Диаглитазон и Сермион

Сахарный диабет 2 типа (инсулиннезависимый):

• в качестве монотерапии;
• в комбинации с производными сульфонилмочевины, метформином или инсулином в тех случаях, когда диета, физические упражнения и назначение монотерапии одним из указанных выше гипогликемических средств не позволяют достичь адекватного гликемического контроля.

• симптоматическая терапия когнитивных нарушений, в т.ч. деменции, при хронических цереброваскулярных и органических поражениях головного мозга, сопровождающихся снижением памяти, концентрации внимания, мышления, активности, повышенной утомляемостью, эмоциональными расстройствами.

Примечание: перед началом лечения ницерголином необходимо удостовериться, что данные симптомы не являются проявлением другого заболевания (как например, внутренних болезней, психиатрических или неврологических заболеваний) и не требуют специфической терапии.

Диаглитазон назначают внутрь, 1 раз/сут (независимо от приема пищи).

При монотерапии доза составляет 15-30 мг; максимальная суточная доза - 45 мг.

При комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины или с метформином лечение пиоглитазоном начинают с приема 15 мг или 30 мг (при возникновении гипогликемии снижают дозу препаратов сульфонилмочевины или метформина).

При лечении в комбинации с инсулином начальная доза - 15-30 мг/сут. Дозу инсулина оставляют прежней или снижают на 10-25% (в случае, если пациент сообщает о гипогликемии, или концентрация глюкозы в плазме снижается до уровня менее 100 мг/дл).

В/м: по 2-4 мг (2-4 мл) 2 раза/сут.

В/в: медленная инфузия в дозе 4-8 мг в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5-10% раствора декстрозы. По назначению врача препарат в этой дозе можно вводить несколько раз в день.

В/а: 4 мг в 10 мл 0.9% раствора натрия хлорида; препарат вводят в течение 2 мин.

Восстановленный раствор рекомендуется использовать сразу после приготовления.

Доза, длительность терапии и способ введения зависят от характера заболевания. В некоторых случаях предпочтительно начать терапию с парентерального введения, а затем перейти на прием препарата внутрь для поддерживающего лечения.

У пациентов с нарушением функции почек (содержание сывороточного креатинина ≥2 мг/дл) Сермион рекомендуется применять в более низких терапевтических дозах.

• сахарный диабет 1 типа (инсулинзависимый);
• диабетический кетоацидоз;
• сердечная недостаточность III-IV функционального класса (по классификации NYHA);
• тяжелая печеночная недостаточность (повышение активности ферментов печени в 2.5 раза выше ВГН);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 18 лет (клинические исследования безопасности и эффективности применения пиоглитазона у детей не проводились);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при отечном синдроме, анемии, сердечной недостаточности I-II функционального класса, нарушениях функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз в 1-2.5 раза выше ВГН).

• недавно перенесенный острый инфаркт миокарда;
• острое кровотечение;
• выраженная брадикардия;
• ортостатическая гипотензия;
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к ницерголину, другим производным эрготамина или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять у пациентов с гиперурикемией, подагрой в анамнезе и/или во время сопутствующей терапии препаратами, которые могут влиять на метаболизм и экскрецию мочевой кислоты.

У пациентов, получающих ницерголин, агонисты (альфа- и бета-) группы симпатомиметиков следует применять с осторожностью (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, гипестезия, бессонница.

Со стороны органов чувств: расстройства зрения, которые отмечаются преимущественно в начале терапии и связаны с изменением уровня глюкозы в плазме крови, как и при приеме других гипогликемических средств.

Со стороны дыхательной системы: фарингит, синусит.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, повышение активности КФК; при длительном применении более 1 года в 6-9% случаях наблюдаются отеки, слабо или умеренно выраженные и обычно не требующие отмены терапии.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия.

Со стороны системы кроветворения: клинически незначимое снижение гематокрита и гемоглобина, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: метеоризм, повышение активности АЛТ.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Прочие: редко - сердечная недостаточность.

В следующей таблице приведены нежелательные лекарственные реакции (НЛР) с разделением на категории по стандартным системно-органным классам (СОК) в порядке уменьшения степени их медицинской серьезности или клинической значимости в каждой категории частоты и СОК.

