тяжести.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения всех степеней тяжести, включая нейтропению с клиническими проявлениями ≥3 степени тяжести, анемия всех степеней тяжести, лейкопения всех степеней тяжести, тромбоцитопения; часто - фебрильная нейтропения все случаи ≥3 степени тяжести, тромбоцитопения ≥3 степени тяжести. Нейтропенические осложнения, включая нейтропеническую инфекцию, нейтропенический сепсис и септический шок, которые в некоторых случаях приводили к смертельному исходу. Было показано, что применение Г-КСФ уменьшает частоту возникновения и тяжесть нейтропении.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, в т.ч. и тяжелые реакции, такие как генерализованная сыпь/эритема, снижение АД и бронхоспазм.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия; часто - обезвоживание всех степеней тяжести, гипергликемия, гипокалиемия; нечасто - анорексия ≥3 степени тяжести, гипергликемия ≥3 степени тяжести, гипокалиемия ≥3 степени тяжести.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия (извращение вкуса); часто - периферическая нейропатия - периферическая сенсорная нейропатия (парестезия, дизестезия, гипестезия) и периферическая моторная нейропатия, головокружение, головная боль, летаргия, ишиас; нечасто - периферическая нейропатия ≥3 степени тяжести, периферическая сенсорная нейропатия ≥3 степени тяжести, летаргия ≥3 степени тяжести, ишиас ≥3 степени тяжести.

Со стороны психики: часто - беспокойство, спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, усиленное слезоотделение.

Со стороны органа слуха и равновесия: часто - звон в ушах, вертиго (чувство отклонения или кружения собственного тела или окружающих предметов).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий), тахикардия (ни одного случая тахикардии ≥3 степени тяжести), снижение АД, тромбоз глубоких вен всех степеней тяжести, повышение АД, ортостатическая гипотензия, "приливы" крови к коже лица с чувством жара, гиперемия; нечасто - мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий) ≥3 степени тяжести, снижение АД ≥3 степени тяжести, повышение АД ≥3 степени тяжести, ортостатическая гипотензия ≥3 степени тяжести. При приеме кабазитаксела наблюдались случаи развития сердечной недостаточности (у 2 пациентов). Один пациент в группе кабазитаксела умер от сердечной недостаточности. Наблюдались фатальные фибрилляция желудочков у 1 пациента и остановка сердца у 2 пациентов. Однако ни один из этих случаев не был расценен исследователями, как связанный с применением кабазитаксела.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, кашель; часто - одышка ≥3 степени тяжести, боль в ротовой полости и полости глотки, пневмония всех степеней тяжести. Отмечались случаи развития интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициальной болезни легких, острого респираторного дистресс-синдрома, в т.ч. с летальным исходом.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, запор, абдоминальные боли; часто - диарея ≥3 степени тяжести, тошнота ≥3 степени тяжести, рвота ≥3 степени тяжести, запор ≥3 степени тяжести, абдоминальные боли ≥3 степени тяжести, диспепсия, боли в эпигастральной области, геморрой, желудочно-пищеводная рефлюксная болезнь, кровотечение из прямой кишки, сухость слизистой оболочки полости рта, вздутие живота; нечасто - кровотечение из прямой кишки ≥3 степени тяжести, сухость слизистой оболочки полости рта ≥3 степени тяжести, вздутие живота ≥3 степени тяжести; частота неизвестна - колит, энтероколит, гастрит, нейтропенический энтероколит, желудочно-кишечное кровотечение и перфорация ЖКТ, кишечная непроходимость и кишечная обструкция.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - сухость кожи, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боли в позвоночнике, артралгия; часто - боли в позвоночнике ≥3 степени тяжести, артралгия ≥3 степени тяжести, боли в конечностях всех степеней тяжести, мышечные спазмы, миалгия, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки, боли по боковым поверхностям туловища; нечасто - миалгия ≥3 степени тяжести, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки ≥3 степени тяжести, боли по боковым поверхностям туловища ≥3 степени тяжести.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - гематурия всех степеней тяжести (в 2/3 случаев определялись отягощающие факторы, такие как прогрессирование заболевания, инструментальные вмешательства, сопутствующие инфекции, одновременный прием антикоагулянтов, НПВП, ацетилсалициловой кислоты); часто - острая почечная недостаточность всех степеней тяжести, почечная недостаточность всех степеней тяжести, дизурия, почечная колика, гематурия ≥3 степени тяжести, поллакиурия, гидронефроз, задержка мочи, недержание мочи, обструкция мочеточников всех степеней тяжести; нечасто - почечная колика ≥3 степени тяжести, поллакиурия ≥3 степени тяжести, гидронефроз ≥3 степени тяжести, задержка мочи ≥3 степени тяжести.

Со стороны половых органов: часто - боли в области малого таза; нечасто - боли в области малого таза ≥3 степени тяжести.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, астения, пирексия; часто - повышенная утомляемость ≥3 степени тяжести; астения ≥3 степени тяжести, пирексия ≥3 степени тяжести, периферические отеки, воспаление слизистых оболочек, боли всех степеней тяжести, боли в грудной клетке, отеки, озноб, недомогание; нечасто - периферические отеки ≥3 степени тяжести, воспаление слизистых оболочек ≥3 степени тяжести, боли в грудной клетке ≥3 степени тяжести, отеки ≥3 степени тяжести.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - снижением массы тела, увеличение активности АЛТ в сыворотке крови; нечасто - увеличение сывороточной концентрации билирубина, увеличение активности АСТ в сыворотке крови.

Пациенты пожилого возраста

Из 371 пациента, получавшего препарат Джевтана в исследовании по лечению рака предстательной железы, 240 пациентов были в возрасте 65 лет и старше, из них 70 пациентов - старше 75 лет. Следующие НР наблюдались на ≥5% чаще у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами более молодого возраста: повышенная утомляемость, нейтропения с клиническими проявлениями, астения, пирексия, головокружение, инфекции мочевыводящих путей, обезвоживание.

Частота следующих НР ≥3 степени тяжести была выше у пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению с пациентами более молодого возраста: нейтропения по результатам лабораторных анализов, нейтропения с клиническими проявлениями и фебрильная нейтропения.

