Джосет Актив и Сандиммун

• необходимость подавления иммунитета после трансплантации почек, костного мозга, солидных органов;
• ревматоидный артрит с высокой степенью активности при резистентности к средствам базисной терапии;
• тяжелые формы псориаза и атопического дерматита при неэффективности стандартной терапии;
• нефротический синдром, обусловленный патологией сосудистого клубочка (нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит).

Трансплантация

Взрослым, как правило, циклоспорин назначают вместе с другими иммунодепрессивными средствами. Начальная доза составляет 10-14 мг/кг/сут в 2 приема с интервалом 12 ч в течение 1-2 недель после операции. Затем проводят контроль концентрации циклоспорина в плазме крови и постепенно снижают дозу до 2-6 мг/кг/сут, также в 2 приема. Терапевтический диапазон концентраций циклоспорина в плазме крови при последующем применении составляет от 100 до 400 нг/мл.

При трансплантации почек при применении циклоспорина в дозах менее 3-4 мг/кг и при концентрации циклоспорина в плазме крови около 100 нг/мл появляется риск развития реакций отторжения.

Некоторым пациентам через месяц после трансплантации, при одновременном приеме ГКС рекомендуется доза менее 5 мг/кг.

При трансплантации костного мозга обычно рекомендуется кратковременное применение циклоспорина в комбинации с метотрексатом. Дозу циклоспорина подбирают индивидуально (за 1-2 дня перед операцией рекомендуется в/в введение циклоспорина в дозе 2.5-5 мг/кг/сут). После операции, как только становится возможным прием препарата внутрь, переходят на прием в дозе 12.5 мг/кг/сут (в 2 приема) в течение 3-6 месяцев. Далее дозу постепенно снижают до полного окончания курса лечения.

При проведении терапии острой реакции "трансплантат против хозяина" начальная доза циклоспорина составляет 12.5-15 мг/кг/сут в 2 приема. Через 50 дней дозу начинают снижать каждый раз на 5% в течение недели и отменяют терапию примерно через 20 недель. Если после отмены циклоспорина повторно развивается острая реакция, терапию следует проводить заново.

Если при приеме циклоспорина при трансплантации органов, костного мозга и при острой реакции "трансплантат против хозяина" наблюдаются преходящие жалобы со стороны ЖКТ, можно 1/3 рекомендованной суточной дозы вводить однократно в/в (в соответствующей лекарственной форме).

Длительность применения циклоспорина при трансплантации органов (за исключением терапии острой реакции "трансплантат против хозяина") устанавливается индивидуально.

Другие заболевания

При тяжелых эндогенных увеитах начальная доза циклоспорина составляет 5-10 мг/кг/сут в 2 приема до уменьшения воспаления и улучшения остроты зрения. В острых случаях можно дополнительно назначить преднизолон в дозе 200-600 мкг/кг/сут либо другой аналогичный ГКС.

В ходе поддерживающей терапии дозу следует снижать постепенно до достижения минимальной эффективной дозы.

Терапевтический уровень концентрации циклоспорина в крови составляет от 100 до 150 нг/мл.

Длительность применения составляет от 3 до 16 месяцев.

При тяжелых формах псориаза препарат рекомендуется назначать в дозе 2.5 мг/кг/сут в 2 приема. Если через 1 месяц терапии не наблюдается улучшения состояния кожи, можно постепенно повысить дозу на 1 мг/кг, максимально до 5 мг/кг/сут в 2 приема. При повторном проведении лечения циклоспорин следует применять в минимальной эффективной дозе.

Если при применении циклоспорина в дозе 5 мг/кг/сут через 6 недель не наступает существенного улучшения, то препарат следует отменить.

Длительность применения составляет, как правило, 12 недель.

При нефротическом синдроме при условии нормальной функции почек взрослым рекомендуется назначать препарат в суточной дозе не более 5 мг/кг, детям - не более 6 мг/кг, в 2 приема.

Для пациентов с нарушениями функции почек начальная доза циклоспорина не должна превышать 2.5 мг/кг. При уровне сывороточного креатинина у взрослых более 200 мкмоль/л и у детей - более 140 мкмоль/л применение циклоспорина противопоказано.

При тяжелых нарушениях функции печени следует уменьшить начальную дозу циклоспорина на 25-50%.

Для пациентов с резистентным к ГКС нефротическим синдромом в случае недостаточной эффективности одного циклоспорина рекомендуется его комбинация с низкими дозами ГКС.

Если через 3 месяца лечения циклоспорином симптомы нефротического синдрома сохраняются, то препарат следует отменить.

