Диабетон МВ и Ибертан Плюс

• сахарный диабет 2 типа при недостаточной эффективности диетотерапии, физических нагрузок и снижения массы тела;
• профилактика осложнений сахарного диабета: снижение риска микрососудистых (нефропатия, ретинопатия) и макрососудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа путем интенсивного гликемического контроля.

• артериальная гипертензия (лечение пациентов, которым показана комбинированная терапия).

Гликлазид предназначен только для лечения взрослых.

Рекомендуемую дозу препарата следует принимать внутрь, 1 раз/сут, предпочтительно во время завтрака.

Суточная доза может составлять 30-120 мг в один прием.

Рекомендуется проглотить таблетку или половину таблетки целиком, не разжевывая и не измельчая таблетки.

При пропуске одного или более приемов препарата нельзя принимать более высокую дозу в следующий прием, пропущенную дозу следует принять на следующий день. Как и в отношении других гипогликемических лекарственных средств, дозу гликлазида в каждом случае необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от концентрации глюкозы крови и HbA1c.

Начальная рекомендуемая доза гликлазида - 30 мг (1/2 таб.)/сут.

В случае адекватного контроля препарат в этой дозе может использоваться для поддерживающей терапии. При неадекватном гликемическом контроле суточная доза гликлазида может быть последовательно увеличена до 60 мг, 90 мг или 120 мг.

Повышение дозы возможно не ранее. чем через 1 месяц терапии гликлазидом в ранее назначенной дозе. Исключение составляют пациенты, у которых концентрация глюкозы крови не снизилась после 2 недель терапии. В таких случаях доза препарата может быть увеличена через 2 недели после начала приема.

Максимальная рекомендуемая суточная доза гликлазида составляет 120 мг.

При переводе на гликлазид пациентов, получающих другие гипогликемические препараты для приема внутрь, следует учитывать их дозу и Т_1/2. Как правило, переходного периода при этом не требуется. Начальная доза гликлазида составляет 30 мг и затем ее следует титровать в зависимости от концентрации глюкозы в крови.

При замене производных сульфонилмочевины с длительным T_1/2 гликлазидом в лекарственной форме с модифицированным высвобождением во избежание гипогликемии, вызванной аддитивным эффектом двух гипогликемических средств, можно прекратить их прием на несколько дней. Начальная доза гликлазида при этом также должна составлять 30 мг и при необходимости в дальнейшем может быть повышена.

Комбинированный прием с другим гипогликемическим лекарственным средством

Гликлазид может применяться в сочетании с бигуанидами, ингибиторами альфа-глюкозидазы или инсулином.

При неадекватном гликемическом контроле следует назначить дополнительно инсулинотерапию с проведением тщательного медицинского контроля.

Профилактика осложнений сахарного диабета 2 типа

Для достижения интенсивного гликемического контроля можно постепенно увеличивать дозу гликлазида до 120 мг/сут в дополнение к диете и физическим нагрузкам до достижения целевой концентрации HbA1c. При этом необходимо проводить мониторинг риска развития гипогликемии.

Особые группы пациентов

Коррекции дозы препарата для пациентов старше 65 лет не требуется.

Результаты клинических исследований показали, что коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Рекомендуется проведение тщательного медицинского контроля.

У пациентов, относящихся к группе риска развития гипогликемии (недостаточное или несбалансированное питание; тяжелые или плохо компенсированные эндокринные расстройства - гипофизарная и надпочечниковая недостаточность, гипотиреоз; отмена ГКС после их длительного приема и/или приема в высоких дозах; тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы - тяжелая ИБС, тяжелый атеросклероз сонных артерий, распространенный атеросклероз), рекомендуется начинать терапию с минимальной дозы (30 мг) гликлазида.

Данные об эффективности и безопасности применения препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствуют.

Внутрь, один раз в сутки, независимо от приема пищи.

Препарат Ибертан Плюс 12,5/150 мг (таблетки, содержащие гидрохлоротиазид/ирбесартан 12.5/150 мг, соотегственно) может назначаться пациентам, у которых артериальное давление адекватно не контролируется назначением только гидрохлоротиазида (12,5 мг/сутки) или ирбесартана (150 мг/сутки) в монотерапии.

Препарат Ибертан Плюс 12,5/300 мг (таблетки, содержащие гидрохлоротиазид/нрбесартан 12.5/300 мг, соответственно) может назначаться пациентам, если артериальное давление адекватно не контролируется назначением ирбесартана (300 мг/сутки) или препарата Ибертан Плюс (12,5/150 мг).

Препарат Ибертан Плюс 25-300 мг (таблетки, содержащие гидрохлоротиазид/ирбесартан 25/300 мг, соответственно) может назначаться пациентам, если артериальное давление адекватно не контролируется назначением препарата Ибертан Плюс (12.5/300 мг). Не рекомендуется назначение доз выше, чем 25 мг гидрохлоротиазида/300 мг ирбесартана 1 раз в сутки.

При необходимости препарат Ибертан Плюс можно назначать совместно с другими гипотензивными препаратами.

Нарушение функции почек: в связи с тем, что в состав препарата Ибертан Плюс входит гидрохлоротиазид. препарат не рекомендуется назначать пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин). У пациентов данной популяции назначение «петлевых» диуретиков является более предпочтительным. Не требуется коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек при клиренсе креатинина >30 мл/мин.