Из 595 пациентов, получавших лечение препаратом Джевтана в исследовании EFC11785 по лечению рака предстательной железы, 420 пациентов были в возрасте 65 лет и старше. Следующие HP встречались на ≥5% чаще у пациентов в возрасте 65 лет и старше, по сравнению с пациентами более молодого возраста: диарея, повышенная утомляемость, астения, запор, нейтропения с клиническими проявлениями, фебрильная нейтропения, одышка.

Пострегистрационные данные

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - цистит, развившийся вследствие феномена возврата лучевой реакции в ранее облученной области.

В начале курса лечения и после увеличения дозы наблюдалась выраженная артериальная гипотензия. Данный эффект особенно характерен для некоторых групп риска. Могут наблюдаться такие симптомы, как головокружение, общая слабость, нечеткость зрения, иногда в сочетании с потерей сознания (обморок). Отдельные случаи тахикардии, сердцебиения, аритмий, стенокардии, инфаркта миокарда, выраженной артериальной гипертензии и шока, динамического нарушения мозгового кровообращения, кровоизлияние в мозг и ишемический инсульт наблюдались во время приема ингибиторов АПФ на фоне артериальной гипотензии.

Со стороны системы кроветворения: редко - снижение концентрации гемоглобина и гематокрита, лейкопения, тромбоцитопения; очень редко - агранулоцитоз, панцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, утомляемость, головная боль, слабость; нечасто - апатия, нервозность, сонливость; редко - чувство страха, спутанность сознания, нарушения сна, беспокойство, нарушения обоняния, нарушения равновесия, парестезии.

Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит, блефарит; редко - преходящая близорукость, нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха: редко - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД; нечасто - отек лодыжек; редко - обморок, тромбоэмболические осложнения; очень редко - стенокардия, инфаркт миокарда, аритмии, сердцебиение, тахикардия, динамическое нарушение мозгового кровообращения, кровоизлияние в мозг, обострение течения болезни Рейно, васкулит, заболевания вен, тромбоз, эмболия.

Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, бронхит; редко - одышка, синусит, ринит, фарингит, глоссит, бронхоспазм, аллергическая интерстициальная пневмония; очень редко - ангионевротический отек с летальной обструкцией дыхательных путей*, отек легких вследствие повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в животе, рвота, диспепсия; нечасто - спазмы в эпигастральной области, жажда, запор, диарея, потеря аппетита; редко - сухость во рту, рвота, нарушения вкуса, воспаление слизистых оболочек рта и языка, сиаладенит, глоссит; очень редко - непроходимость кишечника, геморрагический панкреатит.

Со стороны печени: редко - повышение активности печеночных ферментов и/или билирубина; очень редко - холестатическая желтуха, гепатит, холецистит (на фоне желчнокаменной болезни), некроз печени.

Со стороны кожных покровов: нечасто - фотосенсибилизация, кожный зуд, крапивница; редко - приливы крови к коже лица, усиленное потоотделение, периферические отеки; очень редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, кожные реакции типа псориатических или пемфигоидных, системная красная волчанка, алопеция, обострение псориаза, онихолиз. Сообщалось, что прием данной комбинации может привести к возникновению симптомокомплекса, представленного, по крайней мере, одной из перечисленных ниже составляющих: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антиядерные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз, сыпь, фотосенсибилизация (возможны также иные кожные проявления).

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечный спазм, миалгия, артралгия, мышечная слабость, артрит; очень редко - паралич.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - протеинурия; редко - ухудшение функции почек, повышение остаточного азота и сывороточного креатинина, обезвоживание; очень редко - острая почечная недостаточность, нефротический синдром, интерстициальный нефрит, олигурия.

Со стороны половой системы: нечасто - снижение либидо; редко - импотенция.

Аллергические реакции: очень редко - анафилактические реакции, ангионевротический отек. Ангионевротический отек чаще развивается у лиц негроидной расы. У небольшой группы пациентов возникновение ангионевротического отека лица и орофарингеальной области связывается с приемом ингибиторов АПФ.

Со стороны лабораторных показателей: часто - гипокалиемия, повышение уровня мочевой кислоты, мочевины и креатинина в крови, гипергликемия, подагра; нечасто - гиперкалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперхлоремия, гиперкальциемия; редко - нарушения водно-электролитного баланса (особенно у пациентов с заболеванием почек), гипохлоремия, метаболический алкалоз; очень редко - увеличение уровня тригицеридов в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, повышение сывороточной амилазы, декомпенсация сахарного диабета.

Кабазитаксел является противоопухолевым средством, которое действует путем разрушения клеточной сети микротрубочек. Кабазитаксел связывается с тубулином и способствует сборке тубулина в микротрубочки и одновременно ингибирует их разборку. Это приводит к стабилизации микротрубочек, что в итоге ингибирует митотическую и интерфазную активность клетки.

Кабазитаксел продемонстрировал широкий спектр противоопухолевой активности в отношении поздних стадий опухолей человека, ксенотрансплантированных мышам. Кабазитаксел активен в отношении чувствительных к доцетакселу опухолей. Кроме этого, кабазитаксел показал активность в отношении опухолевых моделей, нечувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.

Комбинированный антигипертензивный препарат, в состав которого входит ингибитор АПФ рамиприл и тиазидный диуретик гидрохлоротиазид. Оказывает антигипертензивное и диуретическое действие. Оказывает антигипертензивное и диуретическое действие. Гипотензивный эффект обоих компонентов практически аддитивный.

Рамиприл - ингибитор АПФ. Является пролекарством, в организме превращается в активный метаболит рамиприлат, который оказывает ингибирующее действие на АПФ. АПФ катализирует превращение ангиотензина I в тканях в активный вазоконстриктор ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение количества ангиотензина II и подавление распада брадикинина приводит к расширению сосудов. Поскольку ангиотензин II также стимулирует выброс альдостерона, рамиприлат приводит к уменьшению выброса альдостерона. Рамиприл уменьшает ОПСС.

