Диаглинид и ЛинкоВел

• сахарный диабет 2 типа (при неэффективности диеты, снижения массы тела и физических нагрузок) в монотерапии или в комбинации с метформином или тиазолидиндионами в случаях, когда не удается добиться удовлетворительного контроля гликемии с помощью монотерапии репаглинидом или метформином или тиазолидиндионами.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к линкомицину микроорганизмами (особенно Staphylococcus spp., Streptococcus spp., в т.ч. микрорганизмами, устойчивыми к пенициллинам, а также при аллергии к пенициллинам): сепсис, подострый септический эндокардит, абсцесс легкого, эмпиема плевры, плеврит, отит, остеомиелит (острый и хронический), гнойный артрит, послеоперационные гнойные осложнения, раневая инфекция, инфекции кожи и мягких тканей (пиодермия, фурункулез, флегмона, рожа).

Диаглинид назначается в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам для снижения концентрации глюкозы в крови, его введение должно быть приурочено к приемам пищи.

Препарат принимают внутрь перед основными приемами пищи, обычно, за 15 минут до начала приема пищи, но можно также принимать в интервале от 30 минут перед едой до непосредственного момента приема пищи.

Доза препарата подбирается индивидуально для каждого пациента в зависимости от концентрации глюкозы в крови.

Начальная доза - 0.5 мг/сут, если пациент принимал другой пероральный гипогликемический препарата - 1 мг. Коррекция дозы проводится 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели (при этом ориентируются на концентрацию глюкозы в крови как на показатель ответа на терапию). Средняя суточная доза - 4 мг 3 раза/сут; максимальная - 16 мг/сут.

Перевод пациентов с терапии другими пероральными гипогликемическими препаратами на терапию репаглинидом можно осуществлять сразу. Вместе с тем, не выявлено точного соотношения между дозой репаглинида и дозой других гипогликемических препаратов. Рекомендованная максимальная начальная доза репаглинида при переводе с других гипогликемических препаратов, составляет 1 мг перед основным приемом пищи.

Комбинированная терапия

Репаглинид может назначаться в комбинации с метформином или тиазолидиндионами в случае неадекватного контроля глюкозы в крови на монотерапии метформином, тиазолидиндионами или репаглинидом. При этом используется такая же начальная доза репаглинида, как и при монотерапии. Затем проводят коррекцию дозы каждого препарата в зависимости от достигнутой концентрации глюкозы в крови.

Особые группы пациентов

Не рекомендуется назначать репаглинид лицам моложе 18 лет в связи с отсутствием достаточного объема данных по его безопасности и эффективности у этой группы пациентов.

Внутрь. Разовая доза - 0.5 г, суточная доза - 1-1.5 г. Для детей от 3 лет до 12 лет (с массой тела от 20 кг до 40 кг) суточная доза - 30-60 мг/кг. Продолжительность лечения в зависимости от формы и тяжести заболевания составляет 7-14 дней (при остеомиелите - 3 недели и более).

• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз; диабетическая прекома и кома;
• инфекционные заболевания, большие хирургические вмешательства и другие состояния, требующие проведения инсулинотерапии;
• тяжелое нарушение функции печени;
• одновременное назначение гемфиброзила;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период кормления грудью;
• возраст до 18 лет;
• известная повышенная чувствительность к репаглиниду или к любому из компонентов препарата.

Клинические исследования у пациентов в возрасте моложе 18 лет и старше 75 лет не проводились.

С осторожностью (необходимость более тщательного наблюдения) следует применять при нарушениях функции печени легкой и средней степени, лихорадочном синдроме, хронической почечной недостаточности, алкоголизме, общем тяжелом состоянии, неполноценном питании.

Повышенная чувствительность к линкомицину и клиндамицину; тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность; беременность (за исключением случаев, когда это необходимо по жизненным показаниям), период грудного вскармливания; детский возраст до 3 лет и масса тела менее 20 кг.

С осторожностью

Грибковые заболевания кожи, слизистой оболочки полости рта; влагалища; сахарный диабет; печеночная/почечная недостаточность средней степени; заболевания ЖКТ, особенно колиты, в анамнезе; миастения; одновременное применение с лекарственными препаратами, блокирующими нервно-мышечную проводимость.