Нарушение функции печени: не рекомендуется назначение препарата Ибертан Плюс у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата Ибертан Плюс не требуется.

Пожилые пациенты: не требуется коррекции дозы препарата Ибертан Плюс у пожилых пациентов.

Снижение объема циркулирующей крови: перед назначением препарата Ибертан Плюс необходимо скорректировать объем циркулирующей крови и/или содержание натрия.

• повышенная чувствительность к гликлазиду и к другим производным сульфонилмочевины, сульфаниламидам;
• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, диабетическая кома;
• почечная недостаточность тяжелой степени или печеночная недостаточность тяжелой степени (в этих случаях рекомендуется применять инсулин);
• применение миконазола;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью

Пожилой возраст, нерегулярное и/или несбалансированное питание, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, гипотиреоз, надпочечниковая или гипофизарная недостаточность, почечная недостаточность легкой и средней степени или печеночная недостаточность легкой и средней степени, длительная терапия ГКС, алкоголизм.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата или к другим производным сульфонамида;
• почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин), анурия;
• печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С /более 9 баллов/ по шкале Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз;
• рефрактерная гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия;
• первичный гиперальдостеронизм;
• наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• беременность и период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

• При стенозе аортального или митрального клапана; гипертрофической обструктивной кардиомиопатии.
• При дегидратации, гипонатриемии, диарее, рвоте, соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли, лечении диуретиками.
• При двустороннем или одностороннем стенозе почечных артерий, хронической сердечной недостаточности III-IV стадии по классификации NYHA (как и при применении других препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, нельзя исключить наличие риска разития артериальной гипотензии, олигурии и/или азотемии и прогрессирующей острой почечной недостаточности).
• При ишемической болезни сердца и/или атеросклеротическом поражении сосудов головного мозга.
• При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (КК от 60 до 30 мл/мин), гемодиализе; при недавней трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения).
• При печеночной недостаточности (отсутствие опыта клинического применения).
• При сахарном диабете; повышенном содержании холестерина и триглицеридов в крови; подагре; латентном гиперпара шреозе; симпатэктомии.
• При гиперкалиемии, одновременном приеме калийсберегающих препаратов и или содержащих калий заменителей поваренной соли, при одновременном приеме других гипотензивных препаратов.
• При системной красной волчанке.

При применении гликлазида сообщалось о развитии следующих нежелательных эффектов.

Гипогликемия

Наиболее частой нежелательной реакцией, связанной с применением гликлазида, является гипогликемия.

Как и другие препараты группы сульфонилмочевины, гликлазид может вызывать гипогликемию в случае нерегулярного приема пищи и особенно, если прием пищи пропущен. Возможные симптомы гипогликемии: головная боль, сильное чувство голода, тошнота, рвота, повышенная утомляемость, нарушение сна, возбуждение, агрессия, снижение концентрации внимания, замедленная реакция, депрессия, спутанность сознания, нарушение зрения и речи, афазия, тремор, парезы, сенсорные расстройства, головокружение, ощущение беспомощности, потеря самоконтроля, бред, судороги, поверхностное дыхание, брадикардия, сонливость и потеря сознания с возможным развитием комы, вплоть до летального исхода.

Также могут отмечаться адренергические реакции: повышенное потоотделение, "липкая" кожа, беспокойство, тахикардия, повышение АД, ощущение сердцебиения, аритмия и стенокардия.

Как правило, симптомы гипогликемии купируются приемом углеводов (сахара). Прием сахарозаменителей неэффективен. На фоне других производных сульфонилмочевины отмечались рецидивы гипогликемии после успешного ее купирования.

При тяжелом или длительном эпизоде гипогликемии показана неотложная медицинская помощь, возможно, с госпитализацией, даже при наличии эффекта от приема углеводов.

Другие побочные эффекты

Со стороны ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, диарея, запор. Прием препарата во время завтрака позволяет избежать этих симптомов или минимизировать их.

Реже отмечаются следующие побочные эффекты:

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, отек Квинке, эритема, макуло-папулезная сыпь, буллезные реакции (такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и аутоиммунные буллезные нарушения) и, в исключительных случаях, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Со стороны крови и лимфатической системы: гематологические нарушения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, гранулоцитопения) развиваются редко. Как правило, эти явления обратимы в случае прекращения терапии.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЩФ); в единичных случаях - гепатит. При появлении холестатической желтухи необходимо прекратить терапию. Эти явления обычно обратимы в случае прекращения терапии.

Со стороны органа зрения: могут возникать преходящие зрительные расстройства, вызванные изменением концентрации глюкозы крови, особенно в начале терапии.

Класс-специфические эффекты, присущие производным сульфонилмочевины

На фоне приема других производных сульфонилмочевины отмечались следующие нежелательные явления: случаи эритроцитопении, агранулоцитоза, гемолитической анемии, панцитопении, аллергического васкулита, гипонатриемии; повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени (например, с развитием холестаза и желтухи) и гепатит, проявления которых уменьшались со временем после отмены препаратов сульфонилмочевины, но в отдельных случаях приводили к жизнеугрожающей печеночной недостаточности.

