Диаглинид и Нимбекс

• сахарный диабет 2 типа (при неэффективности диеты, снижения массы тела и физических нагрузок) в монотерапии или в комбинации с метформином или тиазолидиндионами в случаях, когда не удается добиться удовлетворительного контроля гликемии с помощью монотерапии репаглинидом или метформином или тиазолидиндионами.

• для поддержания миоплегии и проведения интубации трахеи и ИВЛ во время хирургических операций;
• для проведения ИВЛ в отделениях интенсивной терапии.

Диаглинид назначается в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам для снижения концентрации глюкозы в крови, его введение должно быть приурочено к приемам пищи.

Препарат принимают внутрь перед основными приемами пищи, обычно, за 15 минут до начала приема пищи, но можно также принимать в интервале от 30 минут перед едой до непосредственного момента приема пищи.

Доза препарата подбирается индивидуально для каждого пациента в зависимости от концентрации глюкозы в крови.

Начальная доза - 0.5 мг/сут, если пациент принимал другой пероральный гипогликемический препарата - 1 мг. Коррекция дозы проводится 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели (при этом ориентируются на концентрацию глюкозы в крови как на показатель ответа на терапию). Средняя суточная доза - 4 мг 3 раза/сут; максимальная - 16 мг/сут.

Перевод пациентов с терапии другими пероральными гипогликемическими препаратами на терапию репаглинидом можно осуществлять сразу. Вместе с тем, не выявлено точного соотношения между дозой репаглинида и дозой других гипогликемических препаратов. Рекомендованная максимальная начальная доза репаглинида при переводе с других гипогликемических препаратов, составляет 1 мг перед основным приемом пищи.

Комбинированная терапия

Репаглинид может назначаться в комбинации с метформином или тиазолидиндионами в случае неадекватного контроля глюкозы в крови на монотерапии метформином, тиазолидиндионами или репаглинидом. При этом используется такая же начальная доза репаглинида, как и при монотерапии. Затем проводят коррекцию дозы каждого препарата в зависимости от достигнутой концентрации глюкозы в крови.

Особые группы пациентов

Не рекомендуется назначать репаглинид лицам моложе 18 лет в связи с отсутствием достаточного объема данных по его безопасности и эффективности у этой группы пациентов.

У взрослых при интубации трахеи рекомендуемая доза Нимбекса для болюсного введения составляет 150 мкг/кг, которая быстро вводится в течение 5-10 сек и обеспечивает оптимальные условия для интубации трахеи через 120 сек после инъекции.

При введении препарата в более высоких дозах нервно-мышечная блокада наступает быстрее. В таблице приведены средние фармакодинамические показатели Нимбекса при введении в дозах от 100 до 400 мкг/кг здоровым взрослым добровольцам во время анестезии опиоидами (тиопентал натрия/фентанил/мидазолам) или пропофолом.

Т1^а - одиночное сокращение, а также первый компонент реакции мышцы, приводящей большой палец руки, на супрамаксимальную электрическую стимуляцию локтевого нерва.

Энфлуран или изофлуран могут удлинять продолжительность блокады, вызванной первоначальной дозой Нимбекса, на 15%.

Продолжительность нервно-мышечной блокады может быть увеличена с помощью поддерживающих доз Нимбекса. Во время анестезии опиоидами или пропофолом Нимбекс в дозе 30 мкг/кг удлиняет нервно-мышечную блокаду приблизительно на 20 мин. Однако последующее введение поддерживающих доз не приводит к ее прогрессирующему удлинению.

После того, как спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости началось, его скорость не зависит от введенной дозы Нимбекса. Во время анестезии опиоидами или галотаном среднее время восстановления проводимости с 25% до 75% и с 5% до 95% составляет приблизительно 13 мин и 30 мин соответственно.

Вызванная Нимбексом нервно-мышечная блокада легко устраняется под действием антихолинэстеразных средств в стандартных дозах. Среднее время восстановления проводимости с 25% до 75% и ее полного восстановления (коэффициент T₄:T₁≥0.7) после введения антихолинэстеразного препарата в среднем при 13% T₁ восстановления проводимости составляет приблизительно 2 мин и 5 мин соответственно.