Прием рамиприла пациентами с артериальной гипертензией снижает АД в положении стоя и лежа без компенсаторного учащения ЧСС. У большинства пациентов антигипертензивный эффект проявляется через 1-2 ч после приема одной дозы. Степень выраженности эффекта достигает максимума через 3-6 ч после приема. Как правило, антигипертензивный эффект после однократного приема сохраняется на протяжении 24 ч. При продолжительном лечении рамиприлом максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается через 2-4 недели. Показано, что при долгосрочной терапии антигипертензивный эффект удается поддерживать в течение 2 лет. Резкое прекращение приема рамиприла не приводит к быстрому и чрезмерному повышению АД.

Как правило, не наблюдается существенных изменений скорости почечного кровотока и клубочковой фильтрации.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами; гипотензивное действие развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальный уровень АД.

Выведение электролитов и воды начинается примерно через 2 ч после приема, максимальный эффект достигается за 3-6 ч и сохраняется в течение 6-12 ч. Антигипертензивный эффект достигается за 3-4 дня лечения и длится в течение 1 недели после завершения приема препарата. При длительном лечении снижение АД достигается при использовании меньших доз, чем необходимые для диуретического эффекта. Снижение АД сопровождается небольшим повышением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови.

Гидрохлоротиазид при однократном приеме в высоких дозах приводит к уменьшению объема плазмы, СКФ, почечного кровотока и среднего АД. При длительном приеме в малых дозах объем плазмы крови остается сниженным, в то время как минутный объем и скорость клубочковой фильтрации возвращаются к исходному уровню, предшествующему началу лечения. Среднее АД и системное сосудистое сопротивление остаются сниженными. Тиазидные диуретики могут нарушать продукцию грудного молока.

Популяционный анализ фармакокинетических показателей проводился у пациентов, включая пациентов с местно-распространенными солидными опухолями, метастатическим раком молочной железы и метастатическим раком предстательной железы. Эти пациенты получали кабазитаксел в диапазоне доз 10-30 мг/м² площади поверхности тела еженедельно или каждые 3 недели.

Всасывание

После в/в инфузии кабазитаксела в течение 1 ч в дозе 25 мг/м² площади поверхности тела у пациентов с метастатическим раком предстательной железы C_max кабазитаксела в плазме крови достигалась к концу инфузии (T_max около 1 ч), среднее значение C_max составляло 226 нг/мл. Среднее значение AUC составляло 991 нг×ч/мл. У пациентов с местно-распространенными солидными опухолями не наблюдалось больших отклонений в дозопропорциональности концентраций кабазитаксела в плазме крови в диапазоне доз 10-30 мг/м² площади поверхности тела.

Распределение

V_ss в равновесном состоянии составлял 4870 л (2640 л/м² для пациентов с медианой площади поверхности тела, составляющей 1.84 м²).

In vitro связывание кабазитаксела с человеческими сывороточными белками составляет 89-92% и является ненасыщаемым до концентрации 50 000 нг/мл, которая превышает С_max, наблюдавшуюся при клиническом применении препарата. Кабазитаксел, главным образом, связывается с сывороточным альбумином (82%) и липопротеинами (87.9% для ЛПВП, 69.8% для ЛПНП и 55.8% для ЛПОНП). In vitro в человеческой крови соотношение концентрации в крови и концентрации в плазме крови находится в диапазоне 0.9-0.99, что указывает на одинаковое распределение кабазитаксела в крови и плазме крови.

Исследования на животных показали, что кабазитаксел и его метаболиты экскретируются с грудным молоком, а кабазитаксел проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм

Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (≥95%), главным образом, при участии изоферментов подсемейства CYP3А (80-90%). Кабазитаксел является основным соединением, циркулирующим в плазме крови. Помимо него в плазме крови было идентифицировано 7 метаболитов (включая 3 активных метаболита, образующихся в результате О-деметилирования). Концентрация в плазме крови главного из них составляет 5% от концентрации в плазме крови неизмененного кабазитаксела. Около 20 метаболитов кабазитаксела выводятся почками (с мочой) и через кишечник (с калом).

По данным исследований in vitro потенциальный риск ингибирования кабазитакселом в клинически значимых концентрациях печеночного метаболизма возможен в отношении препаратов, которые главным образом, являются субстратами изоферментов CYP3A. Однако отсутствует какой-либо потенциальный риск ингибирования метаболизма препаратов, которые являются субстратами других изоферментов CYP (CYP1А2, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2Е1 и CYP2D6). Также in vitro кабазитаксел не индуцирует изоферменты подсемейства CYP1А, изофермент CYP2С9 и изоферменты подсемейства CYP3A.

Исследования по взаимодействию, проведенные у человека, показали, что кабазитаксел (вводимый в виде одночасовой в/в инфузии в дозе 25 мг/м² площади поверхности тела) не изменял плазменную концентрацию мидазолама - эталонного субстрата изоферментов подсемейства CYP3A. Таким образом, in vivo кабазитаксел не ингибирует изоферменты подсемейства CYP3A.

Сильные индукторы или ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3A могут изменять концентрацию кабазитаксела в плазме крови, т.к. кабазитаксел в основном метаболизируется при участии изоферментов подсемейства CYP3A.

Преднизолон при приеме в дозе 10 мг/сут не изменяет фармакокинетику кабазитаксела.

In vitro кабазитаксел не ингибирует белки множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам (MRP1 и MRP2) или транспортер органических катионов (OCT1). Кабазитаксел ингибирует транспорт Р-гликопротеина (P-gp) (дигоксин, винбластин), белков резистентности к химиотерапевтическим препаратам при раке молочной железы (BCRP) (метотрексат) и полипептидов, транспортирующих органические анионы (ОАТР1В3) (холецистокинин - ССК8), в концентрациях, как минимум, в 15 раз превышающих концентрации, наблюдаемые в клинических условиях, а также ингибирует транспорт ОАТР1В1 (эстрадиол-17β-глюкуронид) в концентрациях только в 5 раз превышающих таковые, наблюдаемые в клинических условиях. Поэтому риск взаимодействия кабазитаксела в дозе 25 мг/м² площади поверхности тела с субстратами MRP, OCT1, P-gp, BCRP и ОАТР1В3 in vivo маловероятен. Риск взаимодействия кабазитаксела с транспортером ОАТР1В1 возможен, в особенности, во время проведения в/в инфузии (1 ч) и до 20 мин после окончания инфузии.