Указанные ниже побочные эффекты даются к соответствии со следующими градациями частоты их возникновения: очень часто (> 1/10); часто /> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1 000, < 1/100); редко (> 1/10 000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000). В рамках каждой частоты встречаемости побочные реакции указаны в последовательности согласно уменьшению их тяжести.

Комбинация гидрохлоротиазид/ирбесартан:

Со стороны ЦНС: часто - головокружение; нечасто ортостатическое головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто синкопе, выраженное снижение артериального давления, тахикардия, периферические отеки, "приливы" крови к коже лица.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота; нечасто диарея.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение мочеиспускания.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - половая дисфункция, нарушение либидо.

Прочие: часто - повышенная утомляемость.

Лабораторные показатели: часто - повышение концентрации азота мочевины, креатинина и креатинфосфокиназы плазмы; нечасто - снижение содержания калия и натрия в сыворотке крови. Данные изменения лабораторных параметров редко были клинически значимыми.

Побочные реакции, выявленные при приеме комбинации гидрохлоротиазид/ирбесартан, о которых сообщалось в постмаркетинговом периоде:

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, крапивница, aнгионевротический отек.

Со стороны обмена веществ: очень редко - гиперкалиемия.

Со стороны центральной нервной системы: очень редко - головная боль.

Со стороны органа чувств: очень редко - звон в ушах.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - диспепсия, дисгевзия, сухость слизистой оболочки полости рта, гепатит, нарушения функции печени.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделителыюй системы: очень редко - нарушение функции почек, в т.ч. отдельные случаи почечной недостаточности у больных группы повышенного риска.

Дополнительная информация но отдельным компонентам:

В дополнение к уже указанным побочным реакциям, ниже перечислены другие побочные эффекты, ранее сообщавшиеся в отношении каждою из компонентов, которые могут быть возможными побочными эффектами и в случае применения препарата Ибертан Плюс.

Ирбесартан

Прочие: нечасто - боль в грудной клетке.

Гидрохлоротиазид (без указания частоты возникновения)

Со стороны органов кроветворения: апластическая анемия, депрессия костного мозга, гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны центральной нервной системы: депрессия, нарушения сна, головокружение, парестезии, беспокойство.

Со стороны органа чувств: преходящая расплывчатость зрения, ксантопсия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, постуральная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отек легкого).

Со стороны пищеварительной системы: желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха).

Аллергические реакции: анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, волчаночноподобный синдром, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит), реакции фоточувовительности, кожная сыпь, обострение течения системной красной волчанки, крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечные спазмы, слабость.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, дисфункция почек.

Прочие: повышение температуры тела.

Лабораторные показатели: нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. гипокалиемия и гиионатриемия), глюкозурия, гипергликемия, гиперурикемия, повышение содержания холестерина и триглицеридов.

Гликлазид является производным сульфонилмочевины, гипогликемическим препаратом для приема внутрь, который отличается от аналогичных препаратов наличием N-содержащего гетероциклического кольца с эндоциклической связью.

Гликлазид снижает концентрацию глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина β-клетками островков Лангерганса. Повышение концентрации постпрандиального инсулина и С-пептида сохраняется после 2 лет терапии.

Помимо влияния на углеводный обмен гликлазид оказывает гемоваскулярные эффекты.

Фармакодинамические эффекты

Влияние на секрецию инсулина

При сахарном диабете 2 типа препарат восстанавливает ранний пик секреции инсулина в ответ на поступление глюкозы и усиливает вторую фазу секреции инсулина. Значительное повышение секреции инсулина наблюдается в ответ на стимуляцию, обусловленную приемом пищи и введением глюкозы.

Гемоваскулярные эффекты

Гликлазид снижает риск тромбозов мелких сосудов, влияя на механизмы, которые могут обуславливать развитие осложнений при сахарном диабете:

• частичное ингибирование агрегации и адгезии тромбоцитов и снижение концентрации факторов активации тромбоцитов (бета-тромбоглобулина, тромбоксана В₂);
• восстановление фибринолитической активности сосудистого эндотелия и повышение активности тканевого активатора плазминогена.

Интенсивный гликемический контроль, основанный на применении гликлазида (гликозилированный гемоглобин (HbA1c) <6.5%), достоверно снижает микро- и микрососудистые осложнения сахарного диабета 2 типа, в сравнении со стандартным гликемическим контролем.

Преимущества интенсивного гликемического контроля на фоне применения гликлазида не зависели от преимуществ, достигнутых на фоне гипотензивной терапии.