У детей в возрасте от 1 мес до 12 лет при интубации трахеи начальная доза составляет 150 мкг/кг, препарат вводят быстро в/в в течение 5-10 сек, что создает оптимальные условия для интубации трахеи в течение 120 сек после инъекции. Для обеспечения нервно-мышечной блокады меньшей продолжительности рекомендуется начальная доза Нимбекса 100 мкг/кг; в этом случае оптимальные условия для интубации трахеи создаются на 120-150 сек после введения препарата. При применении Нимбекса у детей в возрасте от 1 мес до 12 лет продолжительность нервно-мышечной блокады уменьшается, а ее спонтанное восстановление происходит быстрее по сравнению со взрослыми при одинаковой анестезии. Выявляются незначительные отличия фармакодинамических показателей Нимбекса у детей в возрасте 1-11 мес от таковых у детей в возрасте 1-12 лет.

Фармакодинамические показатели Нимбекса для детей в возрасте 1-11 мес.

Фармакодинамические показатели Нимбекса для детей в возрасте 1-12 лет.

Галотан может увеличивать продолжительность нервно-мышечной блокады, вызванной Нимбексом, максимально на 20%. Информации об использовании Нимбекса у детей во время анестезии изофлураном или энфлураном нет, однако можно ожидать, что данные ингаляционные анестетики также способны увеличить продолжительность нервно-мышечной блокады, вызванной Нимбексом, максимально на 20%.

Продолжительность нервно-мышечной блокады может быть увеличена с помощью введения Нимбекса в поддерживающих дозах. При анестезии галотаном введение Нимбекса в дозе 20 мкг/кг увеличивает продолжительность нервно-мышечной блокады приблизительно на 9 мин. Последующее введение поддерживающих доз не приводит к ее прогрессирующему удлинению.

После того, как спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости началось, его скорость не зависит от введенной дозы Нимбекса. Во время анестезии опиоидами или галотаном среднее время восстановления проводимости с 25% до 75% и с 5% до 95% составляет приблизительно 11 мин и 28 мин соответственно.

Вызванная Нимбексом нервно-мышечная блокада легко устраняется под действием антихолинэстеразных средств в стандартных дозах. Среднее время восстановления проводимости с 25% до 75% и ее полного восстановления (коэффициент T₄:T₁≥0.7) после введения антихолинэстеразного препарата в среднем при 13% T₁ восстановления проводимости составляет приблизительно 2 мин и 5 мин соответственно.

Взрослым и детям в возрасте от 1 мес до 12 лет для поддержания нервно-мышечной блокады Нимбекс можно вводить путем инфузии. Для стабилизации T₁-блокады проводимости на уровне 89-99% после появления признаков ее спонтанного восстановления рекомендуется начальная скорость инфузии 3 мкг/кг/мин (180 мкг/кг/ч). После стабилизации нервно-мышечной блокады для ее поддержания на этом уровне у большинства пациентов достаточна скорость инфузии в пределах 1-2 мкг/кг/мин (0.06-0.12 мг/кг/ч). Во время анестезии изофлураном или энфлураном может потребоваться снижение скорости инфузии Нимбекса на 40%. Скорость инфузии зависит от концентрации цисатракурия безилата в инфузионном растворе, от требуемой глубины нервно-мышечной блокады и массы тела пациента. В таблице приведены рекомендации по скорости инфузионного введения неразведенного раствора Нимбекса для инъекций.

Непрерывная инфузия Нимбекса с постоянной скоростью не сопровождается прогрессирующим усилением или ослаблением нервно-мышечной блокады. После прекращения инфузии Нимбекса спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости происходит со скоростью, сопоставимой с таковой после однократного болюсного введения препарата.

Несмотря на то, что введение Нимбекса в виде инфузии специально не изучалось у детей в возрасте до 2 лет, по аналогии с дозами для болюсного введения можно предположить, что скорость инфузии в этой возрастной группе должна быть такой же, как и у детей более старшего возраста.