Наиболее частым побочным эффектом являются гипогликемия, частота которой зависит, как и при применении любого вида терапии сахарного диабета, от индивидуальных факторов, таких как пищевые привычки, доза препарата, физические нагрузки и стресс. Ниже приведены побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении репаглинида и других пероральных гипогликемических средств. Все побочные эффекты распределены по группам согласно частоте развития: часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000) и неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: очень редко - могут выявляться реакции генерализованной гиперчувствительности или иммунологические реакции, такие как васкулиты; неизвестно - реакции гиперчувствительности, такие как зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия; неизвестно - гипогликемическая кома, гипогликемия с потерей сознания. Как и при применении других гипогликемических средств, при применении репаглинида может развиваться гипогликемия. Эти реакции в большинстве случаев бывают нетяжелыми и их можно устранить приемом углеводов. При тяжелых реакциях может потребоваться медицинская помощь, в частности, в/в введение декстрозы (глюкозы). Риск развития гипогликемии может возрастать при взаимодействиях репаглинида с другими лекарственными средствами.

Со стороны органа зрения: очень редко - расстройства зрения. Изменения концентрации глюкозы в крови могут приводить к расстройствам зрения, особенно на начальном этапе терапии гипогликемическими препаратами. Однако обычно эти изменения носят преходящий характер.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - сердечно-сосудистые заболевания. Риск сердечно-сосудистых заболеваний повышается при сахарном диабете 2 типа. Был выявлен повышенный риск острого коронарного синдрома у пациентов, получавших репаглинид, по сравнению с пациентами, получавшими производное сульфонилмочевины, но не по сравнению с пациентами, получавшими метформин или акарбозу. Однако причинно-следственная связь не установлена.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея; очень редко - рвота, запор; неизвестно - тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - нарушения функции печени; в очень редких случаях, сообщалось о тяжелых нарушениях функции печени (причинная связь с репаглинидом установлена не была), повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, зуд ануса, глоссит, стоматит, желтуха, транзиторная гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз; при длительном применении - кандидоз ЖКТ, псевдомембранозный колит.

Со стороны системы кроветворения: обратимые лейкопения, тромбоцитопеническая пурпура, нейтропения, агранулотицоз, апластическая анемия и панцитопения.

Аллергические реакции: зуд, крапивница, сыпь, эксфолиативный дерматит, везикуло-буллезный дерматит, ангионевротический отек, анафилактический шок, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, сывороточная болезнь.

Со стороны мочеполовой системы: нарушение функции почек (азотемия, олигурия, протеинурия), вагинит.

Со стороны органов чувств: шум в ушах, вертиго.

Местные реакции: при в/в введении - тромбофлебит, при в/м введении - местное раздражение, болезненность, образование уплотнения и стерильного абсцесса в месте инъекции.

При быстром в/в введении: снижение АД, головокружение, головная боль, сонливость, общая слабость, расслабление скелетной мускулатуры, остановка дыхания, остановка сердца.

Пероральный гипогликемический препарат. Стимулирует высвобождение инсулина из функционирующих β-клеток поджелудочной железы. Блокирует АТФ-зависимые каналы в мембранах β-клеток при посредстве белков-мишеней, что приводит к деполяризации β-клеток и открытию кальциевых каналов. Повышенный приток ионов кальция индуцирует секрецию инсулина. У больных сахарным диабетом 2 типа инсулинотропный ответ на прием пищи наблюдается в течение 30 мин после приема. Это обеспечивает снижение концентрации глюкозы в крови в течение всего периода приема пищи. При этом концентрация репаглинида в плазме быстро снижается, и через 4 ч после приема препарата в плазме пациентов с сахарным диабетом 2 типа обнаруживаются низкие концентрации репаглинида. При применении репаглинида в диапазоне доз от 0.5 до 4 мг отмечается дозозависимое снижение концентрации глюкозы.

Антибиотик группы линкозамидов. В терапевтических дозах действует бактериостатически. При более высоких концентрациях оказывает бактерицидное действие. Подавляет белковый синтез бактерий вследствие обратимого связывания с 50S-субъединицей рибосом, нарушает образование пептидных связей.

Активен в отношении Staphylococcus aureus (пенициллиназа-продуцирующие и непродуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus группы viridans, Corynebacterium diphtheria, Propionibacterium acnes, Clostridium tetani, Clostridium perfringens.