^а Оценка частоты НЛР выполнялась на основе данных, полученных в ходе исследований, которые описаны в комплексном резюме по безопасности (НЛР, возникшие после начала лечения, любой причинной обусловленности). Этот объединенный анализ безопасности включает данные из 8 двойных слепых контролируемых исследований у пациентов с легкой или умеренной деменцией, 1246 из которых получали ницерголин. "Правило трех" не применялось, поскольку приведенные в комплексном резюме по безопасности (КРБ) данные были получены при применении ницерголина в популяции, включавшей менее 3000 пациентов.

Пероральное гипогликемическое средство, производное тиазолидиндионового ряда. Мощный, селективный агонист гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-гамма). PPAR-гамма рецепторы обнаруживаются в жировой, мышечной тканях и в печени. Активация ядерных рецепторов PPAR-гамма модулирует транскрипцию ряда генов, чувствительных к инсулину, участвующих в контроле уровня глюкозы и в метаболизме липидов. Снижает инсулинорезистентность в периферических тканях и в печени, в результате этого происходит увеличение расхода инсулинозависимой глюкозы и уменьшение продукции глюкозы в печени. В отличие от производных сульфонилмочевины, пиоглитазон не стимулирует секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы.

При сахарном диабете 2 типа (инсулиннезависимом) уменьшение инсулинорезистентности под действием пиоглитазона приводит к снижению концентрации глюкозы в крови, снижению уровня инсулина в плазме и гемоглобина A_1c (гликированный гемоглобин, HbA_1c).

При сахарном диабете 2 типа (инсулиннезависимом) с нарушением липидного обмена на фоне применения пиоглитазона отмечается снижение уровня ТГ и увеличение уровня ЛПВП. При этом уровень ЛПНП и общего холестерина у таких пациентов не меняется.

Ницерголин - производное эрголина, улучшает метаболические и гемодинамические процессы в головном мозге, снижает агрегацию тромбоцитов и улучшает гемореологические показатели крови. Ницерголин увеличивает мозговой кровоток и потребление кислорода, а также улучшает электроэнцефалограмму (ЭЭГ), особенно при гипоксическом и ишемическом синдромах. Ницерголин проявляет α1-адреноблокирующее действие, приводящее к улучшению кровотока, оказывает прямое воздействие на церебральные нейротрансмиттерные системы - норадренергическую, дофаминергическую и ацетилхолинергическую. На фоне применения препарата увеличивается активность норадренергической, дофаминергической и ацетилхолинергической церебральных систем, что способствует оптимизации когнитивных процессов. В результате длительной терапии ницерголином наблюдается стойкое улучшение когнитивных функций и уменьшение выраженности поведенческих нарушений, связанных с деменцией.

После приема внутрь натощак пиоглитазон обнаруживается в плазме крови через 30 мин. C_max в плазме достигается через 2 ч. При приеме пищи наблюдалось незначительное увеличение времени достижения C_max до 3-4 ч, но степень всасывания не изменялась.

После приема однократной дозы кажущийся V_d пиоглитазона составляет в среднем 0.63±0.41 л/кг. Связывание с белками сыворотки крови человека, в основном с альбумином, составляет более 99%; связывание другими белками сыворотки менее выраженное. Метаболиты пиоглитазона M-III и M-IV также в значительной степени связываются с альбумином сыворотки - более 98%.

Пиоглитазон интенсивно метаболизируется в печени путем гидроксилирования и окисления. Метаболиты М-II, М-IV (гидрокси-производные пиоглитазона) и M-III (кето-производные пиоглитазона) проявляют фармакологическую активность на моделях сахарного диабета 2 типа у животных. Метаболиты также частично превращаются в конъюгаты глюкуроновой или серной кислот.

Метаболизм пиоглитазона в печени происходит при участии изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

T_1/2 неизмененного пиоглитазона составляет 3-7 ч, общего пиоглитазона (пиоглитазон и активные метаболиты) - 16-24 ч. Клиренс пиоглитазона составляет 5-7 л/ч.

После приема внутрь около 15-30% дозы пиоглитазона обнаруживается в моче. Почками выводится ничтожно малое количество пиоглитазона, в основном, в форме метаболитов и их конъюгатов. Считается, что при приеме внутрь большая часть дозы выделяется с желчью как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов и выводится из организма с калом.

Концентрации пиоглитазона и активных метаболитов в сыворотке крови остаются на достаточно высоком уровне через 24 ч после однократного введения суточной дозы.

Всасывание

После приема внутрь ницерголин быстро и практически полностью абсорбируется.

Прием пищи или лекарственная форма не оказывают существенного влияния на степень и скорость всасывания ницерголина. Фармакокинетика ницерголина при применении в дозах до 60 мг носит линейный характер и не меняется в зависимости от возраста пациента.