Нет данных по применению Нимбекса у детей в возрасте до 1 мес, поэтому дать рекомендации по дозированию препарата в данной возрастной группе нельзя.

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Фармакодинамика Нимбекса у них сходна с таковой у пациентов молодого возраста, однако действие Нимбекса (как и других миорелаксантов) может начаться несколько позже.

Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Фармакодинамика Нимбекса у них сходна с таковой у пациентов с нормальной функцией почек, однако действие Нимбекса может начаться несколько позже.

Коррекция дозы у пациентов с терминальной стадией печеночной недостаточности не требуется. Фармакодинамика Нимбекса у них сходна с таковой у пациентов с нормальной функцией печени, однако действие Нимбекса может начаться несколько раньше.

Нимбекс успешно используется в качестве миорелаксанта при операциях на сердце. Быстрое введение Нимбекса (в течение 5-10 сек) в виде болюса в любой изучавшейся дозе (до 400 мкг/кг включительно) пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями не сопровождается клинически значимыми реакциями со стороны сердечно-сосудистой системы.

Взрослым пациентам, находящимся в ОИТ, Нимбекс можно вводить в/в струйно и/или капельно.

Для взрослых пациентов рекомендуемая начальная скорость инфузии Нимбекса составляет 3 мкг/кг/мин (180 мкг/кг/ч). Требуемая доза варьирует в широких пределах у разных пациентов и может со временем возрастать или снижаться. При клинических исследованиях средняя скорость инфузии составляла 3 мкг/кг/мин (от 0.5 до 10.2 мкг/кг/мин /от 30 до 600 мкг/кг/ч/).

Среднее время до полного спонтанного восстановления проводимости после длительной (до 6 дней) инфузии Нимбекса у пациентов в ОИТ составляет приблизительно 50 мин.

Восстановление проводимости после инфузии Нимбекса у пациентов в ОИТ не зависит от длительности инфузии.

Нет данных по применению Нимбекса во время операций на сердце в условиях гипотермии (от 25° до 28°C). Необходимая для поддержания адекватной миорелаксации в этих условиях скорость инфузии Нимбекса может быть значительно ниже (как и при использовании других миорелаксантов).

Правила приготовления, применения и хранения раствора

Разведенный раствор Нимбекса для инъекций стабилен в течение 24 ч при температуре 5°-25°C в концентрациях от 1 до 2 мг/мл в следующих жидкостях для в/в введения (в контейнерах из поливинилхлорида или полипропилена): 0.9% раствор натрия хлорида для в/в инфузии; 5% раствор декстрозы для в/в инфузии.

Поскольку препарат не содержит противомикробных консервантов, его разведение следует проводить непосредственно перед применением. Приготовленный раствор необходимо сразу ввести, а его остатки следует вылить.

Нимбекс химически нестабилен при разведении в растворе Рингера. При введении других препаратов через ту же иглу или канюлю, через которые вводился Нимбекс, иглу и канюлю рекомендуется промывать достаточным количеством совместимого раствора для в/в введения (например, физиологическим раствором) после введения каждого препарата. Нимбекс стабилен только в кислых растворах, поэтому его не следует смешивать в одном шприце или вводить одновременно через одну иглу с щелочными растворами (например, с тиопенталом натрия).

Если для инъекции Нимбекса используется периферическая вена мелкого калибра, ее следует промыть после введения препарата совместимым раствором для в/в введения (например, физиологическим раствором).

• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз; диабетическая прекома и кома;
• инфекционные заболевания, большие хирургические вмешательства и другие состояния, требующие проведения инсулинотерапии;
• тяжелое нарушение функции печени;
• одновременное назначение гемфиброзила;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период кормления грудью;
• возраст до 18 лет;
• известная повышенная чувствительность к репаглиниду или к любому из компонентов препарата.

Клинические исследования у пациентов в возрасте моложе 18 лет и старше 75 лет не проводились.

