Диалрапид и Кардура

Для краткосрочного лечения следующих острых состояний: посттравматическая боль, воспаление и отек, например, вследствие повреждения связок; послеоперационная боль, воспаление и отек, например, после стоматологических или ортопедических оперативных вмешательств; боль и/или воспаление, сопровождающие гинекологические заболевания, например, первичную дисменорею или аднексит; головная боль, приступы мигрени; зубная боль; болевые синдромы со стороны позвоночника; боли в мышцах и суставах; невралгия; ревматические заболевания внесуставных мягких тканей; проктит; почечная колика; желчная колика; в качестве вспомогательного средства при инфекционно-воспалительных заболеваниях уха, горла и носа, например, при фаринготонзиллите, отите, сопровождающихся выраженной болью и воспалением.

• доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
• для лечения задержки оттока мочи и других симптомов, связанных с ДГПЖ;
• артериальная гипертензия (в составе комбинированной терапии).

Внутрь.

В случае умеренной выраженности симптомов суточная доза составляет 50-100 мг (в зависимости от лекарственной формы препарата). Максимальная суточная доза не должна превышать 150-200 мг.

Кратность приема зависит от применяемой лекарственной формы, тяжести течения заболевания и составляет 2-3 раза/сут.

Препарат принимают внутрь, утром или вечером.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

Рекомендуемая начальная доза препарата Кардура составляет 1 мг 1 раз/сут для того, чтобы свести к минимуму возможность развития постуральной гипотензии и/или синкопального состояния (обморок) (см. раздел "Особые указания"). В зависимости от индивидуальных особенностей показателей уродинамики и наличия симптомов ДГПЖ дозу можно увеличить до 2 мг, а затем до 4 мг и до максимальной рекомендуемой дозы 8 мг. Рекомендуемый интервал для повышения дозы составляет 1-2 недели. Обычно рекомендуемая доза равна 2-4 мг 1 раз/сут.

Артериальная гипертензия

Доза варьирует от 1 до 16 мг/сут. Лечение рекомендуется начинать с 1 мг 1 раз/сут в течение 1 или 2 недель для того, чтобы свести к минимуму возможность развития постуральной гипотензии и/или синкопального состояния (обморок) (феномен "первой дозы") (см. раздел "Особые указания"). После приема первой дозы пациенту необходимо мониторирование АД в течение 6-8 ч. Это требуется в связи с возможностью развития феномена "первой дозы", особенно выраженной на фоне предшествующего приема диуретиков.

В течение последующих 1 или 2 недель доза может быть увеличена до 2 мг 1 раз/сут. Для достижения желаемого снижения АД, если необходимо, суточную дозу следует увеличивать постепенно, соблюдая равномерные интервалы до 4 мг, 8 мг и до максимальной - 16 мг, в зависимости от выраженности реакции пациента на прием препарата. Обычно доза составляет 2-4 мг 1 раз/сут.

Если к терапии добавляется диуретик или другое гипотензивное средство, необходимо корректировать дозу препарата Кардура в зависимости от состояния пациента с дальнейшим ее титрованием под контролем врача.

В случае если терапия препаратом Кардура была прервана на несколько дней, возобновлять применение препарата следует с начальной дозы.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетика доксазозина у пациентов с почечной недостаточностью не меняется, а сам препарат не ухудшает имеющуюся почечную дисфункцию, поэтому у таких больных его применяют в обычных дозах.

При применении препарата у пациентов с печеночной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность (см. раздел "Особые указания").

Опыт применения препарата Кардура у детей отсутствует.

Повышенная чувствительность (в т.ч. к другим НПВП); приступы бронхиальной астмы, крапивницы или острый ринит в анамнезе, вызванные приемом ацетилсалициловой кислоты или других НПВП; язвенная болезнь желудка или язвенное поражение кишечника в фазе обострения; язвенное кровотечение или перфорация; воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) в фазе обострения; тяжелая печеночная недостаточность; активное заболевание печени; почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин); прогрессирующие заболевания почек; подтвержденная гиперкалиемия; тяжелая сердечная недостаточность; период после проведения аортокоронарного шунтирования; нарушения кроветворения; различные нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия); III триместр беременности; период лактации; детский возраст до 14 лет.