Комбинированный препарат, обладающий антигипертензивным действием. В состав входят антагонист рецепторов ангиотензина II и тиазидных диуретик. Комбинация данных препаратов оказывает аддитивное антигипертензивное действие, снижая АД в большей степени, чем каждый из препаратов в отдельности. Ирбесартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа АТ₁) для приема внутрь. Ирбесартан блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, опосредуемые рецепторами АТ₁, независимо от источника или пути синтеза ангиотензина II. Селективный антагонизм к рецепторам ангиотензина II (АТ₁) приводит к повышению в плазме крови концентрации ренина и ангиотензина II и снижению концентрации альдостерона в плазме крови. Сывороточное содержание калия обычно существенно не изменяется при приеме ирбесартана в рекомендуемых дозах, Ирбесартан не ингибирует кининазу II. Ирбесартан не требует метаболической активации. Снижает АД при минимальном изменении ЧСС.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик. Влияет на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, напрямую повышая экскрецию ионов натрия и хлора примерно в равном количестве. Диуретический эффект гидрохлоротиазида приводит к снижению объема плазмы крови, повышению активности ренина в плазме крови, повышению секреции альдостерона и увеличению содержания ионов калия и бикарбонатов в моче и гипокалиемии. Одновременное назначение с ирбесартаном приводит к уменьшению потери ионов калия, в основном, за счет блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. При приеме гидрохлоротиазида внутрь повышение диуреза происходит через 2 часа и достигает максимума через 4 часа. Действие гидрохлоротиазида продолжается примерно 6-12 часов.

Снижение АД при назначении ирбесартана в комбинации с гидрохлоротиазидом проявляется уже при первом приеме препарата внутрь и сохраняется в течение 1-2 недель с последующим его постепенным усилением и развитием максимального эффекта на 6-8 неделе.

Всасывание

После приема внутрь гликлазид полностью абсорбируется. Концентрация гликлазида в плазме крови возрастает постепенно в течение первых 6 ч, уровень плато поддерживается от 6 до 12 ч. Внутрииндивидуальная вариабельность низкая.

Прием пищи не влияет на скорость или степень абсорбции гликлазида.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 95% гликлазида. V_d - около 30 л. Прием гликлазида в дозе 60 мг 1 раз/сут обеспечивает поддержание эффективной концентрации гликлазида в плазме крови более 24 ч.

Метаболизм

Гликлазид метаболизируется преимущественно в печени. Активные метаболиты в плазме отсутствуют.

Выведение

T_1/2 составляет в среднем от 12 до 20 ч. Гликлазид выводится, главным образом, почками, выведение осуществляется в виде метаболитов, менее 1% выводится почками в неизменном виде.

Линейность/нелинейность

Взаимосвязь между принятой дозой (до 120 мг) и AUC является линейной.

Особые популяции

У пациентов пожилого возраста не наблюдается существенных изменений фармакокинетических параметров.

Одновременное назначение гидрохлоротиазида и ирбесартана не оказывает влияние на фармакокинетику каждого из препаратов.

Всасывание

После приема внутрь абсолютная биодоступпость ирбесартана равна 60-80 %, гидрохлоротиазида 50-80 %. Прием ниши не влияет на их биодоступность. C_max ирбесартана в плазме крови достигается через 1,5-2 часа после приема внутрь, гидрохлоротиазида - через 1-2.5 часа.

Распределение

Ирбесартан на 96 % связывается с белками плазмы крови. Объем распределения (V_d) ирбесартана составляет 53-93 литра. Фармакокинетические параметры ирбесартана носят линейный и пропорциональный характер в диапазоне доз от 10 мг до 600 мг. При дозах свыше 600 мг (доза, в два раза превышающая рекомендованную максимальную дозу препарата) фармакокинетика ирбесартана становится нелинейной (уменьшение всасывания).

Гидрохлоротиазид на 68 % связывается с белками плазмы крови, V_d- 0,83-1.14 л/кг.

Метаболизм

Ирбесартан метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и окисления. Основным его метаболитом, циркулирующим в крови, является ирбесартана г.тюкуронид (около 6 %). Исследования in vitro показали, что ирбесартан подвергается окислению, в основном, посредством изофермента CYP2C9 цитохрома Р450. Влияние изофермента CYP3A4 незначительно.

Гидрохлоротиазид не метаболизируется. Проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. Не проникает через гематоонцефалический барьер.

Выведение

Общий клиренс и почечный клиренс составляют 157-176 и 3,0-3.5 мл/мин, соответственно. T_1/2 ирбесартана составляет 11-15 часов. Ирбесартан и его метаболиты выводятся через кишечник (80 %) и почками (20 %). причем менее 2 % принятой дозы ирбесартана выводится почками в неизмененном виде.

T_1/2 гидрохлоротиазида - 5-15 ч. Выводится почками. Минимум 61 % принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Несколько более высокие концентрации ирбесартана в плазме крови отмечают у больных женского пола. Однако различия в величине T_1/2 кумуляции ирбесартана не выявлены. Коррекции дозы ирбесартана у больных женского иола не требуется.

Значения плошали под кривой «концентрация - время» (AUC) и C_max ирбесартана в плазме крови были несколько выше у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), чем у более молодых пациентов (до 65 лет). T_1/2 ирбесартана достоверно не различался. Коррекции дозы ирбесартана у пациентов пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции почек: у пациентов с нарушенной функцией почек или находящихся па гемодиализе, фармакокинетические параметры ирбесартана изменены незначительно.

Нарушение функции печени: у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести, фармакокинетические параметры ирбесартана изменены незначительно. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени исследования не проводились.

Беременность

Данные о применении гликлазида во время беременности отсутствуют или ограничены (менее 300 исходов беременности), также как ограничены данные о применении других производных сульфонилмочевины.

В исследованиях на лабораторных животных гликлазид не оказывал тератогенных эффектов.