С осторожностью (необходимость более тщательного наблюдения) следует применять при нарушениях функции печени легкой и средней степени, лихорадочном синдроме, хронической почечной недостаточности, алкоголизме, общем тяжелом состоянии, неполноценном питании.

• повышенная чувствительность к цисатракурия безилату, атракурия безилату, бензолсульфоновой кислоте.

С осторожностью применяют при нарушении кислотно-щелочного равновесия и электролитного баланса, карциноматозе, нервно-мышечных заболеваниях (в т.ч. миастения и миастенический синдром) или других состояниях, которые могут привести к продолжительной нервно-мышечной блокаде; ожогах; гемипарезе или парапарезе.

Наиболее частым побочным эффектом являются гипогликемия, частота которой зависит, как и при применении любого вида терапии сахарного диабета, от индивидуальных факторов, таких как пищевые привычки, доза препарата, физические нагрузки и стресс. Ниже приведены побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении репаглинида и других пероральных гипогликемических средств. Все побочные эффекты распределены по группам согласно частоте развития: часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000) и неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: очень редко - могут выявляться реакции генерализованной гиперчувствительности или иммунологические реакции, такие как васкулиты; неизвестно - реакции гиперчувствительности, такие как зуд, сыпь, крапивница.

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия; неизвестно - гипогликемическая кома, гипогликемия с потерей сознания. Как и при применении других гипогликемических средств, при применении репаглинида может развиваться гипогликемия. Эти реакции в большинстве случаев бывают нетяжелыми и их можно устранить приемом углеводов. При тяжелых реакциях может потребоваться медицинская помощь, в частности, в/в введение декстрозы (глюкозы). Риск развития гипогликемии может возрастать при взаимодействиях репаглинида с другими лекарственными средствами.

Со стороны органа зрения: очень редко - расстройства зрения. Изменения концентрации глюкозы в крови могут приводить к расстройствам зрения, особенно на начальном этапе терапии гипогликемическими препаратами. Однако обычно эти изменения носят преходящий характер.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - сердечно-сосудистые заболевания. Риск сердечно-сосудистых заболеваний повышается при сахарном диабете 2 типа. Был выявлен повышенный риск острого коронарного синдрома у пациентов, получавших репаглинид, по сравнению с пациентами, получавшими производное сульфонилмочевины, но не по сравнению с пациентами, получавшими метформин или акарбозу. Однако причинно-следственная связь не установлена.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея; очень редко - рвота, запор; неизвестно - тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - нарушения функции печени; в очень редких случаях, сообщалось о тяжелых нарушениях функции печени (причинная связь с репаглинидом установлена не была), повышение активности печеночных ферментов.

Частота побочных реакций, возможно связанных с введением Нимбекса, составляет менее 0.5%.

Аллергические реакции: покраснение кожи, сыпь, брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм; очень редко - тяжелые анафилактические реакции у пациентов, получавших Нимбекс в сочетании с одним или несколькими анестетиками.

Прочие: имеются отдельные сообщения о развитии мышечной слабости и/или миопатии после длительного применения миорелаксантов у тяжело больных пациентов в ОИТ. Большинство таких пациентов получали кортикостероиды. Подобные явления редко наблюдаются при применении Нимбекса; у большинства из них не установлена взаимосвязь с использованием цисатракурия бесилата.

Пероральный гипогликемический препарат. Стимулирует высвобождение инсулина из функционирующих β-клеток поджелудочной железы. Блокирует АТФ-зависимые каналы в мембранах β-клеток при посредстве белков-мишеней, что приводит к деполяризации β-клеток и открытию кальциевых каналов. Повышенный приток ионов кальция индуцирует секрецию инсулина. У больных сахарным диабетом 2 типа инсулинотропный ответ на прием пищи наблюдается в течение 30 мин после приема. Это обеспечивает снижение концентрации глюкозы в крови в течение всего периода приема пищи. При этом концентрация репаглинида в плазме быстро снижается, и через 4 ч после приема препарата в плазме пациентов с сахарным диабетом 2 типа обнаруживаются низкие концентрации репаглинида. При применении репаглинида в диапазоне доз от 0.5 до 4 мг отмечается дозозависимое снижение концентрации глюкозы.

