Диакарб и Расилез

• отечный синдром (слабой или умеренной выраженности, в сочетании с алкалозом);
• купирование острого приступа глаукомы, предоперационная подготовка больных, упорные случаи течения глаукомы (в комплексной терапии);
• при эпилепсии в качестве дополнительной терапии к противоэпилептическим средствам;
• острая "высотная" болезнь (препарат сокращает время акклиматизации);
• ликвородинамические нарушения, внутричерепная гипертензия (доброкачественная внутричерепная гипертензия, внутричерепная гипертензия после шунтирования желудочков) в комплексной терапии.

• артериальная гипертензия.

Препарат принимают внутрь, строго по назначению врача.

В случае пропуска приема препарата при очередном приеме не следует увеличивать дозу.

Отечный синдром

В начале лечения принимают по 250 мг утром. Для достижения максимального диуретического эффекта необходимо принимать Диакарб 1 раз/сут через день или 2 дня подряд с однодневным перерывом. Повышение дозы не усиливает диуретический эффект.

При уменьшении ранее достигнутого ответа на терапию ацетазоламидом следует отменить препарат на сутки (для восстановления активности карбоангидразы почек).

Применение ацетазоламида не отменяет необходимость применения других лекарственных средств, соблюдения постельного режима (если рекомендовано врачом) и ограничения приема хлорида натрия.

Глаукома

Диакарб следует принимать в составе комплексной терапии.

Взрослым при открытоугольной глаукоме препарат назначают в дозе 250 мг 1-4 раза/сут. Дозы, превышающие 1000 мг, не увеличивают терапевтический эффект.

При вторичной глаукоме препарат назначают в дозе 250 мг каждые 4 ч в течение дня. У некоторых пациентов терапевтический эффект проявляется после кратковременного приема препарата в дозе 250 мг 2 раза/сут.

При острых приступах глаукомы - по 250 мг 4 раза/сут.

Детям старше 3 лет при приступах глаукомы - 10-15 мг/кг массы тела/сут в 3-4 приема.

После 5 дней приема делают перерыв на 2 дня. При длительном лечении необходимо назначение препаратов калия, калийсберегающей диеты.

При подготовке к операции назначают по 250-500 мг накануне и утром в день операции.

Эпилепсия

Дозы для взрослых: 250-500 мг/сут в 1 прием в течение 3 дней, на 4-й день перерыв.

При одновременном применении ацетазоламида с другими противосудорожными препаратами в начале лечения применяют 250 мг 1 раз/сут, постепенно увеличивая дозу в случае необходимости. Максимальная суточная доза для взрослых – 1000 мг.

Дозы для детей старше 3 лет: 8-30 мг/кг/сут, разделенные на 1-4 приема. Максимальная суточная доза - 750 мг.

Острая "высотная" болезнь

Рекомендуется применение препарата в дозе 500-1000 мг/сут. В случае быстрого восхождения - 1000 мг/сут.

Препарат следует применять за 24-48 ч до восхождения. В случае появления симптомов болезни лечение продолжают в течение следующих 48 ч или дольше, если это необходимо.

Ликвородинамические нарушения, внутричерепная гипертензия

Рекомендуется применение препарата в дозе 250 мг/сут или 125-250 мг каждые 8-12 ч. Максимальный терапевтический эффект достигается при приеме дозы 750 мг/сут. Для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться ежедневный прием препарата без интервалов.

Расилез можно применять независимо от приема пищи, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными средствами.

Рекомендуемая начальная доза Расилеза составляет 150 мг 1 раз/сут. Развитие антигипертензивного эффекта наблюдается через 2 недели после начала терапии в дозе 150 мг 1 раз/сут. При недостаточном контроле АД доза препарата может быть увеличена до 300 мг 1 раз/сут.

У пациентов с нарушениями функции почек (при скорости клубочковой фильтрации > 30 мл/мин) и печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) от легкой до умеренной степени коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.