При тяжелом ревматоидном артрите в первые 6 недель терапии рекомендуемая суточная доза циклоспорина составляет 2.5 мг/кг в 2 приема. Если препарат плохо переносится, дозу можно уменьшить. Далее дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от клинических проявлений заболевания и переносимости; препарат следует применять в минимальной эффективной дозе. Не следует превышать суточную дозу 4 мг/кг. В экстренных случаях возможно увеличение дозы циклоспорина до 5 мг/кг/сут.

Циклоспорин можно назначать в комбинации с низкими дозами ГКС и/или НПВС.

При отсутствии терапевтического эффекта через 3 месяца лечения препарат следует отменить.

При тяжелых формах атопического дерматита для снятия острых симптомов заболевания препарат применяют в суточной дозе 2.5 мг/кг в 2 приема. Если через 2 недели лечения не наблюдается существенного улучшения, необходимо увеличить дозу циклоспорина максимально до 5 мг/кг/сут.

В единичных наиболее тяжелых случаях требуется применение циклоспорина в начальной дозе 5 мг/кг. При улучшении суточную дозу следует постепенно уменьшить.

Если через 6 недель лечения не наблюдается существенного улучшения или эффективные дозы не соответствуют рекомендованным выше, препарат необходимо отменить.

Как правило, для исчезновения клинических симптомов заболевания достаточно терапии в течение 6-8 недель.

Повышенная чувствительность к компонентам средства; беременность, период грудного вскармливания; тахикардия, миокардит, пороки сердца (в т.ч. аортальный стеноз); артериальная гипертензия; декомпенсированный сахарный диабет, гипертиреоз, глаукома; печеночная и/или почечная недостаточность; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, желудочное кровотечение; детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: сахарный диабет, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. ИБС, хроническая сердечная недостаточность), феохромоцитома, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии ремиссии, нарушение моторной функции бронхов и увеличение секреции слизи (например, при редком синдроме первичной дискинезии ресничек).

• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• злокачественные новообразования и предраковые заболевания кожи;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 1 года;
• детский возраст (для лечения псориаза и ревматоидного артрита);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата (в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу).

С осторожностью

• гиперкалиемия;
• гиперурикемия;
• заболевания печени;
• болезнь Бехчета с неврологическими проявлениями;
• черепно-мозговая травма или заболевания головного мозга, эпилепсия;
• вирусные заболевания, в т.ч. ветряная оспа (существующая в настоящее время или недавно перенесенная, включая недавний контакт с больным), опоясывающий лишай (из-за риска генерализации процесса);
• артериальная гипертензия;
• алкоголизм;
• пациенты пожилого возраста;
• пациенты детского возраста.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, кожная сыпь, крапивница; частота неизвестна - анафилактические реакции, в т.ч. анафилактический шок, ангионевротический отек, кожный зуд.

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, головокружение, повышенная нервная возбудимость, нарушение сна, сонливость, тремор, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тахикардия, снижение АД, периферическая вазодилатация, коллапс; частота неизвестна - ишемия миокарда.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм (как признак реакции гиперчувствительности).

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, рвота, диарея, боль в животе, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Со стороны мочевыводящей системы: редко - возможно окрашивание мочи в розовый цвет.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - тяжелые кожные побочные реакции, в т.ч. мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны обмена веществ: редко - гипокалиемия, гипергликемия.

Со стороны пищеварительной системы: возможны ощущение тяжести в эпигастральной области, потеря аппетита, тошнота (особенно в начале лечения), рвота, диарея, панкреатит, отек десен, нарушения функции печени.

Со стороны нервной системы: головная боль, тремор, парестезии, гиперестезия, эпилептический синдром, заторможенность, дезориентация, возбуждение, нарушение сна, нарушение сознания, зрительные расстройства; редко - отек дисков зрительных нервов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушения функции почек, нефропатия, интерстициальный фиброз, гематурия.

Со стороны обмена веществ: гиперлипидемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия; редко - гипергликемия.

Со стороны эндокринной системы: гипертрихоз, обратимые дисменорея и аменорея.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечные спазмы, мышечная слабость, миопатия.

Со стороны системы кроветворения: незначительная анемия; редко - тромбоцитопения.

Аллергические реакции: кожная сыпь, респираторный дистресс-синдром; приливы крови к коже лица и верхней части туловища, бронхоспазм, снижение АД, тахикардия; в тяжелых случаях - шок. Возникновение аллергических реакций может быть связано с наличием в составе некоторых лекарственных форм полиоксиэтилированного касторового масла.