Недеполяризующий миорелаксант средней продолжительности действия, является производным бензилизохинолина.

Цисатракурия безилат связывается с н-холинорецепторами окончаний двигательных нервов и выступает в роли антагониста ацетилхолина, вызывая конкурентную блокаду нервно-мышечной проводимости, которая может быть быстро устранена антихолинэстеразными средствами типа неостигмина и эдрофония.

При применении в дозах, в 8 раз превышающих ED₉₅ (средняя доза, необходимая для 95% подавления реакции отводящей мышцы большого пальца в ответ на стимуляцию локтевого нерва), Нимбекс не вызывает дозозависимое высвобождение гистамина.

ED₉₅ цисатракурия безилата во время опиоидной анестезии (тиопентал/фентанил/мидазолам) составляет 50 мкг/кг.

ED₉₅ цисатракурия безилата у детей во время галотановой анестезии равняется 40 мкг/кг.

Всасывание

При приеме внутрь абсорбция репаглинида из ЖКТ высокая. Время достижения C_max - 1 ч. Средняя биодоступность репаглинида составляет 63% (коэффициент вариабельности равен 11%). Поскольку титрование дозы репаглинида проводится в зависимости от ответа на терапию, межиндивидуальная вариабельность не влияет на эффективность терапии.

Распределение и метаболизм

V_d - 30 л. Связывание с белками плазмы - 98%. Полностью метаболизируется в печени под воздействием CYP3A4 до неактивных метаболитов.

Выведение

Выводится преимущественно с желчью, почками - 8% в виде метаболитов, через кишечник - 1%. T_1/2 - 1 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Применение репаглинида в обычных дозах у пациентов с нарушением функции печени может приводить к более высокой концентрации репаглинида и его метаболитов, чем у пациентов с нормальной функцией печени. В связи с этим, применение репаглинида противопоказано пациентам с тяжелым нарушением функции печени, а у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени репаглинид следует применять с осторожностью. Также следует увеличивать интервалы между проведением коррекции дозы, чтобы более точно оценить ответ на терапию.

AUC и C_max одинаковы у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек отмечалось повышение AUC и C_max, однако выявлено наличие лишь слабой корреляции между концентрацией репаглинида и клиренсом креатинина. Представляется, что пациентам с нарушенной функцией почек нет необходимости проводить коррекцию начальной дозы. Однако последующее увеличение дозы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с тяжелым нарушением функции почек, при котором требуется проведение гемодиализа, следует проводить с осторожностью.

При применении препарата в дозе до 400 мкг/кг фармакокинетические параметры цисатракурия безилата не зависят от дозы (8×ED₉₅).

Метаболизм

Цисатракурия безилат метаболизируется в организме при физиологических значениях рН и температуры путем элиминации Хофманна (химический процесс) с образованием лауданозина и моночетвертичного акрилатного метаболита. Последний подвергается гидролизу под действием неспецифических эстераз плазмы с образованием моночетвертичного спирта. Метаболиты не обладают миорелаксирующей активностью.

Фармакокинетические параметры Нимбекса в дозах более 100 мкг/кг и 200 мкг/кг у взрослых хирургических пациентов представлены в таблице.

Средний клиренс цисатракурия безилата составляет 6.9 мл/кг/мин, а T_1/2 - 28 мин. Выведение препарата не зависит от длительности инфузии, метаболиты выводятся почками и печенью.

Фармакокинетические параметры цисатракурия безилата после введения Нимбекса в виде инфузии или болюса сходны.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клинически значимой разницы в фармакокинетике цисатракурия безилата у лиц молодого и пожилого возраста нет, его плазменный клиренс не изменяется в зависимости от возраста. Однако отмечается небольшое увеличение V_d (+17%) и T_1/2 (+4 мин) у пожилых пациентов.