• острая почечная недостаточность;
• уремия;
• печеночная недостаточность (риск развития энцефалопатии);
• рефрактерная гипокалиемия и гипонатриемия;
• метаболический ацидоз;
• гипокортицизм;
• болезнь Аддисона;
• декомпенсированный сахарный диабет;
• I триместр беременности;
• период лактации;
• детский возраст до 3 лет;
• повышенная чувствительность к ацетазоламиду (или другим сульфонамидам), а также любым другим компонентам препарата.

С осторожностью: отеки печеночного и почечного генеза, одновременный прием с ацетилсалициловой кислотой (дозы более 300 мг/сут), легочная эмболия и эмфизема легких (риск развития ацидоза), II и III триместры беременности, пожилой возраст, нарушение водно-электролитного баланса, нарушение функции печени, у пациентов с риском обструкции мочевыводящих путей.

• тяжелые нарушения функции почек (сывороточный креатинин >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин);
• нефротический синдром;
• реноваскулярная гипертензия;
• регулярное проведение процедуры гемодиализа;
• нарушения функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, сахарным диабетом, сниженным ОЦК, гипонатриемией, гиперкалиемией или пациентам после трансплантации почки. Безопасность применения Расилеза у больных с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки не установлена.

Нежелательные эффекты классифицированы согласно частоте встречаемости и по органам и системам. Принято следующее определение частоты появления нежелательных эффектов: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть определена на основании доступных данных).

Со стороны системы кроветворения: редко - апластическая анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопеническая пурпура, миелосупрессия, панцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита, нарушения вкуса, метаболический ацидоз, метаболический ацидоз и электролитные нарушения (обычно могут быть скорректированы назначением бикарбоната); нечасто - жажда; редко - глюкозурия; частота неизвестна - гипокалиемия, гипонатриемия.

Нарушения психики: нечасто - депрессия, раздражительность; частота неизвестна - возбуждение, спутанность сознания, дезориентация.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезии, в частности ощущение покалывания в конечностях; нечасто - "приливы", головная боль; очень редко - сонливость, периферический парез, судороги; частота неизвестна - атаксия.

Со стороны органа зрения: редко - транзиторная миопия (это состояние полностью исчезало при снижении дозы либо отмене препарата).

Со стороны органа слуха: редко - нарушения слуха и звон в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, рвота, диарея, мелена; редко - фульминантный некроз печени, нарушения функции печени, гепатит, холестатическая желтуха; частота неизвестна - сухость во рту, дисгевзия, печеночная недостаточность, печеночная колика.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко - фотосенсибилизация; частота неизвестна - зуд, сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - образование конкрементов в почках, кристаллурия, почечная и мочеточниковая колики и поражение почек, полиурия, гематурия, почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - снижение либидо.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - усталость; нечасто - лихорадка, слабость.

Безопасность применения Расилеза оценивалась более чем у 7800 пациентов. Частота нежелательных реакций не была связана с полом, возрастом, индексом массы тела или расовой принадлежностью.

При применении препарата в дозе до 300 мг общая частота нежелательных реакций была сходной с таковой при использовании плацебо. Нежелательные реакции в целом были умеренно выражены, носили временный характер и редко требовали прекращения терапии препаратом. Наиболее часто при применении Расилеза у пациентов наблюдалась диарея.

При применении препарата не отмечалось повышения частоты развития сухого кашля, характерного для ингибиторов АПФ. Частота развития сухого кашля на фоне лечения Расилезом (0.9%) была сходной с таковой при приеме плацебо (0.6%).

В ходе клинических исследований в группе Расилеза частота развития ангионевротического отека была сходна с таковой в группе плацебо или гидрохлоротиазида.

Определение частоты побочных реакций, вероятно связанных с применением препарата: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), включая отдельные сообщения. В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения значимости.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея.

Дерматологические реакции: иногда - кожная сыпь.

Со стороны лабораторных показателей: редко - на фоне монотерапии наблюдалось незначительное снижение концентрации гемоглобина и гематокрита (в среднем на 0.05 ммоль/л и 0.16% соответственно), не требовавшее отмены лечения (снижение концентрации гемоглобина и гематокрита наблюдается также при применении других препаратов, влияющих на РААС, в частности ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II), незначительное повышение концентрации калия в сыворотке крови (0.9% в сравнении с 0.6% при приеме плацебо).