Прочие: утомляемость, отечный синдром, увеличение массы тела, жжение в кистях рук и ступнях ног.

Лимфопролиферативные заболевания после трансплантации: лимфома, злокачественные болезни кожи.

Комбинированное средство, действие которого обусловлено свойствами входящих в его состав компонентов.

Амброксол - муколитическое средство. Увеличивает серозный компонент бронхиального секрета, усиливает образование легочного сурфактанта и активирует реснички мерцательного эпителия, обеспечивая тем самым отхаркивающее действие средства: снижение вязкости мокроты, увеличение ее объема и улучшение отхождения.

Гвайфенезин уменьшает поверхностное натяжение и адгезивные свойства мокроты, стимулирует секреторные клетки слизистой оболочки бронхов, вырабатывающие нейтральные полисахариды, деполимеризует кислые мукополисахариды, снижает вязкость мокроты, активирует цилиарный аппарат бронхов, облегчает удаление мокроты и способствует переходу непродуктивного кашля в продуктивный.

Сальбутамол - бронхолитическое средство, является селективным бета-2-адреномиметиком. В терапевтических дозах воздействует на бета-2-адренорецепторы гладкой мускулатуры бронхов, предупреждая и/или устраняя спазм бронхов, снижая, таким образом, сопротивление в дыхательных путях и увеличивая жизненную емкость легких. Бронхорасширяющее действие сальбутамола (при обратимой обструкции дыхательных путей) продолжается от 4 до 6 ч.

Иммунодепрессант, является циклическим полипептидом, состоящим из 11 аминокислот. Оказывает избирательное действие на T-лимфоциты. Ингибирует активацию кальцийневрина лимфоцитов в фазе G₀ или G₁ клеточного цикла. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антиген-зависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.

Циклоспорин увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, легких. Циклоспорин также подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фройнда, болезни “трансплантат против хозяина” (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Была показана эффективность циклоспорина при пересадке костного мозга и солидных органов у человека для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ, а также при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.

Амброксол

Для амброксола характерна быстрая и почти полная абсорбция из ЖКТ с линейной зависимостью от дозы в терапевтическом интервале концентраций. С_max при приеме внутрь достигается через 1 - 2,5 ч. V_d составляет 552 л. В терапевтическом интервале концентраций связывание с белками плазмы составляет примерно 90 %.

Самые высокие концентрации амброксола наблюдаются в легких. Метаболизируется в печени, главным образом путем глюкуронидации и путем частичного расщепления до дибромантраниловой кислоты (приблизительно 10 %), а также небольшого количества дополнительных метаболитов. Т_1/2 амброксола составляет 10 ч. Выводится почками: 83 % принятой дозы.

Гвайфенезин

Абсорбция из ЖКТ быстрая и составляет 25-30 мин после приема внутрь. T_1/2составляет 1 ч.

Проникает в ткани, содержащие кислые мукополисахариды.

Примерно 60 % подвергается метаболизму в печени.

Выводится легкими (с мокротой) и почками как в неизменном виде, так и в виде неактивных метаболитов.

Сальбутамол

При приеме внутрь абсорбция высокая, биодоступность составляет около 50 %. Прием пищи снижает скорость абсорбции, но не влияет на биодоступность. Связывание с белками плазмы - 10 %. Проникает через плацентарный барьер. Сальбутамол всасывается из ЖКТ и подвергается пресистемному метаболизму в печени, превращаясь в фенольный сульфат. Т_1/2 — 3,8-6 ч. Неизмененный сальбутамол и метаболит выводится, преимущественно почками (69-90 %).

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Опыт применения циклоспорина при беременности ограничен. Данные, полученные у пациентов после трансплантации, показывают, что по сравнению с традиционными методами лечения, циклоспорин не повышает риск отрицательного влияния на течение и исход беременности.

Циклоспорин выделяется с грудным молоком. В случае необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

В экспериментальных исследованиях показано, что циклоспорин не оказывает тератогенного действия.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Пациенты с тяжелыми заболеваниями сердца (например, ИБС, тахиаритмия или тяжелая сердечная недостаточность), получающие сальбутамол, должны быть предупреждены о необходимости обратиться за медицинской помощью, если у них возникли симптомы обострения заболевания сердца.

Имеются сообщения о тяжелых кожных реакциях, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), связанных с применением амброксола.