Применение гликлазида во время беременности противопоказано.

Для снижения риска врожденных пороков, связанных с неконтролируемым сахарным диабетом, следует достичь контроля диабета до зачатия. Пероральные гипогликемические препараты в период беременности не применяются. Инсулин является препаратом выбора для терапии сахарного диабета у беременных. Рекомендуется заменить прием пероральных гипогликемических препаратов на инсулинотерапию: или заранее - в случае планируемой беременности, или сразу после выявления беременности.

Период грудного вскармливания

На настоящий момент нет данных о проникновении гликлазида или его метаболитов в грудное молоко. Учитывая риск развития гипогликемии у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, препарат противопоказан к применению во время грудного вскармливания Риск для новорожденных/младенцев нельзя исключить.

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности не показали влияния на фертильность или репродуктивную функцию у крыс обоего пола.

Прием препарата Ибертан Плюс противопоказан при беременности, так как воздействие на плод лекарственных средств, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, может привести к повреждению и гибели развивающегося плода. Тиазидные диуретики проникают через плацентарный барьер и обнаруживаются в пуповинной крови. Обычно применение диуретиков у здоровых беременных не рекомендуется и подвергает мать и плод ненужному риску, включая развитие фетальной или неонатальной желтухи, тромбоцитопении и, возможно, других неблагоприятных реакций, которые наблюдаются у взрослых. Особенно не рекомендуется прием гидрохлоротиазида в I триместре беременности. Препарат противопоказан во II и III триместрах беременности. Если беременность диагностирована, то препарат Ибертан Плюс следует отменить как можно быстрее. Если пациентка принимала препарат со II триместра беременности, необходимо провести ультразвуковое исследование черепа и функции почек. Препарат Ибертан Плюс противопоказан в течение всего периода лактации.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов пожилого возраста.

Гипогликемия

Препарат может быть назначен только тем пациентам, которые питаются регулярно (включая завтрак). Очень важно поддерживать достаточное поступление углеводов с пищей, т.к. риск развития гипогликемии возрастает при нерегулярном или недостаточном питании, а также при потреблении пищи, бедной углеводами. Гипогликемия чаще развивается при низкокалорийной диете, после продолжительных или энергичных физических нагрузок, после употребления алкоголя или при приеме нескольких гипогликемических лекарственных средств одновременно.

При приеме производных сульфонилмочевины, в т.ч. и гликлазида, может развиваться гипогликемия, в некоторых случаях - в тяжелой и продолжительной форме, требующей госпитализации и в/в введения раствора декстрозы в течение нескольких дней.

Для уменьшения риска развития гипогликемических эпизодов необходим тщательный индивидуальный подбор препаратов и режима дозирования, а также предоставление пациенту подробных инструкций.

Факторы, которые увеличивают риск гипогликемии:

• отказ или неспособность пациента (особенно пожилого возраста) следовать назначениям врача и контролировать свое состояние;
• недостаточное и нерегулярное питание, пропуск приемов пищи, голодание и изменение рациона;
• дисбаланс между физической нагрузкой и количеством принимаемых углеводов;
• почечная недостаточность;
• печеночная недостаточность тяжелой степени;
• передозировка гликлазида;
• некоторые эндокринные нарушения (заболевания щитовидной железы, гипофизарная и надпочечниковая недостаточность);
• одновременный прием некоторых лекарственных средств.

Печеночная и почечная недостаточность

Фармакокинетические и/или фармакодинамические свойства гликлазида могут быть изменены у пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью тяжелой степени. Состояние гипогликемии, развивающееся у таких пациентов, может быть достаточно длительным, в таких случаях необходимо немедленное проведение соответствующей терапии.

Недостаточный гликемический контроль

На гликемический контроль у пациентов, получающих терапию гипогликемическими средствами, может влиять следующее: одновременный прием препаратов зверобоя продырявленного, лихорадка, травмы, инфекционные заболевания или хирургические вмешательства. При данных состояниях может возникнуть необходимость в назначении инсулина.

У многих пациентов эффективность пероральных гипогликемических средств, в т.ч. гликлазида, имеет тенденцию к снижению после продолжительного периода лечения. Этот эффект может быть обусловлен как прогрессированием заболевания, так и снижением терапевтического ответа на препарат. Данный феномен известен как вторичная лекарственная резистентность, которую необходимо отличать от первичной, при которой лекарственный препарат уже при первом назначении не дает ожидаемого клинического эффекта. Прежде чем диагностировать у пациента вторичную лекарственную резистентность, необходимо оценить адекватность подбора дозы и соблюдение пациентом предписанной диеты.

Дисгликемия (изменения концентрации глюкозы в крови)

Сообщалось об изменениях концентрации глюкозы в крови, включая как гипогликемию, так и гипергликемию, у пациентов с сахарным диабетом, совместно получающих терапию фторхинолонами, особенно у пациентов пожилого возраста. Таким образом, всем пациентам, одновременно принимающим гликлазид и фторхинолоны, рекомендуется проводить тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови

Лабораторные тесты

Для оценки гликемического контроля рекомендуется регулярное определение концентрации HbA1c или концентрации глюкозы в венозной крови натощак. Также целесообразно регулярно проводить самоконтроль концентрации глюкозы крови.