Выведение

После в/в инфузии [¹⁴С]-кабазитаксела (меченого радиоизотопом кабазитаксела) в дозе 25 мг/м² площади поверхности тела в течение 1 ч у онкологических больных приблизительно 80% введенной дозы выводится в течение 2 недель. Кабазитаксел, главным образом, выводится из организма через кишечник (с калом) в виде многочисленных метаболитов (76% дозы); в то время как почечная экскреция кабазитаксела и его метаболитов составляет менее 4% от введенной дозы (2.3% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде). Кабазитаксел имеет высокий плазменный клиренс, составляющий 48.5 л/ч (26.44 л/ч/м² поверхности тела у пациентов с медианой площади поверхности тела 1.84 м²), и длительный T_1/2, составляющий 95 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При популяционном анализе фармакокинетических данных пациентов в возрасте 65 лет и старше не наблюдалось какого-либо влияния возраста на фармакокинетику кабазитаксела.

Безопасность и эффективность препарата Джевтана у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Кабазитаксел выводится из организма в основном путем печеночного метаболизма. Печеночная недостаточность легкой (общий билирубин сыворотки крови >1 и ≤1.5×ВГН или ACT сыворотки крови >1.5×ВГН) и средней (общий билирубин >1.5 и ≤3.0×ВГН) степени тяжести не оказывала влияния на фармакокинетику кабазитаксела у пациентов в специальном исследовании. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (общий билирубин >3.0×ВГН наблюдалось снижение клиренса кабазитаксела на 39%, что указывает на влияние тяжелой степени печеночной недостаточности на фармакокинетику препарата.

Кабазитаксел выводится почками в незначительной степени (2.3% дозы). Популяционный фармакокинетический анализ, проведенный у 170 пациентов, в составе которых было 59 пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин) и 14 пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин), показал, что почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не оказывала существенного влияния на фармакокинетику кабазитаксела. Это было подтверждено сравнительным исследованием фармакокинетики у пациентов с солидными опухолями с нормальной функцией почек (8 пациентов), пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (8 пациентов) и пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (9 пациентов), которые получали лечение кабазитакселом в виде в/в инфузии в дозе до 25 мг/м² площади поверхности тела. В исследовании было 2 пациента с КК <15 мл/мин/1.73 м² (8 мл/мин/1.73 м² и 14 мл/мин/1.73 м²). Следовательно, имеются ограниченные данные о применении кабазитаксела у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Результаты исследования фармакокинетики и безопасности кабазитаксела у 8 пациентах показали, что тяжелая почечная недостаточность не оказывала значительного влияния на фармакокинетику и безопасность кабазитаксела.

Фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными средствами

Кабазитаксел, главным образом, метаболизируется при участии изоферментов подсемейства CYP3A.

Курсовой прием кетоконазола (400 мг 2 раза/сут), сильного ингибитора изоферментов подсемейства CYP3A, приводил к уменьшению клиренса кабазитаксела на 20% с соответствующим увеличением его AUC на 25%.

При одновременном применении апрепитант, умеренный ингибитор изоферментов подсемейства CYP3A, не оказывал влияния на клиренс и системную экспозицию кабазитаксела.

Курсовой прием рифампина (600 мг 1 раз/сут), сильного индуктора изоферментов подсемейства CYP3A, приводил к увеличению клиренса на 21% и соответствующему уменьшению AUC на 17%.

Рамиприл

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается. Судя по радиоактивности, определяемой в моче после приема внутрь меченого рамиприла (выведение почками является только одним из нескольких путей), по меньшей мере 56% препарата всасывается. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание.

Рамиприл является пролекарством, подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень, в результате чего образуется (за счет гидролиза, главным образом, в печени) единственный активный метаболит рамиприлат. Помимо превращения в активный метаболит рамиприлат, рамиприл конъюгируется с глюкуроновой кислотой и превращается в дикетопиперазиновый сложный эфир рамиприла. Рамиприлат также подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой и превращается в дикетопиперазин-рамиприлат (кислоту). Благодаря активации/метаболизму рамиприла биодоступность после приема внутрь составляет примерно 20%.

C_max рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема внутрь. C_max рамиприлата в плазме крови достигается в течение 2-4 ч после приема рамиприла внутрь.

Связывание с белками плазмы крови составляет для рамиприла и рамиприлата примерно 73% и 56% соответственно.

В экспериментальных исследованиях установлено, что рамиприл выделяется с грудным молоком.

Т_1/2 рамиприла составляет 5.1 ч. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови имеет многофазный характер. Фаза первоначального распределения и выведения характеризуется Т_1/2, равным примерно 3 ч. Затем следуют промежуточная фаза (Т_1/2 примерно 15 ч) и конечная фаза, в течение которой концентрации рамиприлата в плазме крови очень низки (Т_1/2 - 4-5 дней). Эта конечная фаза обусловлена медленной диссоциацией рамиприлата из прочных, но насыщенных комплексов с АПФ. Несмотря на длительность фазы выведения, C_ss рамиприла достигается примерно за 4 дня при ежедневном приеме 2.5 мг и более рамиприла. Эффективный Т_1/2 (параметр, имеющий отношение к выбору дозы) составляет 13-17 ч после приема нескольких доз.

После приема внутрь 10 мг меченого рамиприла около 40% радиоактивности выделяется через кишечник и 60% - почками. В течение 24 ч после приема внутрь 5 мг рамиприла пациентами с катетером, выводящим образующуюся желчь, обнаружены равные величины выведения рамиприла и его метаболитов почками и желчью. Примерно 80-90% метаболитов, выделяющихся почками и желчью, было представлено рамиприлатом и препаратами его дальнейшего метаболизма. На долю глюкуронида и дикетопиперазинового производного рамиприла приходилось примерно 10-20%, а неметаболизированный рамиприл составлял примерно 2% от общего количества рамиприла.