При возникновении симптомов прогрессирующей кожной реакции (иногда ассоциированные с поражением слизистых оболочек полости рта, горла, носа, глаз, половых органов), следует немедленно прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

Не рекомендуется применять одновременно с данным средством щелочные растворы.

С осторожностью следует назначать данное средство при нарушениях функции печени и/или почек.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможность развития на фоне применения данного средства таких явлений как головокружение, сонливость, тахикардия, тремор рук, в период его применения следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также выполнения других работ, которые требуют концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Входящий в состав средства амброксол увеличивает проникновение в бронхиальный секрет амоксициллина, цефуроксима, эритромицина.

При одновременном применении с теофиллином последний усиливает действие и увеличивает вероятность развития побочных эффектов сальбутамола, который входит в состав средства. Диуретики и препараты ГКС усиливают гипокалиемический эффект сальбутамола.

Данное средство не назначают одновременно с препаратами, содержащими кодеин, и другими противокашлевыми средствами, так как это затрудняет отхождение разжиженной мокроты.

Трициклические антидепрессанты, гормоны щитовидной железы, ингибиторы МАО повышают риск возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Данное средство снижает активность бета-адреноблокаторов, антигипертензивных и антиангинальных препаратов.

Данное средство повышает вероятность дигиталисной интоксикации.

Препараты калия или калийсберегающие диуретики - повышение риска развития гиперкалиемии.

Ингибиторы АПФ, противовирусные препараты, антибиотики группы аминогликозидов, цефалоспоринов, амфотерицин B, триметоприм, ко-тримоксазол, колхицин, ципрофлоксацин, мелфалан - повышение нефротоксичности циклоспорина.

НПВС - риск возникновения побочных эффектов со стороны почек. У пациентов, получающих циклоспорин, наблюдается значительное увеличение биодоступности диклофенака, с возможным развитием обратимого нарушения функции почек. Увеличение биодоступности диклофенака связано, по-видимому, с ингибированием его метаболизма при "первом прохождении" через печень.

Возможно уменьшение клиренса дигоксина, колхицина, ловастатина, правастатина, симвастатина, преднизолона, что может привести к усилению токсических эффектов: гликозидная интоксикация при применении дигоксина и проявления токсичности колхицина, ловастатина, правастатина и симвастатина в отношении мышц, в частности появление мышечных болей, слабости, миозита и, в редких случаях - рабдомиолиз.

Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина в плазме - эритромицин, кларитромицин, джозамицин, доксициклин, хлорамфеникол, рокситромицин, мидекамицин, кетоконазол, флуконазол (по-видимому, в высоких дозах), итраконазол, дилтиазем, никардипин, верапамил, пропафенон, амиодарон, карведилол, метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозы); аллопуринол; амиодарон; холовая кислота и ее производные.

Препараты, вызывающие снижение концентрации циклоспорина в плазме - барбитураты, карбамазепин, фенитоин; метамизол, нафциллин, сульфадимидин при его в/в введении; рифампицин, гризеофульвин, тербинафин, октреотид, пробукол, орлистат, троглитазон, препараты, содержащие зверобой продырявленный (Нypericum perforatum).

Преднизолон, метилпреднизолон - отмечалось, что циклоспорин снижает клиренс преднизолона, а лечение высокими дозами преднизолона может повышать концентрацию циклоспорина в крови. Метилпреднизолон повышает концентрацию циклоспорина в крови.

Глибенкламид - возможно увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови в равновесном состоянии.

Диуретики - повышается риск развития нарушений функции почек.

Доксорубицин - увеличение концентрации доксорубицина в плазме крови и повышение его токсичности.

Метотрексат - увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови, повышение частоты развития нефротоксического действия и артериальной гипертензии.

Мелфалан (при в/в введении в высоких дозах) - возможно развитие тяжелой почечной недостаточности.

Тенипозид - уменьшение клиренса тенипозида, увеличение его T_1/2, повышение токсичности.

Варфарин - уменьшение эффективности циклоспорина и варфарина.

Эналаприл - возможно развитие острой почечной недостаточности.

Нифедипин - усиление гиперплазии десен.

Цизаприд - увеличение его C_max циклоспорина в плазме крови и скорости всасывания.

Хинидин и его производные, теофиллин и его производные - возможно усиление эффектов хинидина и его производных, теофиллина и его производных.

Имипинема в комбинации с циластатином - возможно повышение концентрации циклоспорина, что может привести к появлению симптомов нейротоксичности (дрожь, повышенную возбудимость).

Другие иммунодепрессанты - повышение риска развития инфекций и лимфопролиферативных заболеваний.