Клинически значимой разницы в фармакокинетике цисатракурия безилата у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности и у здоровых добровольцев не наблюдается. Выведение препарата также не нарушается при почечной недостаточности.

Клинически значимой разницы в фармакокинетике цисатракурия безилата при печеночной недостаточности и у здоровых добровольцев нет. Однако при печеночной недостаточности наблюдается небольшая разница в величине V_d (+21%) и клиренсе (+16%) цисатракурия безилата, но T_1/2 и выведение препарата не изменяются.

Фармакокинетика цисатракурия безилата у пациентов в ОИТ, получающих его в виде длительной инфузии, не отличается от таковой при однократном болюсном введении. Средний клиренс цисатракурия безилата составляет 7.5 мл/кг/мин и T_1/2 равен 27 мин. Выведение препарата после длительного инфузионного введения не зависит от продолжительности инфузии. Концентрация метаболитов выше у тех пациентов в ОИТ, у которых нарушена функция почек и/или печени. Однако эти метаболиты не влияют на нервно-мышечную блокаду.

Исследования по применению репаглинида у беременных женщин и кормящих матерей не проводились. Поэтому, безопасность репаглинида у беременных женщин не изучена. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, кормление грудью следует прекратить.

Препарат не оказывает нежелательного действия на развитие плода. Влияние Нимбекса на репродуктивную функцию не изучалось.

Применение Нимбекса при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли цисатракурия безилат или его метаболиты с грудным молоком у человека.

Репаглинид показан при неудовлетворительном контроле гликемии и сохранении симптомов сахарного диабета на фоне диетотерапии и физических упражнений.

Поскольку репаглинид является препаратом, стимулирующим секрецию инсулина, он может вызывать гипогликемию. При комбинированной терапии риск гипогликемии повышается.

Большие хирургические вмешательства и травмы, обширные ожоги, инфекционные заболевания с лихорадочным синдромом могут потребовать отмены пероральных гипогликемических лекарственных средств и назначения инсулина.

Необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови натощак и после приема пищи.

Следует предупредить пациента о повышенном риске возникновения гипогликемии в случаях приема алкоголя, НПВП, а также при голодании. Необходима коррекция дозы при физическом и эмоциональном перенапряжении, изменении режима питания.

У пациентов с истощением, а также пациентов, получающих неполноценное питание, необходима осторожность при выборе начальной и поддерживающей дозы, и ее титрации, во избежание гипогликемии.

Подбор дозы у пациентов с диабетом 2 типа в сочетании с тяжелым нарушением функции почек следует проводить с осторожностью.

Назначение обычных доз репаглинида у пациентов с нарушением функции печени может приводить к более высокой концентрации репаглинида и его метаболитов, чем у пациентов с нормальной функцией печени. В связи с этим, назначение репаглинида противопоказано пациентам с тяжелым нарушением функции печени, а у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени репаглинид следует применять с осторожностью. Также следует увеличивать интервалы между проведением коррекции дозы, чтобы более точно оценить ответ на терапию.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Способность пациентов к концентрации внимания и скорость реакции могут нарушаться во время гипогликемии и гипергликемии, что может представлять опасность в тех ситуациях, когда эта способность особенно необходима (например, при управлении транспортными средствами или работе с машинами и механизмами). Пациентам необходимо рекомендовать предпринимать меры для предупреждения развития гипогликемии и гипергликемии при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. Это особенно важно для пациентов с отсутствием или снижением выраженности симптомов-предвестников развивающейся гипогликемии или страдающих частыми эпизодами гипогликемии. В этих случаях следует рассмотреть целесообразность выполнения подобных работ.

Цисатракурия безилат вызывает паралич дыхательных и скелетных мышц, но не влияет на сознание и порог болевой чувствительности.

Нимбекс должны назначать анестезиологи или врачи других специальностей, имеющие опыт применения миорелаксантов.