Производные сульфонилмочевины могут вызвать гемолитическую анемию у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Поскольку гликлазид является производным сульфонилмочевины, необходимо соблюдать осторожность при его назначении пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Следует рассмотреть возможность назначения лекарственного препарата не из группы производных сульфонилмочевины.

Пациенты с порфирией

Описаны случаи обострения порфирии при применении некоторых других производных сульфонилмочевины у пациентов с порфирией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Гликлазид не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако пациенты должны быть осведомлены о симптомах гипогликемии и должны соблюдать осторожность во время управления транспортными средствами или работе с механизмами, особенно в начале терапии.

Пациенты с артериальной гипотензией и сниженным объемом циркулирующей крови: у пациентов с артериальной гипертенэней препарат Ибертан Плюс редко вызывает симптоматическую артериальную гипотензию. Симптоматическая артериальная гипотензня может наблюдаться у больных со сниженным объемом циркулирующей крови или низким содержанием натрия на фоне герапни диуретиками, при диете с ограничением поваренной соли, при диарее или рвоте. Такие состояния должны быть скорректированы до начата терапии препаратом Ибертан Плюс.

Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки, при приеме препаратов, влияющих на РААС, существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Хотя на фоне приема препарата Ибертан Плюс не было выявлено таких данных, подобного рода эффекты можно ожидать во время применения антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Почечная недостаточность и состояние после трансплантации почки. В случае применения препарата Ибертан Плюс у пациентов с нарушением функции почек показано проведение периодического контроля содержания калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. Отсутствует опыт применения препарата Ибертан Плюс у пациентов после недавно проведенной трансплантации почки.

Стеноз аортального или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. Как и при применении других вазодилататоров, при назначении препарата Ибертан Плюс пациентам с аортальным или митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией необходимо соблюдать осторожность.

Первичный гиперальдостеронизм. Гипотензивные препараты, действующие через ингибирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, обычно неэффективны у пациентов с первичным гиперальдостсронизмом. Поэтому применение препарата Ибертан Плюс в таких случаях нецелесообразно.

Метаболические и эндокринные эффекты. Тиазндные диуретики могут снижать толерантность к глюкозе. У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина или гипогликемических препаратов для приема внутрь. На фоне приема тиазидных диуретиков возможно развитие латентнопротекающего сахарного диабета.

При терапии тиазидными диуретиками у некоторых больных возможно возникновение гиперурикемии или обострение подагры.

Нарушение водно-электролитного баланса. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид. могут обуславливать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Хотя при применении тиазидных диуретиков возможно развитие гипокалиемии, одновременный прием с ирбесартаном может снижать гипокалиемию, вызванную приемом диуретика. Риск гипокалиемии возрастает у пациентов, которые получают глюкокортикостероиды или адренокортикотропный гормон. Наоборот, благодаря ирбесартану, входящему в состав препарата Ибертан Плюс, возможна гиперкалиемия, особенно при наличии почечной недостаточности и/или сердечной недостаточности или сахарного диабета. Рекомендуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови у пациентов группы риска.

Тиазидные диуретики могут снижать выведение ионов кальция почками и вызвать преходящую гиперкальциемию при отсутствии подтвержденных нарушении метаболизма кальция. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о латентном гиперпаратиреозе. Тиазидные диуретики следует отменить до проведения исследования функции паращитовидной железы.

Показано, что тназидные диуретики могут повышать выведение почками ионов магния, что может привести к развитию гипомагниемии.

Допинговые тесты: гидрохлоротиазид может вызвать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Прочее. Как и при применении других гипотензивных препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, значительное снижение АД у пациентов с ишемической болезнью сердца и/или атеросклерозическим поражением сосудов головного мозга может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта. Лечение таких пациентов должно осуществляться иод строгим контролем артериального давления.

Имеются сообщения об утяжелении или обострении течения системной красной волчанки при назначении тиазидных диуретиков.

Влияние на способность к управлению автотранспортными средствами и работе с механизмами

Влияние препарата Ибертан Плюс на способность управлять автотранспортными средствами и выполнять работу, требующую повышенного внимания, не изучаюсь. Однако в период приема препарата необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами, так как во время лечения возможно головокружение и повышенная утомляемость.

Препараты и вещества, способствующие увеличению риска развития гипогликемии

Одновременное применение противопоказано

Миконазол (при системном введении и при нанесении геля на слизистую оболочку полости рта): усиливает гипогликемическое действие гликлазида с возможным развитием гипогликемии вплоть до состояния комы.

Комбинации, не рекомендуемые к применению

Фенилбутазон (системное введение): усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины (вытесняет их из связи с белками плазмы и/или замедляет их выведение из организма). Предпочтительно использовать другой противовоспалительный препарат или предупредить пациента о риске развития гипогликемии и обратить внимание на важность самоконтроля концентрации глюкозы в крови. При необходимости дозу гликлазида следует корректировать во время приема фенилбутазона и после его отмены.

Этанол: усиливает гипогликемию (ингибируя компенсаторные реакции), что может способствовать развитию гипогликемической комы. Необходимо отказаться от употребления алкоголя или приема лекарственных средств, в состав которых входит этанол.