Не наблюдалось клинически значимых изменений показателей общего холестерина, ЛПВП , а также триглицеридов, глюкозы или мочевой кислоты натощак.

Аллергические реакции: в отдельных случаях - ангионевротический отек.

Ацетазоламид является системным ингибитором карбоангидразы со слабой диуретической активностью. Карбоангидраза (КА) - фермент, участвующий в процессе гидратации диоксида углерода и дегидратации угольной кислоты. Ингибирование карбоангидразы уменьшает образование ионов бикарбоната с последующим снижением транспорта натрия внутрь клеток. Эффекты применения препарата Диакарб обусловлены точкой приложения молекулы: сосудистые сплетения головного мозга, проксимальный отдел нефрона, ресничное тело глаза, эритроциты.

Ацетазоламид используется для лечения ликвородинамических нарушений и внутричерепной гипертензии за счет снижения избыточной продукции ликвора на уровне сосудистых сплетений головного мозга. Угнетение карбоангидразы в эпендимоцитах сосудистого сплетения понижает избыточный отрицательный заряд в клетках эпендимы и уменьшает градиентную фильтрацию плазмы в полость желудочков мозга.

Ацетазоламид используется в терапии отечного синдрома за счет слабого диуретического эффекта. В результате угнетения активности карбоангидразы в проксимальном отделе нефрона происходит уменьшение образования угольной кислоты и снижение реабсорбции бикарбоната и Na⁺ эпителием канальцев, в связи с чем значительно увеличивается выделение воды. Ацетазоламид повышает экскрецию гидрокарбонатов, что может привести к развитию метаболического ацидоза. Ацетазоламид вызывает выведение почками фосфатов, магния, кальция, что также может привести к метаболическим нарушениям. В течение последующих 3 дней терапии компенсаторно активируется реабсорбция Na⁺ в дистальном отделе нефрона, снижая мочегонный эффект препарата Диакарб .

Через 3 дня от начала применения ацетазоламид теряет свои диуретические свойства. После перерыва в лечении на несколько дней вновь назначенный ацетазоламид возобновляет диуретическое действие из-за восстановления нормальной активности карбоангидразы проксимального отдела нефрона.

Ацетазоламид используется для лечения глаукомы. В процессе образования водянистой влаги глаза ионы бикарбоната активно транспортируются в заднюю камеру из цитоплазмы беспигментных клеток, чтобы компенсировать градиент положительных ионов, обусловленный активным транспортом ионов Na⁺. Ингибиторы КА блокируют образование угольной кислоты, таким образом снижая продукцию HCO₃^-. В отсутствие достаточного количества ионов НСО₃^- увеличивается позитивный ионный градиент, что вызывает снижение секреции водянистой влаги. Угнетение карбоангидразы ресничного тела снижает секрецию водянистой влаги передней камеры глаза, что снижает внутриглазное давление. Толерантность к этому эффекту не развивается. Офтальмотонус при приеме ацетазоламида начинает снижаться через 40-60 мин, максимум действия наблюдают через 3-5 ч, внутриглазное давление остается ниже исходного уровня в течение 6-12 ч. В среднем внутриглазное давление снижается на 40-60% от исходного уровня.

Препарат применяется как вспомогательное средство при лечении эпилепсии, т.к. ингибирование карбоангидразы в нервных клетках головного мозга тормозит патологическую возбудимость.

Антигипертензивный препарат, селективный ингибитор ренина непептидной структуры. Секреция ренина почками и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) происходит при снижении ОЦК и почечного кровотока по механизму обратной связи. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате этого образуется неактивный декапептид - ангиотензин I (ATI), который с помощью АПФ и, частично, без его участия, преобразуется в активный октапептид ангиотензин II (АТII). АТII является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию ионов натрия, что, в конечном итоге, ведет к повышению АД.