При назначении миорелаксантов, в т.ч. Нимбекса, необходимо наблюдать за нервно-мышечной проводимостью, чтобы подобрать необходимую индивидуальную дозу препарата. Учитывая возможность перекрестных реакций между миорелаксантами, особую осторожность следует соблюдать при введении Нимбекса пациентам, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности на другие миорелаксанты, поскольку была выявлена высокая частота встречаемости перекрестной чувствительности (более 50%). Цисатракурия безилат не обладает выраженными ваголитическими или ганглиоблокирующими свойствами, поэтому Нимбекс не оказывает клинически значимого эффекта на ЧСС и не влияет на брадикардию, вызываемую многими средствами для анестезии или стимуляцией блуждающего нерва во время операции.

У пациентов с миастенией и другими формами нервно-мышечных заболеваний значительно повышена чувствительность к недеполяризующим миорелаксантам. Рекомендуемая начальная доза Нимбекса у таких пациентов не должна превышать 20 мкг/кг.

Выраженные нарушения кислотного-щелочного равновесия и/или электролитного обмена могут повысить или снизить чувствительность пациентов к миорелаксантам.

Влияние Нимбекса на пациентов со злокачественной гипертермией в анамнезе не изучалось.

Влияние цисатракурия безилата на пациентов с ожогами также не изучалось. Однако при назначении таким пациентам Нимбекса, как и других недеполяризующих миорелаксантов, необходимо иметь ввиду большую величину дозы и меньшую продолжительность действия препарата у них. Нимбекс является гипотоническим раствором и не должен вводиться в инфузионную систему, через которую осуществляется переливание крови.

Пациенты в отделениях интенсивной терапии

Введение животным лауданозина (метаболита цисатракурия безилата и атракурия безилата) в высоких дозах ассоциировалось с транзиторной артериальной гипотензией и в некоторых случаях - с симптомами возбуждения коры головного мозга. Имеются отдельные сообщения о развитии судорог у пациентов в ОИТ, которые получали атракурия безилат в сочетании с другими препаратами. Данные пациенты обычно имели одно или несколько заболеваний, предрасполагающих к появлению судорог (например, черепно-мозговая травма, гипоксическая энцефалопатия, отек мозга, вирусный энцефалит, уремия), поэтому причинная связь развития судорог с лауданозином не установлена. Следует иметь в виду, что концентрация лауданозина в плазме крови при введении Нимбекса приблизительно в 3 раза меньше, чем при инфузии атракурия безилата.

Необходимо принимать во внимание возможное взаимодействие репаглинида с препаратами, влияющими на метаболизм глюкозы.

Метаболизм, и, таким образом, клиренс репаглинида, могут изменяться под воздействием препаратов, которые оказывают влияние, подавляя или активизируя ферменты из группы цитохрома Р450. Особую осторожность следует соблюдать при одновременном назначении с репаглинидом ингибиторов CYP2C8 и CYP3A4.

Ингибиторы анионтранспортирующего белка ОАТР1В1 (например, циклоспорин) также могут повышать концентрацию репаглинида в плазме.

Следующие лекарственные средства могут усиливать и/или пролонгировать гипогликемическое действие репаглинида: гемфиброзил, триметоприм, рифампицин, кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, циклоспорин, другие гипогликемические препараты, ингибиторы МАО, неселективные бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, салицилаты, НПВП, октреотид, этанол и анаболические стероиды.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.

Одновременное назначение циметидина, нифедипина или симвастатина (являющихся субстратами CYP3A4) с репаглинидом не оказывает значимого влияния на фармакокинетические параметры репаглинида.

Репаглинид клинически значимо не влияет на фармакокинетические свойства дигоксина, теофиллина или варфарина при применении у здоровых добровольцев. Таким образом, нет необходимости в коррекции дозы этих препаратов при совместном применении с репаглинидом.

Следующие лекарственные средства могут ослаблять гипогликемическое действие репаглинида: пероральные контрацептивы, рифампицин, барбитураты, карбамазепин, тиазиды, ГКС, даназол, гормоны щитовидной железы и симпатомиметики.