Сочетание препаратов требующее особого внимания и осторожности

Следующие лекарственные средства могут усиливать гипогликемический эффект и способствовать развитию гипогликемии: другие гипогликемические средства (инсулин, акарбоза, метформин, тиазолидиндионы, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, агонисты рецепторов ГПП-1); бета-адреноблокаторы, флуконазол; ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл), блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов; ингибиторы МАО; сульфаниламиды; кларитромицин и НПВП.

Препараты, способствующие увеличению концентрации глюкозы в крови

Комбинации, не рекомендуемые к применению

Даназол: обладает диабетогенным эффектом. В случае, если применение данного препарата необходимо, пациенту рекомендуется обратить внимание на важность контроля глюкозы в крови и моче. При необходимости совместного приема препаратов рекомендуется подбор дозы гипогликемического средства как во время приема даназола, так и после его отмены.

Сочетание препаратов, требующее особого внимания и осторожности

Хлорпромазин (нейролептик): в высоких дозах (более 100 мг/сут) увеличивает концентрацию глюкозы в крови, снижая секрецию инсулина. Об этом необходимо предупредить пациента и обратить внимание на важность контроля концентрации глюкозы в крови. При необходимости совместного приема препаратов рекомендуется подбор дозы гипогликемического средства как во время приема нейролептика, так и после его отмены.

ГКС (системное и местное применение - внутрисуставное, накожное, ректальное введение) и тетракозактид: повышают концентрацию глюкозы в крови с возможным развитием кетоза (снижение толерантности к углеводам). Следует предупредить пациента о необходимости тщательного контроля концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости совместного приема препаратов может потребоваться коррекция дозы гипогликемического средства как во время приема ГКС, так и после их отмены.

Ритодрин, сальбутамол, тербуталин (в/в введение): бета₂-адреномиметики способствуют повышению концентрации глюкозы в крови. Следует обратить внимание пациента на важность контроля концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется перевести пациента на инсулинотерапию.

Препараты зверобоя продырявленного: экспозиция гликлазида снижается на фоне совместного применения с препаратами зверобоя продырявленного. Необходимо обратить внимание пациента на важность контроля концентрации глюкозы в крови.

Препараты, которые могут вызывать дисгликемию (изменение концентрации глюкозы в крови)

Сочетание препаратов, требующее особого внимания и осторожности

Фторхинолоны: в случае совместного приема гликлазида и фторхинолона пациенты должны быть предупреждены о риске развития дисгликемии и о важности контроля концентрации глюкозы в крови.

Сочетания, которые должны быть приняты во внимание

Антикоагулянты (например, варфарин): производные сульфонилмочевины могут усиливать действие антикоагулянтов при совместном применении. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Другие гипотензивные препараты: антигипертензивное действие препарата Ибертан Плюс может быть усилено за счет сопутствующего назначения других гипотензивных препаратов. Гидрохлоротиазид и ирбесартан (в дозах до 25 мг гидрохлоротиазида/300 мг ирбесартана) можно безопасно применять в комбинации с другими гипотензивными препаратами, включая блокаторы «медленных» кальциевых каналов и бета-адреноблокаторы. Ранее проводившееся лечение высокими дозами диуретиков может привести к гн повод ем и и и повысить риск развития артериальной гппотензии.

Литий: имеются сообщения об обратимом повышении концентраций лития в сыворотке и токсичности при сочетанном назначении препаратов лития и ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента. В отношении ирбесартана аналогичные эффекты были до настоящею времени крайне редки. Кроме того, почечный клиренс лития снижается на фоне приема тиазидных диуретиков, поэтому при назначении препарата Ибертан Плюс имеется повышенный риск развития токсического эффекта лития. Если назначение данной комбинации необходимо, рекомендуется проводить тщательный контроль содержания лития в сыворотке крови.

Лекарственные средства, влияющие на содержание калия в крови: гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида ослабляется за счет калийсберегающего эффекта ирбесартана. Однако данный эффект гидрохлоротиазида может усиливаться другими препаратами, назначение коюрых связано с потерей калия и гнпокалпемией (например, диуретиками, слабительными, амфотерицином, карбеноксолоном, натриевой солью пенициллина G, производными салициловой кислоты) Наоборот, основываясь на опыте применения препаратов, которые снижают активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, сопутствующее применение калийсберегаюши.х дпурешков. оиологически активных добавок, заменителей поваренной соли, содержащих калий, иди других препаратов, которые могут привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови (например, натриевая соль гепарина), может вызвать повышение содержания катя в сыворотке крови. Рекомендуется проводшь надлежащий контроль содержания калия в сыворотке крови у пациентов с риском развития гиперкалиемии.

Лекарственные средства, на которые влияет нарушение калиевого баланса в сыворотке крови: рекомендуется проводить тщательный контроль содержания калия в сыворотке крови при назначении препарата Ибертан Плюс совместно с препаратами, на которые влияет нарушение калиевого баланса в сыворотке крови (например, сердечные гликознды. антиаритмические средства).