Гидрохлоротиазид

После приема внутрь C_max гидрохлоротиазида достигается в течение 1-3 ч. Абсолютная биодоступность оценивается по кумулятивной почечной экскреции гидрохлоротиазида и составляет около 60%. Связывание с белками плазмы крови составляет 40-70%. V_d - 0.8±0.3 л/кг. Не метаболизируется в организме человека и выводится с мочой практически в неизмененном виде. Около 60% дозы принятой внутрь выводится в течение 48 ч. Почечный клиренс составляет около 250-300 мл/мин. Т_1/2 - 10-15 ч. Наблюдается разница в плазменных концентрациях у мужчин и женщин. У женщин имеется тенденция к клинически значимому увеличению в плазме крови концентрации гидрохлоротиазида. У пациентов с нарушенной функцией почек скорость выведения гидрохлоротиазида снижена. Исследования, проведенные с участием пациентов с КК 90 мл/мин, показали, что T_1/2 гидрохлоротиазида увеличивается. У пациентов со сниженной функцией почек T_1/2 около 34 ч.

Рамиприл и гидрохлоротиазид

Одновременный прием рамиприла и гидрохлоротиазида не влияет не биодоступность каждого из компонентов.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Угнетение костномозгового кроветворения

При применении кабазитаксела угнетение костномозгового кроветворения проявляется в виде нейтропении, анемии, тромбоцитопении, или возможно развитие панцитопении.

Нейтропения

В соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии и/или современными утвержденными руководствами для уменьшения риска возникновения или лечения нейтропенических осложнений (фебрильная нейтропения, продолжительная нейтропения или нейтропеническая инфекция) пациентам, получающим препарат Джевтана , можно с профилактической целью назначить Г-КСФ.

Следует рассмотреть вопрос о первичной профилактике нейтропении с помощью Г-КСФ у пациентов с состояниями или заболеваниями, предрасполагающими к развитию нейтропении и/или увеличению осложнений при продолжительной нейтропении (возраст старше 65 лет, плохое общее состояние, предшествующие эпизоды фебрильной нейтропении, интенсивная предшествующая лучевая терапия, пониженное питание, или другие серьезные сопутствующие заболевания). Было показано, что применение Г-КСФ уменьшает частоту возникновения и тяжесть нейтропении.

Нейтропения является наиболее часто встречающейся НР при применении препарата Джевтана . Во время первого цикла (цикл 1) лечения и перед каждым новым циклом лечения требуется еженедельный контроль количества форменных элементов крови (полный общий анализ крови) для того, чтобы при необходимости уменьшить дозу препарата в следующем цикле.

При развитии фебрильной нейтропении или продолжительной нейтропении, несмотря на проводимое соответствующее лечение, лечение кабазитакселом может быть продолжено только после повышения количества нейтрофилов в периферической крови до ≥1500/мкл.

Реакции гиперчувствительности

Все пациенты перед введением препарата Джевтана должны получать премедикацию.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления развития реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй в/в инфузий кабазитаксела. Реакции гиперчувствительности могут развиться в течение первых минут после начала в/в инфузии кабазитаксела, поэтому необходимо иметь соответствующее оборудование и лекарственные средства для оказания неотложной помощи при снижении АД или развитии бронхоспазма. Возможно развитие тяжелых реакций, таких как генерализованная сыпь/эритема, снижение АД и бронхоспазм. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности требуется немедленное прекращение инфузии кабазитаксела и проведение необходимого лечения. Пациентам с указанием в анамнезе на тяжелую реакцию гиперчувствительности, нельзя проводить повторное введение препарата Джевтана .

Риск тошноты, рвоты, диареи и обезвоживания

Если у пациентов развивается диарея после введения препарата Джевтана , следует проводить лечение обычными противодиарейными препаратами. Следует принимать соответствующие меры по восстановлению потери жидкости, контролировать и корректировать электролитный состав крови, особенно концентрацию ионов калия. Диарея может чаще развиваться у пациентов, которым ранее была проведена лучевая терапия абдоминально-тазовой области. Обезвоживание чаще развивается у пациентов в возрасте 65 лет и старше. При развитии диареи ≥3 степени тяжести может потребоваться отсрочка следующего цикла лечения или уменьшение дозы. При возникновении у пациента тошноты и рвоты возможно применение противорвотных средств.

Риск развития серьезных реакций со стороны ЖКТ

Сообщалось о развитии желудочно-кишечных кровотечений и перфорации, кишечной непроходимости, колита, в т.ч. и со смертельным исходом у пациентов, получающих лечение кабазитакселом. Следует соблюдать осторожность у пациентов с высоким риском развития желудочно-кишечных осложнений, а именно у пациентов с нейтропенией, пожилого возраста, одновременно принимающих НПВП, получающих антиагрегантную терапию или прямые или непрямые антикоагулянты, а также у пациентов с ранее проведенной лучевой терапией тазовой области, заболеваниями ЖКТ, такими как язвенные поражения ЖКТ и желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе.

Ранними проявлениями серьезной желудочно-кишечной токсичности могут быть такие симптомы, как боли и болезненность в области живота, лихорадка, упорный запор, диарея с нейтропенией или без нейтропении. Следует регулярно проверять наличие этих симптомов, и в случае их возникновения немедленно провести соответствующее лечение. При необходимости лечение кабазитакселом может быть отложено или прекращено.

Периферическая нейропатия

У пациентов, получавших лечение кабазитакселом, наблюдались случаи периферической нейропатии, периферической сенсорной нейропатии (парестезия, дизестезия) и периферической моторной нейропатии. Пациентам, получающим кабазитаксел, следует рекомендовать перед продолжением лечения информировать своего лечащего врача о развившихся у них симптомах нейропатии, таких как боль, чувство жжения, покалывание, онемение. Врач должен оценивать наличие или усиление симптомов нейропатии перед каждым циклом лечения. Введение кабазитаксела должно быть отложено до уменьшения симптомов. При персистирующей периферической нейропатии ≥2 степени тяжести доза кабазитаксела должна быть снижения с 25 мг/м² площади поверхности тела до 20 мг/м² площади поверхности тела.

Риск развития почечной недостаточности

Сообщалось о нарушениях функции почек в сочетании с сепсисом, тяжелым обезвоживанием вследствие диареи и рвоты и обструктивной уропатией. Наблюдалось развитие почечной недостаточности, включая случаи со смертельным исходом. Следует принимать соответствующие меры для выявления причины и проводить интенсивную терапию при развивающейся почечной недостаточности. Следует мониторировать функцию почек.

При лечении кабазитакселом следует проводить адекватную гидратацию организма.