Длительное повышение концентрации АТII стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней.

При повышении концентрации АТII в плазме крови отмечается уменьшение секреции ренина по механизму отрицательной обратной связи.

Все препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови, что при лечении ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II приводит к повышению активности ренина плазмы, однако при лечении алискиреном эффекты отрицательной обратной связи нейтрализуются, в результате чего активность ренина плазмы (у больных с артериальной гипертензией в среднем на 50-80%), AT I и AT II снижается, как при монотерапии алискиреном, так и при комбинации его с другими гипотензивными препаратами.

Повышение активности ренина плазмы крови напрямую связано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД, так и у больных артериальной гипертензией.

У пациентов с артериальной гипертензией при применении препарата Расилез в дозе 150 и 300 мг 1 раз/сут отмечается дозозависимое продолжительное снижение как систолического, так и диастолического АД в течение 24 ч, включая ранние утренние часы. При приеме Расилеза в дозе 300 мг/сут отношение остаточного действия препарата к максимальному или целевому для диастолического АД составляет 98%.

Через 2 недели регулярного приема препарата отмечается снижение АД на 85-90% от максимального, гипотензивный эффект сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительного (до 1 года) применения.

После прекращения лечения препаратом Расилез наблюдается постепенное возвращение АД к исходному уровню в течение нескольких недель, без развития синдрома отмены и повышения активности ренина плазмы крови. Через 4 недели с момента отмены препарата Расилез уровень АД остается достоверно ниже в сравнении с плацебо.

При применении препарата впервые не наблюдается гипотензивной реакции (эффекта первой дозы) и рефлекторного увеличения ЧСС в ответ на вазодилатацию.

При применении Расилеза в виде монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами чрезмерное снижение АД наблюдается в 0.1% и 1% случаев соответственно.

Комбинированная терапия Расилезом с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II , блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК) и диуретиками хорошо переносится пациентами и позволяет достичь дополнительного снижения АД.

Частота развития сухого кашля достоверно ниже у больных, получавших комбинацию Расилеза с ингибитором АПФ рамиприлом по сравнению с монотерапией рамиприлом (1.8% и 4.7% соответственно). При применении препарата Расилез в комбинации с БМКК амлодипином в дозе 10 мг снижается частота периферических отеков по сравнению с монотерапией амлодипином (2.1% и 11.4% соответственно).

Монотерапия Расилезом при сопутствующем сахарном диабете позволяет достигать эффективного и безопасного снижения АД. У больных с сопутствующим сахарным диабетом применение препарата Расилез в комбинации с рамиприлом приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом в отдельности.

У больных с артериальной гипертензией, ожирением и недостаточным контролем АД на фоне монотерапии гидрохлоротиазидом дополнительное назначение препарата Расилез обеспечивает снижение АД, сопоставимое с комбинацией гидрохлоротиазида с ирбесартаном или амлодипином.

Выраженность антигипертензивного эффекта препарата не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела.

У пациентов с имеющейся (или в анамнезе) артериальной гипертензией и компенсированной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) стабильного течения, получавших стандартную терапию в связи с ХСН (ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторами и для трети больных - антагонистами альдостерона), включение в стандартную терапию препарата Расилез в дозе 150 мг/сут хорошо переносится. Уровень мозгового натрийуретического пептида снижается на 25% в группе пациентов, получавших Расилез по сравнению с группой плацебо.

У пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа и нефропатией, получавших лозартан в дозе 100 мг и оптимизированную антигипертензивную сопутствующую терапию, добавление препарата Расилез в дозе 300 мг/сут ведет к клинически значимому снижению соотношения альбумин-креатинин в моче на 20% по сравнению с плацебо, т.е. с 58 мг/ммоль до 46 мг/ммоль. Процент пациентов со снижением соотношения альбумин-креатинин в моче минимум на 50% по сравнению с исходным составляет 24.7% и 12.5% в группах Расилеза и плацебо соответственно.