Нестероидные противовоспалительные препараты: при назначении антагонистов рецепторов ангнотензина II в комбинации с нестероиднымИ противовоспалительными препаратами (например, с селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ацетилсалициловой кислотой (> 3 г/сутки) и неселективными нестероидными противовоспалительными препаратами) можно ожидать ослабление антигилертензивного действия. Как и при применении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, так и антагонистов рецепторов ангиотензина II в сочетании с НПВС, имеется повышенный риск нарушения функции почек, вплоть до развития острой почечной недостаточности, повышения содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже нарушенной функцией почек. Данную комбинацию препаратов необходимо назначать с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациенты не должны быть обезвожены. Мониторирование функции почек необходимо осуществлять после начала комбинированной терапии и периодически в дальнейшем.

Дополнительная информация по лекарственному взаимодействию ирбесартана: гидрохлоротиазид не влияет на фармакокинетику ирбесартана. При назначении ирбесартана в сочетании с варфарином, метаболизируемых с участием индукторов изофермента CYP2C9, не было выявлено значимых фармакокинетических и фармакодинамическнх взаимодействий. Влияние индуктров изофермента CYP2C9, например рифампицина, на фармакокинетику ирбесартана, не оценивалось. При назначении ирбесартана в сочетании с дигоксином фармакокинетика последнего не изменялась.

Дополнительная информация по лекарственному взаимодействию гидрохлоротиазида:

Следующие лекарственные средства могут взаимодействовать с тиазидными диуретиками при одновременном назначении:

Этанол, барбитураты или наркотические лекарственные средства: может наблюдаться усиление ортостатической гипотензии.

Гипогликемические лекарственные средства (средства для приема внутрь и инсулин): может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств.

Колестирамин и колестипол: в присутствии анионообменных смол происходит нарушение всасывания гидрохлоротиазида. Перерыв между приемом этих препаратов должен составлять не менее 4 часов.

Глюкокортикостероиды, адренокортикотропный гормон: выраженное нарушение водно-электролитного баланса, в частности, усиление гипокалиемии.

Катехоламины (например, норэпинефрин): может быть снижена эффективность данных лекарственных средств.

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарин): гидрохлоротиазид может потенцировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов.

Противоподагрические препараты: может потребоваться коррекция лоты препаратов, применяемых для лечения подагры, так как гидрохлоротиазид может повышать содержание мочевой кислоты в плазме крови. Может потребоваться увеличение дозы пробененида или сульфинпиразона. Совместное назначение с тиазидными диуретиками может увеличить частоту развития реакций гиперчувствительности на аллопуринол.

Соли кальция: тиазидные диуретики могут увеличить содержание кальция в плазме из-за снижения его выведения. При необходимости назначения кальциевых добавок или препаратов, влияющих на содержание кальция (например, витамина D), соответствующим образом необходимо корректировать дозу данных препаратов и контролировать содержание кальция в плазме крови.

Другие виды лекарственного взаимодействия: тиазидные диуретики могут усиливать гипергликемический эффект бета-адреноблокаторов и диазоксида. Антихолинергические препараты (например, атропин) могут повышать биодоступность тиазидных диуретиков за счет снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка. Тиазидные диуретики могут увеличить риск развития побочных реакций, вызванных амантадином. Тиазидные диуретики могут снизить выведение почками цитотоксических лекарственных средств (например, циклофосфамида, метотрексата) и потенцировать их миелосупрессивное действие.

При передозировке производными сульфонилмочевины может развиться гипогликемия.

При возникновении умеренных симптомов гипогликемии без нарушения сознания или неврологических симптомов следует увеличить прием углеводов с пищей, уменьшить дозу препарата и/или изменить диету. Пристальное медицинское наблюдение за состоянием пациента необходимо продолжать до тех пор, пока не будет уверенности в том, что его здоровью ничто не угрожает.

Возможно развитие тяжелых гипогликемических состояний, сопровождающихся комой, судорогами или другими неврологическими нарушениями. При появлении таких симптомов необходимо оказание скорой медицинской помощи с немедленной госпитализацией.

В случае гипогликемической комы или при подозрении на нее пациенту в/в струйно вводят 50 мл 20-30% раствора глюкозы. Затем в/в капельно вводят 10% раствор глюкозы для поддержания концентрации глюкозы в крови выше 1 г/л. Необходимо наблюдение за пациентом, и в зависимости от состояния пациента лечащий врач решает вопрос о необходимости дальнейшего наблюдения.

Диализ неэффективен ввиду выраженного связывания гликлазида с белками плазмы.

Симптомы (предполагаемые): ирбесартан - выраженное снижение АД, тахикардия, брадикардия. Гидрохлоротиазид - гипокалиемия, гипонатриемия, обезвоживание в результате избыточного диуреза. Наиболее частыми проявлениями передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к судорогам и/или развитию нарушений ритма сердца, ассоциированных с еочетанным применением сердечных гликозидов и антиаритмических средств.

Лечение: зависит от времени, прошедшего с момента приема и тяжести симптомов. Предлагаемые меры включают провоцирование рвоты и/или промывание желудка, применение активированного угля, тщательный контроль состояния пациента, проведение симптоматической и поддерживающей терапии. Необходимо контролировать концентрацию электролитов и креатинина в плазме крови. 13 случае развития выраженного снижения АД пациента необходимо уложить на спину с приподнятыми нижними конечностями и как можно быстрее провести возмещение солей и жидкости. Ирбесартан не выводится при гемодиализе.