Пациенту следует рекомендовать немедленно сообщать о любых изменениях в объеме выделяемой за сутки мочи. Следует определять содержание креатинина перед лечением, при каждом исследовании общего анализа крови и в случае сообщения пациента об изменении выделения мочи. В случае развития почечной недостаточности ≥3 степени тяжести лечение кабазитакселом следует прекратить.

Риск развития цистита вследствие феномена возврата лучевой реакции

Сообщалось о развитии цистита вследствие феномена возврата лучевой реакции в ранее облученной области у пациентов, получавших лучевую терапию в области таза и схему лечения, содержащую доцетаксел. Поэтому при развитии данной нежелательной реакции должны быть приняты соответствующие меры. Может возникнуть необходимость прерывания или отмены терапии кабазитакселом.

Риск развития нарушений ритма сердца

Сообщалось о развитии нарушений ритма сердца, наиболее часто наблюдались мерцательная аритмия и тахикардия.

Риск развития нарушений со стороны дыхательной системы

Сообщалось о случаях развития интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициальной болезни легких, острого респираторного дистресс-синдрома, в т.ч. с летальным исходом.

При развитии новых симптомов со стороны дыхательной системы или ухудшении имеющихся симптомов необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов, оперативно обследовать их и проводить соответствующее лечение. Рекомендуется прервать терапию кабазитакселом до подтверждения диагноза. Раннее применение поддерживающей терапии способствует улучшению состояния пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии кабазитакселом.

Репродуктивная функция

Вследствие потенциального нежелательного воздействия на мужские гаметы (половые клетки) и потенциального поступления препарата в семенную жидкость, мужчины, получающие лечение кабазитакселом, и их сексуальные партнерши с детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после введения последней дозы кабазитаксела.

В связи с потенциальным поступлением кабазитаксела в семенную жидкость, мужчины, получающие лечение кабазитакселом, во время лечения должны предотвращать контакт эякулята с тканями другого человека, включая беременных и кормящих грудью женщин.

Пациентам, у которых планируется лечение кабазитакселом, рекомендуется провести криоконсервацию спермы перед началом лечения.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет) могут быть более предрасположены к некоторым НР, включая нейтропению и фебрильную нейтропению.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Джевтана противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (общий билирубин >3×ВГН). Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин сыворотки крови >1-≤1.5×ВГН или ACT >1.5×ВГН) и средней степени тяжести (общий билирубин >1 до ≤3×ВГН) следует уменьшить дозу кабазитаксела. При этом требуется соблюдать осторожность, тщательно контролировать состояние пациентов и проводить мониторинг побочных реакций.

Анемия

У пациентов, получающих лечение кабазитакселом, сообщалось о развитии анемии. Показатели гемоглобина и гематокрита должны быть проверены до начала терапии кабазитакселом, а также, если у пациентов отмечаются симптомы или признаки анемии или кровопотери. Рекомендуется с осторожностью применять кабазитаксел у пациентов с содержанием гемоглобина в периферической крови <10 г/дл. Следует проводить соответствующие лечебные мероприятия, направленные на повышение концентрации гемоглобина в периферической крови.

Лекарственное взаимодействие

Одновременного применения сильных ингибиторов и индукторов изоферментов подсемейства CYP3A с кабазитакселом следует избегать, т.к. они могут, соответственно, увеличивать или уменьшать плазменную концентрацию кабазитаксела.

Вспомогательные вещества

В состав прилагаемого растворителя входит 573 мг этанола 96%, что следует учитывать при применении препарата у пациентов с алкоголизмом, а также у пациентов группы высокого риска (пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исходя из профиля безопасности кабазитаксела, препарат может оказывать умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, т.к. может вызывать слабость и головокружение. Во время лечения пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Рамиприл

В случае развития артериальной гипотензии пациента необходимо положить на спину, ноги приподнять и при необходимости сделать в/в вливание раствора натрия хлорида. Преходящая гипотензивная реакция не является противопоказанием для последующего приема препарата.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью, имеющих нормальное или низкое АД, рамиприл может вызвать дополнительное снижение систолического АД. Этот эффект можно предвидеть, поэтому он обычно не является основанием для прекращения лечения. Если артериальная гипотензия проявляется симптомами, может возникнуть необходимость уменьшить дозу или прекратить лечение.

Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл следует назначать с осторожностью пациентам с аортальным стенозом или затруднением выброса из левого желудочка (например, при аортальном стенозе или гипертрофической кардиомиопатии). В отдельных случаях гемодинамическая картина может сделать недопустимым прием фиксированного сочетания рамиприла и гидрохлоротиазида.

У пациентов, имеющих в анамнезе ангионевротический отек, не связанный с приемом ингибитора АПФ, может быть повышен риск развития ангионевротического отека в ответ на прием ингибитора АПФ.

Имеются сообщения об анафилактоидных реакциях у пациентов на гемодиализе с применением мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, AN69) при одновременном применении ингибиторов АПФ. В таких случаях следует рассмотреть возможность использования другого типа мембран или антигипертензивных средств другого класса.

В редких случаях у пациентов, принимающих ингибитор АПФ, на фоне афереза ЛПНП с помощью декстрана сульфата, развиваются угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Таких реакций можно избежать, если временно воздерживаться от приема ингибитора АПФ перед каждой процедурой афереза.

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, на фоне десенсибилизирующей терапии (например, ядом перепончатокрылых), развиваются длительные анафилактоидные реакции. Если такие пациенты воздерживались от приема ингибиторов АПФ на время десенсибилизации, реакций не наблюдалось, однако случайное введение АПФ провоцировало анафилактоидную реакцию.

С приемом ингибиторов АПФ связывают развитие редкого синдрома, который начинается с холестатической желтухи или гепатита и переходит в скоротечный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома не ясен. Если у пациентов, принимающих рамиприл, развивается желтуха или значительно повышается активность печеночных ферментов, препарат необходимо отменить, оставляя пациента под наблюдением врача до исчезновения симптомов.

Ингибиторы АПФ чаще вызывают развитие ангионевротического отека у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами другой расовой принадлежности. Подобно другим ингибиторам АПФ, рамиприл может быть менее эффективным в снижении АД у чернокожих пациентов по сравнению с лицами других рас, возможно вследствие более высокой частоты лиц с низким уровнем ренина в популяции чернокожих пациентов, страдающих артериальной гипертензией.