Эффективен в отношении Staphylococcus spp., устойчивых к пенициллину, тетрациклину, хлорамфениколу, стрептомицину, цефалоспоринам (30% Staphylococcus spp., устойчивых к эритромицину, имеют перекрестную устойчивость к линкомицину).

К линкомицину устойчивы Enterococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae и другие грамотрицательные бактерии, а также грибы, вирусы и простейшие.

Оптимум действия находится в щелочной среде (pH 8-8.5). Устойчивость к линкомицину развивается медленно. В высоких дозах обладает бактерицидным эффектом.

Существует перекрестная резистентность между линкомицином и клиндамицином.

Всасывание

При приеме внутрь абсорбция репаглинида из ЖКТ высокая. Время достижения C_max - 1 ч. Средняя биодоступность репаглинида составляет 63% (коэффициент вариабельности равен 11%). Поскольку титрование дозы репаглинида проводится в зависимости от ответа на терапию, межиндивидуальная вариабельность не влияет на эффективность терапии.

Распределение и метаболизм

V_d - 30 л. Связывание с белками плазмы - 98%. Полностью метаболизируется в печени под воздействием CYP3A4 до неактивных метаболитов.

Выведение

Выводится преимущественно с желчью, почками - 8% в виде метаболитов, через кишечник - 1%. T_1/2 - 1 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Применение репаглинида в обычных дозах у пациентов с нарушением функции печени может приводить к более высокой концентрации репаглинида и его метаболитов, чем у пациентов с нормальной функцией печени. В связи с этим, применение репаглинида противопоказано пациентам с тяжелым нарушением функции печени, а у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени репаглинид следует применять с осторожностью. Также следует увеличивать интервалы между проведением коррекции дозы, чтобы более точно оценить ответ на терапию.

AUC и C_max одинаковы у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек отмечалось повышение AUC и C_max, однако выявлено наличие лишь слабой корреляции между концентрацией репаглинида и клиренсом креатинина. Представляется, что пациентам с нарушенной функцией почек нет необходимости проводить коррекцию начальной дозы. Однако последующее увеличение дозы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с тяжелым нарушением функции почек, при котором требуется проведение гемодиализа, следует проводить с осторожностью.

После приема внутрь 30-40% абсорбируется из ЖКТ. Прием пищи замедляет скорость и степень всасывания. T_max в плазме крови - 2-3 ч. Хорошо проникает в ткани легких, печени, почек, через плацентарный барьер, в грудное молоко. В высоких концентрациях обнаруживается в костной ткани и суставах. Через ГЭБ линкомицин проникает незначительно, при менингите проницаемость повышается. Однако концентрации линкомицина в цереброспинальной жидкости недостаточны для лечения менингитов. Метаболизируется в печени. Выводится в неизмененном виде и виде метаболитов через ЖКТ и с мочей. T_1/2 составляет около 5 ч.

При заболеваниях печени и почек Т_1/2 увеличивается, отмечается значительная индивидуальная вариабельность динамики концентрации линкомицина в плазме крови. При почечной недостаточности (терминальная стадия) Т_1/2 равен 10-20 ч, при нарушениях функции печени - 8-12 ч.

Исследования по применению репаглинида у беременных женщин и кормящих матерей не проводились. Поэтому, безопасность репаглинида у беременных женщин не изучена. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, кормление грудью следует прекратить.

Применение препарата во время беременности возможно только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В период грудного вскармливания следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания на время лечения препаратом.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 3 лет и массой тела менее 20 кг.

Репаглинид показан при неудовлетворительном контроле гликемии и сохранении симптомов сахарного диабета на фоне диетотерапии и физических упражнений.

Поскольку репаглинид является препаратом, стимулирующим секрецию инсулина, он может вызывать гипогликемию. При комбинированной терапии риск гипогликемии повышается.

Большие хирургические вмешательства и травмы, обширные ожоги, инфекционные заболевания с лихорадочным синдромом могут потребовать отмены пероральных гипогликемических лекарственных средств и назначения инсулина.

Необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови натощак и после приема пищи.

Следует предупредить пациента о повышенном риске возникновения гипогликемии в случаях приема алкоголя, НПВП, а также при голодании. Необходима коррекция дозы при физическом и эмоциональном перенапряжении, изменении режима питания.