• тяжелая печеночная недостаточность (в связи с отсутствием опыта применения у данной категории пациентов);
• инфекции мочевыводящих путей;
• анурия;
• прогрессирующая почечная недостаточность;
• гипотензия и склонность к ортостатическим нарушениям (в т.ч. в анамнезе);
• сопутствующая обструкция верхних мочевыводящих путей;
• камни в мочевом пузыре;
• возраст до 18 лет;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к хиназолинам, доксазозину или к вспомогательным компонентам препарата.

С осторожностью: митральный и аортальный стеноз, сердечная недостаточность с повышением минутного выброса, правожелудочковая недостаточность, обусловленная эмболией легочной артерии или экссудативным перикардитом, левожелудочковая недостаточность с низким давлением наполнения, нарушения мозгового кровообращения, пожилой возраст, одновременное применение с ингибиторами ФДЭ5, т.к. может возникать симптоматическая гипотензия, печеночная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; редко - сонливость; очень редко - парестезии, расстройства памяти, тремор, судороги, ощущение тревоги, острые нарушения мозгового кровообращения, асептический менингит, дезориентация, депрессия, бессонница, кошмарные сновидения, раздражительность, психические нарушения, нарушения вкусовых ощущений.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; очень редко - нарушения слуха, шум в ушах.

Со стороны органа зрения: нечасто - токсическое поражение зрительного нерва; очень редко - нарушения зрения (затуманивание зрения, диплопия, скотома).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - аритмии, снижение АД; очень редко - ощущение сердцебиения, боли в груди, повышение АД, васкулиты, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка; редко - бронхоспазм; очень редко - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, боль в животе, тошнота, рвота, отрыжка, изжога, диарея, диспепсия, метеоризм, анорексия, повышение активности печеночных трансфераз в сыворотке крови; нечасто - снижение аппетита, анорексия; редко - желудочно-кишечное кровотечение, рвота кровью, мелена, диарея с примесью крови, язвы желудка и кишечника (с или без кровотечения или перфорации), гастрит, гепатит, желтуха; нарушения функции печени; очень редко - стоматит, глоссит, повреждения пищевода, возникновение диафрагмоподобных стриктур в кишечнике, колит (неспецифический геморрагический колит, обострение язвенного колита или болезни Крона), запоры, панкреатит, молниеносный гепатит, некроз печени, печеночная недостаточность.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - задержка жидкости; очень редко - острая почечная недостаточность, олигурия, анурия, гематурия, протеинурия, цистит, поллакиурия, интерстициальный нефрит; нефротический синдром, папиллярный некроз.

Со стороны половой системы: нечасто - дисменорея.

Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь, экхимозы, гиперемия кожи; очень редко - буллезные высыпания, экзема, эритема, эксфолиативный дерматит, зуд, выпадение волос, реакции фоточувствительности.

Аллергические реакции: редко - крапивница, анафилактические/анафилактоидные реакции, включая гипотензию и шок, бронхоспастические аллергические реакции; очень редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), пурпура, в т.ч. аллергическая, ангионевротический отек (включая отек лица).

Прочие: редко - периферические отеки.

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

По данным контролируемых клинических исследований у больных с ДГПЖ встречались те же побочные эффекты, что и у больных с артериальной гипертензией.

При постмаркетинговом применении препарата сообщалось о следующих нежелательных реакциях.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - шум в ушах.

Со стороны органа зрения: часто - нарушение цветового восприятия; нечасто - синдром атоничной радужки.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто - метеоризм, запор, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - холестаз, гепатит, желтуха, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции.

Лабораторные показатели: нечастые - увеличение массы тела.

Со стороны обмена веществ: нечасто - анорексия.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, мышечная слабость, миалгия.

Со стороны нервной системы: часто - парестезии; нечасто - гипестезии, тремор.

Со стороны психики: часто - возбуждение, беспокойство, бессонница; нечасто - депрессия.

Со стороны мочевыводящих путей: нечасто - учащение мочеиспускания, полиурия, недержание мочи; очень редко - дизурия, гематурия, никтурия.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко - гинекомастия, импотенция, приапизм, ретроградная эякуляция.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, ринит; нечасто - кашель, носовое кровотечение; очень редко - обострение имеющегося бронхоспазма.