Распределение и метаболизм

Ницерголин активно (>90%) связывается с белками плазмы, причем степень его сродства к α1-кислому гликопротеину больше, чем к сывороточному альбумину. Показано, что ницерголин и его метаболиты могут распределяться в клетках крови.

Основные продукты метаболизма ницерголина: 1,6-диметил-8β-гидроксиметил-10α-метоксиэрголин (MMDL, продукт гидролиза) и 6-метил-8β-гидроксиметил-10α-метоксиэрголин (MDL, продукт деметилирования под действием изофермента CYP2D6).

Соотношение значений AUC для MMDL и MDL при приеме ницерголина внутрь указывает на выраженный метаболизм при "первом прохождении" через печень. После приема 30 мг ницерголина внутрь C_max MMDL (21±14 нг/мл) и MDL (41±14 нг/мл) достигались примерно через 1 и 4 ч соответственно, затем концентрация MDL снижалась с T_1/2 13-20 ч. Исследования подтверждают отсутствие накопления других метаболитов (включая MMDL) в крови.

Выведение

Ницерголин выводится в форме метаболитов, в основном, с мочой (примерно 80% от общей дозы), и в небольшом количестве (10-20%) - с калом.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени наблюдалось значительное снижение степени выведения продуктов метаболизма с мочой по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Пиоглитазон противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

У больных с инсулинорезистентностью и ановуляторным циклом в пременопаузном периоде лечение тиазолидиндионами, включая пиоглитазон, может вызвать овуляцию. Это повышает риск беременности, если не используются адекватные средства контрацепции.

Беременность

Применение препарата Сермион при беременности противопоказано в связи с отсутствием специальных исследований.

Период грудного вскармливания

На время применения препарата необходимо отказаться от грудного вскармливания, т.к. ницерголин и продукты его метаболизма проникают в молоко матери.

Фертильность

В экспериментальных исследованиях на животных не отмечали влияния ницерголина на фертильность.

Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

У пациентов, получающих пиоглитазон в комбинации с инсулином или пероральными гипогликемическими средствами, имеется риск развития гипогликемических состояний. В этом случае может быть необходимо снижение дозы совместно применяемых гипогликемических препаратов.

У пациенток с инсулинорезистентностью и ановуляторным циклом в пременопаузном периоде лечение тиазолидиндионами, включая пиоглитазон, может вызвать возникновение овуляции. Следствием улучшения чувствительности этих больных к инсулину является риск возникновения беременности, если не используются адекватные средства контрацепции. При наступлении или планировании беременности следует прекратить терапию пиоглитазоном.

Применение пиоглитазона может вызвать снижение показателей гемоглобина и гематокрита. Эти изменения могут быть связаны с увеличением объема плазмы и не связаны с другими значительными гематологическими клиническими эффектами.

В доклинических исследованиях тиазолидиндионы, включая пиоглитазон, вызывали увеличение объема плазмы и развитие гипертрофии сердечной мышцы (вследствие преднагрузки). В клинических исследованиях, из которых были исключены пациенты с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса (по классификации NYHA), не было выявлено увеличения частоты серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, потенциально связанных с увеличением объема плазмы (например, хроническая сердечная недостаточность).

Рекомендуется во время терапии пиоглитазоном проводить регулярный контроль активности печеночных ферментов в крови. Содержание АЛТ необходимо определять у всех пациентов до начала терапии пиоглитазоном, каждые 2 месяца в течение первого года лечения и периодически в течение последующих лет приема препарата. Также следует проводить определение функции печени у пациентов при возникновении симптомов, подозрительных на симптомы печеночной недостаточности (тошнота, рвота, боль в животе, слабость, анорексия, темная моча). Решение о возможности дальнейшего применения пиоглитазона должно основываться на показателях лабораторных тестов. При развитии желтухи следует прекратить применение препарата.