У пациентов с истощением, а также пациентов, получающих неполноценное питание, необходима осторожность при выборе начальной и поддерживающей дозы, и ее титрации, во избежание гипогликемии.

Подбор дозы у пациентов с диабетом 2 типа в сочетании с тяжелым нарушением функции почек следует проводить с осторожностью.

Назначение обычных доз репаглинида у пациентов с нарушением функции печени может приводить к более высокой концентрации репаглинида и его метаболитов, чем у пациентов с нормальной функцией печени. В связи с этим, назначение репаглинида противопоказано пациентам с тяжелым нарушением функции печени, а у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени репаглинид следует применять с осторожностью. Также следует увеличивать интервалы между проведением коррекции дозы, чтобы более точно оценить ответ на терапию.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Способность пациентов к концентрации внимания и скорость реакции могут нарушаться во время гипогликемии и гипергликемии, что может представлять опасность в тех ситуациях, когда эта способность особенно необходима (например, при управлении транспортными средствами или работе с машинами и механизмами). Пациентам необходимо рекомендовать предпринимать меры для предупреждения развития гипогликемии и гипергликемии при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. Это особенно важно для пациентов с отсутствием или снижением выраженности симптомов-предвестников развивающейся гипогликемии или страдающих частыми эпизодами гипогликемии. В этих случаях следует рассмотреть целесообразность выполнения подобных работ.

Во избежание развития асептического некроза вводить предпочтительно глубоко в/м. Нельзя вводить в/в без предварительного разведения.

На фоне длительного лечения необходим периодический контроль активности печеночных трансаминаз и функции почек. При выявлении нарушений следует рассмотреть возможность отмены препарата.

Назначение пациентам с печеночной недостаточностью допустимо лишь по жизненным показаниям.

Т_1/2 линкомицина может быть увеличен у пациентов с нарушениями функции печени и почек, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении линкомицина пациентам с печеночной/почечной недостаточностью средней степени тяжести и контролировать концентрацию линкомицина в крови во время терапии высокими дозами линкомицина. У таких пациентов следует рассмотреть возможность уменьшения частоты введения препарата.

Сообщалось о случаях псевдомембранозного колита, развившегося спустя 2 месяца после приема антибактериальных препаратов. При появлении признаков псевдомембранозного колита в легких случаях достаточно отмены препарата и назначения ионообменных смол, в тяжелых случаях показано возмещение потери жидкости, электролитов и белка, назначение ванкомицина или бацитрацина. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.

Линкомицин не показан для терапии менингита, поскольку его концентрация в спинномозговой жидкости недостаточна для лечения менингита.

Не рекомендуется применять линкомицин у пациентов с сахарным диабетом за исключением случаев отсутствия альтернативного лечения, поскольку отсутствуют адекватные данные о терапии пациентов с эндокринными или метаболическими заболеваниями.

При применении линкомицина, особенно длительном, возможно развитие вторичной инфекции, связанной с ростом устойчивых к препарату микроорганизмов (особенно грибов), для исключения и подтверждения которой следует проводить повторную оценку состояния пациента. Если во время терапии возникает вторичная инфекция, следует принять необходимые меры по ее лечению.

Линкомицин следует применять с осторожностью у пациентов с имеющимися грибковыми заболеваниями, таким пациентам следует также назначать противогрибковую терапию.

При применении линкомицина сообщалось о развитии тяжелых буллезных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Пациентов следует информировать о том, что при развитии кожных реакций и/или поражении слизистых оболочек необходимо немедленно проконсультироваться у врача прежде, чем продолжать лечение линкомицином.

При применении линкомицина сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности и аллергических реакциях (анафилактический шок и анафилактоидные реакции, которые могут прогрессировать до жизнеугрожающего состояния). В этих случаях следует прекратить применение линкомицина и начать проведение соответствующего лечения.

Линкомицин характеризуется блокирующей нервно-мышечное проведение активностью и может усиливать мышечную слабость у пациентов с псевдопаралитической миастенией. Применение линкомицина у пациентов с установленным диагнозом псевдопаралитической миастении не рекомендуется.