Сообщалось, что прием ингибиторов АПФ может сопровождаться кашлем. Характерно, что кашель является сухим и постоянным, проходит после отмены препарата. То, что кашель вызывается приемом ингибитора АПФ, следует считать его дифференциально-диагностическим признаком.

У пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству или общей анестезии препаратами, снижающими АД, рамиприл может блокировать повышение образования ангиотензина II под влиянием компенсаторного выброса ренина. Если предполагается, что артериальная гипотензия развивается по этому механизму, она может быть скорректирована увеличением ОЦК.

У больных сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы в крови в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ.

Не показан пациентам, состояние которых требует проведения диализа, поскольку прием ингибиторов АПФ на фоне диализа с использованием мембран, обеспечивающих высокую интенсивность тока, часто сопровождается анафилактоидными реакциями. Данное сочетание недопустимо.

Гидрохлоротиазид

У пациентов с заболеваниями почек тиазиды могут вызвать азотемию. Прием лекарственных средств на фоне нарушения функции почек может приводить к кумулятивным эффектам. Если прогрессирует почечная недостаточность, характеризующаяся увеличением небелкового азота, следует тщательно оценить необходимость терапии и рассмотреть возможность прекращения приема диуретиков.

Пациентам с нарушением или прогрессирующим нарушением функции печени тиазиды следует назначать с осторожностью, поскольку даже незначительные колебания водно-электролитного баланса могут вызвать печеночную кому.

Терапия тиазидами может уменьшить толерантность к глюкозе. При сахарном диабете может возникнуть необходимость подбора дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств. Терапия тиазидами может вызвать проявление латентного сахарного диабета. С терапией тиазидными диуретиками связывают увеличение уровней холестерина и триглицеридов. У некоторых пациентов, получающих тиазидные диуретики, могут наблюдаться повышение уровня мочевой кислоты или проявления подагры.

У некоторых пациентов терапия тиазидами может повысить уровень мочевой кислоты и/или вызвать подагру. Однако рамиприл может усиливать выведение мочевой кислоты, таким образом ослабляя степень повышения уровня мочевой кислоты под воздействием гидрохлоротиазида.

Тиазиды, в т.ч. гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Симптомами нарушения водно-электролитного баланса являются сухость во рту, жажда, слабость, летаргия, сонливость, беспокойство, миалгия или мышечные спазмы, утомляемость мышц, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и такие желудочно-кишечные расстройства, как тошнота и рвота.

Хотя использование тиазидных диуретиков и может привести к развитию гипокалиемии, при одновременном приеме рамиприла возможно уменьшение степени выраженности гипокалиемии, вызванной диуретиками. Вероятность развития гипокалиемии наиболее высока при циррозе печени, у пациентов с повышенным диурезом, при неадекватном пероральном приеме электролитов, а также на фоне лечения кортикостероидами и АКТГ.

Тиазиды могут снижать выведение ионов кальция с мочой, приводя к незначительному периодическому повышению уровня кальция в крови даже в отсутствие явных нарушений кальциевого метаболизма. Явная гиперкальциемия может указывать на скрытый гиперпаратиреоз. Прием тиазидов следует прекратить до получения результатов исследования функции паращитовидных желез.

Было показано, что тиазиды увеличивают почечную экскрецию магния, что может привести к снижению уровня магния в крови.

Следует прекратить прием комбинации фиксированных доз рамиприла и гидрохлоротиазида в случае возникновения или подозрения на возникновение нейтропении (количество нейтрофилов менее 1000/мкл).

Гидрохлоротиазид может дать положительную реакцию при антидопинговом контроле.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Возможно слабое или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Благодаря различиям в индивидуальных реакциях у некоторых пациентов может нарушаться способность управлять автомобилем, работать с механизмами, а также выполнять иные виды работ, требующих повышенного внимания. Это особенно выражено в начале лечения и/или после увеличения дозировки.

Ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3A.

Метаболизм кабазитаксела изменяется при одновременном применении с сильными ингибиторами изоферментов подсемейства CYP3A (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол).

Следует избегать одновременного применения кабазитаксела и сильных ингибиторов изоферментов подсемейства CYP3A, т.к. они могут увеличивать концентрацию кабазитаксела в плазме крови. Если нельзя избежать одновременного применения кабазитаксела и сильного ингибитора изоферментов подсемейства CYP3A следует рассмотреть вопрос о тщательном наблюдении за пациентом и снижении дозы кабазитаксела.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кабазитаксела и умеренных ингибиторов изоферментов подсемейства CYP3A.

Индукторы изоферментов подсемейства CYP3A

Метаболизм кабазитаксела изменяется при одновременном применении с сильными индукторами изоферментов подсемейства CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал).

Следует избегать одновременного применения кабазитаксела и сильных индукторов изоферментов подсемейства CYP3A, т.к. они могут уменьшать концентрацию кабазитаксела в плазме крови и уменьшать его системную экспозицию.

Пациенты, получающие кабазитаксел, должны воздерживаться от приема препаратов травы зверобоя продырявленного, т.к. он также является индуктором изофермента CYP3A4.

Субстраты транспортного полипептида органических анионов (ОАТР1В1)

In vitro кабазитаксел также продемонстрировал способность ингибировать ОАТР1В1. Риск взаимодействия с субстратами ОАТР1В1 (например, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы [статинами], валсартаном, репаглинидом) является возможным во время проведения в/в инфузии (1 ч) и до 20 мин после ее окончания, и в это время возможно увеличение системной экспозиции субстратов ОАТР1В1. Рекомендуется соблюдение следующих временных интервалов при одновременном применении субстратов ОАТР1В: принимать их за 12 ч до введения кабазитаксела или, как минимум, через 3 ч после введения кабазитаксела.

Преднизолон

Преднизолон при ежедневном применении в дозе 10 мг не оказывают влияния на фармакокинетику кабазитаксела.

Варфарин

Кабазитаксел не ингибирует in vitro главный путь биотрансформации варфарина в 7-гидроксиварфарин, в котором участвует изофермент CYP2C9. Поэтому не ожидается какого-либо фармакокинетического взаимодействия кабазитаксела и варфарина in vivo.