Терапию пиоглитазоном не следует начинать у пациентов с активными заболеваниями печени, или при повышении показателей АЛТ более чем в 2.5 раза выше нормы. У пациентов с исходным незначительным повышением АЛТ (в 1-2.5 раз больше нормы) или в любое время при проведении терапии пиоглитазоном следует провести обследование с целью выявления причин повышения активности печеночных ферментов. Начало или продолжение терапии пиоглитазоном у пациентов с незначительным повышением активности печеночных ферментов может проводиться с осторожностью, при этом необходимо более часто проверять активность печеночных трансаминаз. Если произошло повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ > 2.5 раз выше нормы), следует проводить определение активности печеночных ферментов более часто до тех пор, пока показатели не снизятся до нормальных и исходных до терапии. Если уровень АЛТ более чем в 3 раза выше нормальных показателей, следует выполнить определение лабораторных тестов как можно скорее. Если показатели АЛТ остаются более чем в 3 раза выше нормальных или если у пациента возникла желтуха, следует прекратить применение пиоглитазона.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии пиоглитазона на способность к управлению автотранспортом и другими механизмами.

В клинических исследованиях было показано, что при однократном или многократном применении ницерголина может отмечаться снижение систолического и в большей степени диастолического АД у пациентов с нормальными показателями и с повышенным АД. Эти результаты могут варьировать, т.к. другие исследования не показали изменения в значениях АД. Больным рекомендуется находиться в горизонтальном положении в течение нескольких минут после инъекции Сермиона , особенно в начале лечения, из-за возможного выраженного снижения АД.

Была отмечена связь развития фиброза (например, легочного, сердечного, клапанов сердца и ретроперитонеального) при применении алкалоидов спорыньи, обладающих агонистической активностью по отношению к 5-НТ_2β-рецепторам серотонина.

Симптомы эрготизма (включая тошноту, рвоту, диарею, боль в области живота и периферическую вазоконстрикцию) отмечались при приеме некоторых алкалоидов спорыньи и их производных.

Врачи должны иметь представление о возможных симптомах передозировки препаратами спорыньи до назначения этого класса препаратов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Несмотря на то, что Сермион улучшает реакцию и концентрацию внимания, его воздействие на способность управлять автотранспортом и пользоваться сложной техникой специально не изучалось. В любом случае, следует соблюдать осторожность, учитывая характер основного заболевания, особенно принимая во внимание, что в некоторых случаях могут развиться головокружение или сонливость.

Фармакокинетических исследований по совместному применению пиоглитазона и пероральных контрацептивов не проводилось.

Применение других тиазолидиндионов совместно с пероральнымим контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол или норэтистерон, сопровождалось снижением на 30% концентрации обоих гормонов в плазме, что может приводить к значительному снижению контрацептивного эффекта.

Поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении пиоглитазона и пероральных контрацептивов.

Не отмечается изменений фармакокинетики при одновременном приеме с глипизидом, дигоксином, варфарином, метформином.

В исследованиях in vitro обнаружено, что кетоконазол значительно подавляет метаболизм пиоглитазона. Следует проводить более тщательный контроль уровня глюкозы крови у пациентов, получающих одновременно пиоглитазон и кетоконазол.

Нет данных о применении пиоглитазона в тройной комбинации с другими пероральными гипогликемическими препаратами.

Препарат Сермион следует с осторожностью назначать вместе с указанными ниже препаратами.

Антигипертензивные препараты: ницерголин может усиливать действие гипотензивных средств. Ницерголин может усиливать действие бета-адреноблокаторов на сердце.

Симпатомиметические препараты (альфа- и бета-): ницерголин может подавлять сосудосуживающий эффект симпатомиметических препаратов благодаря своему альфа-адреноблокирующему действию.

Лекарственные средства, метаболизируемые ферментом CYP2D6: ницерголин метаболизируется под действием изофермента CYP2D6, поэтому нельзя исключить возможность его взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются при участии этого же фермента.

Антиагреганты и антикоагулянты (например, ацетилсалициловая кислота): ницерголин усиливает воздействие этих соединений на гемостаз, поэтому может увеличиваться длительность времени кровотечения.

Препараты, влияющие на метаболизм мочевой кислоты: ницерголин может усилить бессимптомное повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови.

Симптомы: передозировка пиоглитазоном при монотерапии не сопровождается возникновением специфических клинических симптомов; передозировка пиоглитазоном в сочетании с препаратом сульфонилмочевины может сопровождаться развитием симптомов гипогликемии.

Лечение: специфического лечения передозировки не существует. При необходимости проводится симптоматическая терапия (например, лечение гипогликемии).

Симптомы: преходящее выраженное снижение АД.

Лечение: специального лечения обычно не требуется, пациенту достаточно на несколько минут принять горизонтальное положение. В исключительных случаях при резком нарушении кровоснабжения головного мозга и сердца рекомендуется введение симпатомиметических средств под постоянным контролем АД.