Сообщалось о случаях развития нейтропении и/или лейкопении на фоне лечения линкомицином, поэтому во время терапии рекомендуется периодический контроль анализа крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении линкомицина нельзя исключить вероятность появления головокружения и расслабления скелетной мускулатуры, поэтому вождение автотранспорта и другие виды деятельности, требующие повышенного внимания и скорости реакции, не рекомендуются.

Необходимо принимать во внимание возможное взаимодействие репаглинида с препаратами, влияющими на метаболизм глюкозы.

Метаболизм, и, таким образом, клиренс репаглинида, могут изменяться под воздействием препаратов, которые оказывают влияние, подавляя или активизируя ферменты из группы цитохрома Р450. Особую осторожность следует соблюдать при одновременном назначении с репаглинидом ингибиторов CYP2C8 и CYP3A4.

Ингибиторы анионтранспортирующего белка ОАТР1В1 (например, циклоспорин) также могут повышать концентрацию репаглинида в плазме.

Следующие лекарственные средства могут усиливать и/или пролонгировать гипогликемическое действие репаглинида: гемфиброзил, триметоприм, рифампицин, кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, циклоспорин, другие гипогликемические препараты, ингибиторы МАО, неселективные бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, салицилаты, НПВП, октреотид, этанол и анаболические стероиды.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.

Одновременное назначение циметидина, нифедипина или симвастатина (являющихся субстратами CYP3A4) с репаглинидом не оказывает значимого влияния на фармакокинетические параметры репаглинида.

Репаглинид клинически значимо не влияет на фармакокинетические свойства дигоксина, теофиллина или варфарина при применении у здоровых добровольцев. Таким образом, нет необходимости в коррекции дозы этих препаратов при совместном применении с репаглинидом.

Следующие лекарственные средства могут ослаблять гипогликемическое действие репаглинида: пероральные контрацептивы, рифампицин, барбитураты, карбамазепин, тиазиды, ГКС, даназол, гормоны щитовидной железы и симпатомиметики.

Совместное применение пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол/левоноргестрел) не приводит к клинически значимому изменению общей биодоступности репаглинида, хотя максимальная концентрация репаглинида достигается раньше. Репаглинид клинически значимо не влияет на биодоступность левоноргестрела, однако не может быть исключено его влияние на биодоступность этинилэстрадиола.

В связи с этим, в период назначения или отмены вышеуказанных препаратов, пациенты, уже получающие репаглинид, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления нарушения гликемического контроля.

Фармацевтически несовместим с канамицином, ампициллином, барбитуратами, теофиллином, кальция глюконатом, гепарином и магния сульфатом.

При одновременном применении с эритромицином, пенициллинами, цефалоспоринами, хлорамфениколом, ампициллином и другими бактерицидными антибиотиками возможен антагонизм противомикробного действия.

При одновременном применении с аминогликозидами возможен синергизм действия.

В исследованиях in vitro наблюдался антагонизм между линкомицином и эритромицином. Из-за возможной клинической значимости не следует применять эти лекарственные средства одновременно.

Противодиарейные средства снижают эффект линкомицина (интервал между их применением должен составлять не менее 4 ч).

Усиливает действие лекарственных средств для ингаляционного наркоза, миорелаксантов и опиоидных анальгетиков, повышая риск нервно-мышечной блокады и остановки дыхания.

При одновременном применении теофиллина с линкомицином, ингибиторами изоферментов цитохрома Р450, эффективность теофиллина может увеличиваться, что может потребовать снижения его дозы.

При передозировке возможно развитие гипогликемии. Симптомы: чувство голода, повышенное потоотделение, сердцебиение, тремор, тревожность, головная боль, бессонница, раздражительность, депрессия, нарушение речи и зрения.

При применении репаглинида у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в еженедельно увеличивающейся дозе от 4 до 20 мг 4 раза в день (с каждым приемом пищи) в течение 6 недель наблюдалась относительная передозировка, проявляющаяся чрезмерным снижение концентрации глюкозы с развитием симптомов гипогликемии.

Лечение: в случае появления симптомов гипогликемии следует принять соответствующие меры по повышению концентрации глюкозы в крови (принять внутрь декстрозу или продукты, богатые углеводами). При тяжелой гипогликемии (потеря сознания, кома) в/в вводят декстрозу. После восстановления сознания - прием легкоусвояемых углеводов (во избежание повторного развития гипогликемии).