Вакцинация

Применение живых вакцин или ослабленных живых вакцин у пациентов со сниженным в результате лечения химиотерапевтическими препаратами иммунитетом может приводить к развитию серьезных или фатальных инфекций. Следует избегать вакцинации живыми ослабленными вакцинами у пациентов, получающих лечение кабазитакселом. Убитые или инактивированные вакцины применять можно; однако реакция организма на такие вакцины может быть менее выраженной.

Рамиприл

При одновременном применении с диуретиками отмечается суммация антигипертензивного эффекта. У пациентов, которые уже принимают диуретики, особенно тех, кому диуретики назначены недавно, добавление рамиприла может иногда вызывать чрезмерное снижение АД. Вероятность симптомов артериальной гипотензии под влиянием рамиприла снижается, если прекратить принимать диуретик перед началом лечения рамиприлом.

Прием некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотических средств на фоне ингибиторов АПФ может усилить артериальную гипотензию.

Симпатомиметики могут ослаблять гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, поэтому пациенты нуждаются в тщательном наблюдении.

Эпидемиологические исследования показали, что одновременный прием ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулинов и гипогликемических средств для приема внутрь) может усиливать действие последних, вплоть до развития гипогликемии. Вероятность таких явлений особенно высока в течение первых недель сочетанного лечения пациентов, а также при нарушении функции почек.

Одновременный прием нитроглицерина и других органических нитратов или вазодилататоров может усиливать гипотензивный эффект рамиприла.

Длительный прием НПВС может ослабить гипотензивный эффект ингибиторов АПФ. Эффекты НПВС и ингибиторов АПФ на повышение уровня калия в сыворотке крови суммируются, что может привести к нарушению функции почек. Эти эффекты обычно обратимы. В редких случаях может наблюдаться острая почечная недостаточность, особенно при нарушении функции почек, например, у пожилых или обезвоженных пациентов.

Одновременное лечение ингибиторами АПФ и аллопуринолом повышает риск развития почечной недостаточности и может приводить к повышению риска лейкопении.

Одновременный прием ингибиторов АПФ и циклоспорина повышает риск развития почечной недостаточности и гиперкалиемии.

Одновременный прием ингибиторов АПФ и ловастатина повышает риск гиперкалиемии.

При одновременном применении прокаинамида, цитостатиков и иммунодепрессантов одновременно с ингибиторами АПФ может повышать риск лейкопении.

Не следует применять комбинацию рамиприл+гидрохлоротиазид одновременно с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом, у пациентов с нарушением функции почек от средней степени тяжести до тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²), у пациентов с гиперкалиемией (>5 ммоль/л), у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с пониженным АД.

Не следует применять комбинацию рамиприл+гидрохлоротиазид одновременно с антагонистами рецепторов ангиотензина II или другими ингибиторами АПФ у пациентов с сахарным диабетом и поражением органов-мишеней в терминальной стадии, у пациентов с нарушением функции почек от средней степени тяжести до тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²), у пациентов с гиперкалиемией (>5 ммоль/л), у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с пониженным АД.

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении с амфотерицином В (парентерально), карбеноксолоном, ГКС, кортикотропином (АКТГ) или слабительными стимулирующего действия гидрохлоротиазид может вызвать электролитный дисбаланс, особенно гипокалиемию.

При одновременном приеме солей кальция с тиазидными диуретиками возможно развитие гиперкальциемии (на фоне снижения выведения ионов кальция).

При одновременном применении сердечных гликозидов повышается риск развития дигиталисной интоксикации и гипокалиемии.

Колестирамин и колестипол могут уменьшить или замедлить всасывание гидрохлоротиазида. Поэтому сульфонамидные диуретики следует принимать, по крайней мере, за 1 ч до или через 4-6 ч после приема этих препаратов.

Гидрохлоротиазид может усиливать действие недеполяризующих миорелаксантов (тубокурарина).

При одновременном приеме гидрохлоротиазида и препаратов, вызывающих желудочковую тахикардию типа "пируэт", например, некоторых антипсихотических средств, повышается риск развития гипокалиемии.

При одновременном применении с соталолом повышается риск развития аритмии.

Гидрохлоротиазид может усиливать токсическое воздействие салицилатов на ЦНС, применяемых в высоких дозах (>3 г/сут).

Рамиприл/гидрохлоротиазид

Хотя уровень калия в сыворотке крови при клинических исследованиях ингибиторов АПФ обычно оставался в пределах нормы, у некоторых пациентов все же развивалась гиперкалиемия.

Риск гиперкалиемии связывают с рядом факторов, к числу которых относятся почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременный прием калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), а также калийсодержащих пищевых добавок или солезаменителей. Использование калийсодержащих пищевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих солезаменителей может приводить к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Во время приема рамиприла на фоне калийвыводящих диуретиков, гипокалиемия, вызванная их приемом, может быть ослаблена.

При одновременном приеме лития и ингибиторов АПФ обратимо повышается уровень лития в сыворотке крови и развиваются токсические эффекты. Применение тиазидных диуретиков может повышать риск литиевой интоксикации и усиливать литиевую интоксикацию, если она уже вызвана одновременным приемом ингибиторов АПФ. Использовать рамиприл одновременно с литием не рекомендуется, но в тех случаях, когда такое сочетание необходимо, следует проводить тщательный контроль уровня лития в сыворотке крови.

Прием ингибиторов АПФ и тиазидов одновременно с триметопримом повышает риск развития гиперкалиемии.

Возможно гидрохлоротиазид ослабляет гипогликемический эффект пероральных гипогликемических средств (например, производные сульфонилмочевины и бигуаниды, такие как метформин) и инсулина, в то время как рамиприл потенцирует его.

При одновременном применении с натрия хлоридом отмечается ослабление антигипертензивного эффекта фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида.

Симптомы: возможно усиление дозозависимых побочных эффектов, таких как симптомы подавления костномозгового кроветворения и нарушения со стороны ЖКТ.

Лечение: отсутствует известный антидот кабазитаксела. В случае передозировки пациента следует поместить в специализированное отделение и обеспечить тщательный медицинский контроль. После того как станет известно о передозировке, следует как можно скорее назначить Г-КСФ. Также необходимо проводить другое симптоматическое лечение.