Всасывание

Ацетазоламид хорошо всасывается из ЖКТ. После приема препарата внутрь в дозе 500 мг C_max активного вещества составляет 12-27 мкг/мл и достигается через 1-3 ч. Минимальная концентрация ацетазоламида в плазме сохраняется в течение 24 ч после приема препарата.

Распределение и метаболизм

Распределяется главным образом в эритроцитах, плазме крови и в почках, в меньшей степени - в печени, мышцах, глазном яблоке и ЦНС. Проникает через плацентарный барьер, в небольшом количестве выделяется с грудным молоком.

Не кумулирует в тканях и не метаболизируется в организме.

Выведение

Выводится почками в неизмененном виде. Около 90% дозы выводится с мочой в течение 24 ч.

Всасывание

После приема внутрь время достижения C_max алискирена в плазме крови составляет 1-3 ч, абсолютная биодоступность - 2.6%. Одновременный прием пищи снижает C_max и AUC алискирена, однако это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику препарата. Поэтому алискирен можно применять независимо от приема пищи.

Увеличение C_max и AUC алискирена имеет линейную зависимость от дозы препарата в интервале от 75 до 600 мг.

C_ss алискирена в плазме крови достигается между 5 и 7 днем при ежедневном приеме 1 раз/сут и остается постоянной при увеличении начальной дозы в 2 раза.

Распределение

После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. После в/в введения средний V_d в равновесном состоянии составляет около 135 л, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47- 51%), независимо от концентрации.

Метаболизм и выведение

Средний T_1/2 алискирена составляет 40 ч (варьирует от 34 до 41 ч).

Выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник (91%). Около 1.4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0.6% алискирена выводится почками. После в/в введения средний плазменный клиренс составляет около 9 л/ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При применении алискирена у пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.

Фармакокинетика алискирена изучена у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Показатели AUC и C_max алискирена у пациентов с почечной недостаточностью после однократного применения и после достижения C_ss увеличивались в 0.8-2 раза в сравнении со здоровыми лицами. Однако корреляции между вышеуказанными изменениями и степенью нарушения почечной функции не выявлено.

Фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Хорошо контролируемых клинических исследований применения препарата Диакарб у беременных не проводилось. Поэтому при беременности препарат Диакарб противопоказан в I триместре, а во II и III триместрах применяется с осторожностью и только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Ацетазоламид в небольшом количестве выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости применения препарата Диакарб в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Данных по безопасности применения Расилеза при беременности недостаточно. Применение во время беременности препаратов, оказывающих прямое влияние на РААС, может вызывать развитие патологии плода и новорожденного, а также приводить к их гибели. Расилез, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, не следует применять при беременности и у женщин, планирующих беременность.

Перед назначением препаратов, влияющих на РААС, врачу следует проинформировать пациенток детородного возраста о возможности потенциального риска для плода при применении данных лекарственных средств при беременности. При наступлении беременности в период лечения Расилезом прием препарата следует немедленно прекратить.

Неизвестно, выделяется ли алискирен с грудным молоком у человека. При необходимости проведения терапии в период лактации следует прекратить грудное вскармливание на время приема препарата.

В случае повышенной чувствительности к препарату могут проявиться опасные для жизни побочные реакции, например, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, фульминантный некроз печени, агранулоцитоз, апластическая анемия и геморрагический диатез. В случае проявления этих симптомов следует немедленно прекратить прием препарата.

Диакарб , применяемый в дозах, превышающих рекомендуемые, не повышает диурез, может усилить сонливость и парестезии, а иногда также снизить диурез.

В случае применения препарата на протяжении более 5 дней высок риск развития метаболического ацидоза. Рекомендуется контроль картины крови и тромбоцитов в начале лечения, и в регулярные интервалы времени в ходе лечения, а также периодический контроль электролитов в сыворотке крови.

Ацетазоламид следует с осторожностью применять у пациентов с бронхиальной обструкцией и эмфиземой легких (состояния, сопровождающиеся нарушением альвеолярной вентиляции) в связи с возможностью усиления ацидоза.