Совместное применение пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол/левоноргестрел) не приводит к клинически значимому изменению общей биодоступности репаглинида, хотя максимальная концентрация репаглинида достигается раньше. Репаглинид клинически значимо не влияет на биодоступность левоноргестрела, однако не может быть исключено его влияние на биодоступность этинилэстрадиола.

В связи с этим, в период назначения или отмены вышеуказанных препаратов, пациенты, уже получающие репаглинид, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления нарушения гликемического контроля.

При совместном применении усиливают эффект миорелаксантов: средства для анестезии (летучие вещества, такие как энфлуран, изофлуран и галотан), кетамин, другие недеполяризующие миорелаксанты; антибиотики (в т.ч. аминогликозиды, полимиксины, спектиномицин, тетрациклины, линкомицин и клиндамицин), антиаритмики (включая пропранолол, блокаторы кальциевых каналов, лидокаин, прокаинамид и хинидин), диуретики (в т.ч. фуросемид и, возможно, тиазиды, маннитол и ацетазоламид), соли магния, соли лития, ганглиоблокаторы (триметафан, гексаметоний).

Ослабляет эффект миорелаксантов предшествующее длительное применение фенитоина или карбамазепина.

Предварительное введение суксаметония не оказывает влияния на длительность нервно-мышечной блокады, вызванной болюсным введением Нимбекса, и не изменяет скорость инфузии препарата.

Введение суксаметония с целью увеличения длительности нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами, может привести к длительной и сложной блокаде, которую бывает трудно устранить с помощью антихолинэстеразных средств.

В редких случаях некоторые препараты могут ухудшать течение или способствовать проявлению латентной миастении, а также вызывать миастенический синдром, и в результате может наблюдаться повышенная чувствительность к недеполяризующим миорелаксантам. К подобным препаратам относят различные антибиотики, блокаторы бета-адренорецепторов (пропранолол, окспренолол), антиаритмические средства (прокаинамид, хинидин), противоревматические средства (хлорохин, D-пеницилламин), триметафан, хлорпромазин, стероиды, фенитоин и препараты лития.

Терапия антихолинэстеразными препаратами, часто использующимися для лечения болезни Альцгеймера, например, донепезилом, может укорачивать длительность нервно-мышечной блокады и ослаблять блокирующий эффект Нимбекса.

Фармацевтическое взаимодействие

При введении в условиях, имитирующих инфузионную систему с Y-образным катетером, Нимбекс совместим со следующими препаратами, обычно используемыми во время оперативного вмешательства: дроперидолом, фентанила цитратом, мидазолама гидрохлоридом.

Препарат несовместим с кеторолаком, трометамолом или инъекционной эмульсией пропофола.

При передозировке возможно развитие гипогликемии. Симптомы: чувство голода, повышенное потоотделение, сердцебиение, тремор, тревожность, головная боль, бессонница, раздражительность, депрессия, нарушение речи и зрения.

При применении репаглинида у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в еженедельно увеличивающейся дозе от 4 до 20 мг 4 раза в день (с каждым приемом пищи) в течение 6 недель наблюдалась относительная передозировка, проявляющаяся чрезмерным снижение концентрации глюкозы с развитием симптомов гипогликемии.

Лечение: в случае появления симптомов гипогликемии следует принять соответствующие меры по повышению концентрации глюкозы в крови (принять внутрь декстрозу или продукты, богатые углеводами). При тяжелой гипогликемии (потеря сознания, кома) в/в вводят декстрозу. После восстановления сознания - прием легкоусвояемых углеводов (во избежание повторного развития гипогликемии).

Симптомы: при передозировке ожидаемые симптомы обусловлены длительным параличом скелетной и дыхательной мускулатуры и его последствиями.

Лечение: для восстановления адекватного спонтанного дыхания очень важно поддерживать вентиляцию легких и оксигенацию крови. Нимбекс не влияет на сознание, поэтому пациент должен находиться под воздействием седативных средств. При появлении признаков спонтанного восстановления его можно ускорить путем введения антихолинэстеразных средств.