Ацетазоламид защелачивает мочу. У пациентов с мочекаменной болезнью в анамнезе следует оценить баланс пользы лечения и риска камнеобразования.

При появлении преходящего нарушения слуха следует прекратить прием ацетазоламида.

Не рекомендуется совместное применение ацетазоламида с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты (более 300 мг/сут) из-за высокого риска тяжелых побочных явлений.

На фоне лечения эпилепсии специфическими противоэпилептическими препаратами отмечается небольшое возрастание риска суицидального мышления и суицидального поведения. Механизм данного явления неизвестен, но существующие данные не исключают такой риск при применении ацетазоламида. Поэтому при применении ацетазоламида для лечения эпилепсии следует осуществлять наблюдение за пациентами, выявлять возможные признаки суицидального поведения и мышления и, при необходимости, немедленно обращаться за медицинской помощью.

Диакарб следует с осторожностью применять у пациентов с сахарным диабетом в связи с повышенным риском гипергликемии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Диакарб , особенно в высоких дозах, может вызвать сонливость, реже усталость, головокружение, атаксию и дезориентацию. Во время лечения пациентам не следует управлять автотранспортом и работать с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Эффективность и безопасность применения препарата Расилез не установлены: у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (сывороточный креатинин >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин), с нефротическим синдромом, реноваскулярной гипертензией и при проведении регулярной процедуры гемодиализа, а также у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

У больных сахарным диабетом на фоне терапии алискиреном в комбинации с ингибитором АПФ отмечалось повышение частоты гиперкалиемии (5.5%). При применении Расилеза и других препаратов, влияющих на РААС, у пациентов, страдающих сахарным диабетом, необходимо регулярно контролировать электролитный состав плазмы крови и функцию почек.

Прием препарата следует немедленно прекратить при признаках аллергических реакций (например, при затруднении дыхания или глотания, отеках лица, конечностей, губ, языка).

На фоне терапии Расилезом возможно повышение концентрации калия, креатинина, азота мочевины крови, характерное для препаратов, влияющих на РААС.

В начале лечения Расилезом у пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией (в т.ч. на фоне высоких доз диуретиков) возможна симптоматическая артериальная гипотензия. Перед применением препарата следует провести коррекцию нарушений водно-солевого баланса. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение должно проводиться под тщательным медицинским наблюдением.

Использование в педиатрии

Поскольку безопасность и эффективность Расилеза у детей и подростков в возрасте до 18 лет пока не установлены, препарат не следует применять у данной категории пациентов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние Расилеза на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами не изучалось.

Ацетазоламид может усиливать действие антагонистов фолиевой кислоты, гипогликемических средств и пероральных антикоагулянтов.

Одновременное применение ацетазоламида и ацетилсалициловой кислоты может вызывать метаболический ацидоз и усиливать токсические эффекты на ЦНС.

При совместном применении с сердечными гликозидами или препаратами, повышающими АД, следует корректировать дозу ацетазоламида.

Ацетазоламид повышает содержание фенитоина в сыворотке крови.

Ацетазоламид усиливает проявления остеомаляции, вызванной приемом противоэпилептических лекарственных средств.

Одновременное применение ацетазоламида и амфетамина, атропина или хинидина может усилить их побочное действие.

Потенцирование диуретического эффекта возникает при совместном применении с метилксантинами (аминофиллином).

Уменьшение диуретического эффекта происходит при комбинированном применении с хлоридом аммония и другими кислотообразующими диуретиками.

Усиление гипотензивного эффекта в отношении внутриглазного давления возможно при одновременном применении с холинергическими препаратами и бета-адреноблокаторами.

Ацетазоламид усиливает действие эфедрина.

Увеличивает концентрацию в плазме крови карбамазепина, недеполяризующих миорелаксантов.

Ацетазоламид может повышать концентрацию циклоспорина.

Увеличивает выведение лития.

Ацетазоламид может снижать антисептическое действие метенамина на мочеполовую систему.

Одновременное применение ацетазоламида и натрия гидрокарбоната увеличивает риск формирования камней в почках.

Вероятность взаимодействия алискирена с другими лекарственными средствами низкая.

Не было выявлено клинически значимого взаимодействия алискирена с аценокумаролом, атенололом, целекоксибом, фенофибратом, пиоглитазоном, аллопуринолом, изосорбида 5-мононитратом, ирбесартаном, дигоксином, рамиприлом и гидрохлоротиазидом.

При применении алискирена с одним из указанных ниже препаратов возможно изменение его C_max или AUC: валсартан (снижение на 28%), метформин (снижение на 28%), амлодипин (повышение на 29%), циметидин (повышение на 19%).

Поскольку при совместном применении алискирен не оказывает значимого влияния на фармакокинетику аторвастатина, валсартана, метформина, амлодипина, при одновременном назначении изменения доз Расилеза или вышеперечисленных препаратов не требуется.

Алискирен не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 (CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19, 2 D6, 2Е1 и CYP3A) и не индуцирует изофермент CYP3A4. Поскольку алискирен в незначительной степени метаболизируется при участии изоферментов системы цитохрома Р450, клинически значимое влияние Расилеза на биодоступность препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450 или метаболизирующихся с его участием, маловероятно.

Взаимодействие на уровне Р-гликопротеина (Pgp), кодируемого генами MDR1/ Mdr 1a/ 1b. Поскольку в экспериментальных исследованиях было установлено, что Р-гликопротеин (мембранный переносчик молекул) играет важную роль в регуляции абсорбции и распределения алискирена, возможно изменение фармакокинетики последнего при одновременном применении с веществами, ингибирующими Pgp (в зависимости от степени ингибирования). Не установлено значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно активными Pgp-ингибиторами, такими, как атенолол, дигоксин, амлодипин и циметидин.

При одновременном применении с активным Pgp-ингибитором аторвастатином (в дозе 80 мг/сут) в равновесном состоянии отмечается повышение AUC и C_max алискирена (доза 300 мг/сут) на 50%.

При одновременном приеме активного Pgp-ингибитора кетоконазола (200 мг) и алискирена (300 мг) наблюдается повышение плазменной концентрации последнего (AUC и C_max) на 80%. В экспериментальных исследованиях одновременный прием алискирена с кетоконазолом приводил к повышению абсорбции последнего из ЖКТ и снижению его выведения с желчью. Изменения плазменной концентрации алискирена в плазме при одновременном применении с кетоконазолом или аторвастатином ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза. В контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность препарата в дозе 600 мг и увеличения максимальной рекомендуемой терапевтической дозы в 2 раза. При применении алискирена вместе с кетоконазолом или аторвастатином коррекции дозы алискирена не требуется.

При применении с таким высоко активным Pgp-ингибитором, как циклоспорин (200 и 600 мг), у здоровых лиц отмечалось увеличение C_max и AUC алискирена (75 мг) в 2.5 и 5 раз соответственно. В связи с этим не рекомендуется применять Расилез одновременно с циклоспорином.

При одновременном применении алискирена с фуросемидом отмечается снижение AUC и C_max фуросемида на 28% и 49% соответственно. Для предотвращения возможной задержки жидкости при назначении алискирена вместе с фуросемидом в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

Учитывая опыт применения других препаратов, влияющих на РААС, следует с осторожностью назначать алискирен вместе с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли или любыми другими лекарственными средствами, которые способны повышать концентрацию калия в крови.

Симптомы передозировки не описаны. Вероятными симптомами передозировки могут быть нарушения водно-электролитного баланса, метаболический ацидоз, а также нарушения со стороны ЦНС.

Лечение: специфического антидота не существует. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. Следует контролировать содержание электролитов в крови, особенно калия, натрия, а также рН крови. В случае метаболического ацидоза применяется гидрокарбонат натрия. Ацетазоламид выводится с помощью гемодиализа.

Имеются ограниченные данные по передозировке препарата.

Симптомы: наиболее вероятный и основной симптом - выраженное снижение АД.

Лечение: проведение поддерживающей терапии.