Со стороны кожных покровов: нечасто - алопеция, кожный зуд, кожная сыпь, пурпура; очень редко - крапивница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - приливы крови к коже лица, выраженное снижение АД, постуральная гипотензия.

Прочие: нечасто - боли различной локализации.

Артериальная гипертензия

В контролируемых клинических исследованиях препарата Кардура наиболее часто встречались побочные реакции, которые можно отнести к типу постуральных (изредка связанные с обмороком) или неспецифических, которые включали:

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: часто - вертиго.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - постуральное головокружение (после приема первой дозы может развиться выраженное снижение АД, которое может привести к ортостатическому головокружению, в тяжелых случаях, особенно при быстром переходе из положения лежа в положение стоя или в положение сидя - к обмороку), сонливость.

Со стороны дыхательной системы: часто - ринит.

Прочие: часто - астения, отеки нижних конечностей, утомляемость, слабость.

Следующие побочные реакции отмечалась в процессе маркетингового применения препарата Кардура у больных артериальной гипертензией, хотя в целом такие симптомы могли наблюдаться и при отсутствии лечения этим препаратом: часто - тахикардия, ощущение сердцебиения, боль в грудной клетке; нечасто - стенокардия, инфаркт миокарда и аритмии; очень редко - брадикардия, нарушения мозгового кровообращения.

НПВС, производное фенилуксусной кислоты. Оказывает выраженное анальгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действие. Благодаря быстрому началу действия, применение калиевой соли диклофенака предпочтительно для лечения острых болевых и воспалительных состояний.

Основным механизмом действия диклофенака считается торможение синтеза простагландинов, которые играют важную роль в патогенезе воспаления, боли и лихорадки.

In vitro диклофенак калия в концентрациях, эквивалентным тем, которые достигаются при лечении пациентов, не подавляет биосинтез протеогликанов хрящевой ткани.

Диклофенак калия оказывает выраженное анальгетическое действие при умеренном и выраженном болевом синдроме. При наличии воспаления, вызванного, например, травмой или хирургическим вмешательством, быстро устраняет как спонтанную боль, так и боль при движениях, а также уменьшает воспалительную отечность тканей и отек в области хирургической раны.

В клинических исследованиях было установлено, что диклофенак калия способен уменьшать болевые ощущения и снижать кровопотерю при первичной дисменорее.

При приступах мигрени уменьшает выраженность головной боли и таких сопутствующих симптомов как тошнота и рвота.

После приема внутрь терапевтическое действие развивается через 15-30 мин, эффект продолжается в течение 4-6 ч.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

Назначение доксазозина больным с симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) приводит к значительному улучшению уродинамики и уменьшению проявлений симптомов заболевания. Это действие препарата связывают с селективной блокадой α₁-адренорецепторов, расположенных в строме и капсуле предстательной железы и шейке мочевого пузыря.

Доказано, что доксазозин является блокатором α₁-адренорецепторов подтипа 1А, которые составляют приблизительно 70% от всех подтипов α₁-адренорецепторов, находящихся в предстательной железе. Этим и объясняется его действие у пациентов с ДГПЖ.

Поддерживающий эффект лечения доксазозином и его безопасность доказаны при длительном применении препарата (например, до 48 мес).

Артериальная гипертензия

Применение доксазозина у больных с артериальной гипертензией приводит к значимому снижению АД в результате уменьшения ОПСС. Появление этого эффекта связывают с селективной блокадой α₁-адренорецепторов, расположенных в сети сосудов. При приеме препарата 1 раз/сут клинически значимый гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 ч. АД снижается постепенно, максимальный эффект наблюдается обычно через 2-6 ч после приема препарата. У больных с артериальной гипертензией АД при лечении доксазозином было одинаковым в положении лежа и стоя.

В отличие от неселективных альфа₁-адреноблокаторов при длительном лечении доксазозином толерантность к препарату не развивалась. При проведении поддерживающей терапии повышение активности ренина плазмы и тахикардия встречаются нечасто.

Доксазозин оказывает благоприятное влияние на липидный профиль крови, значительно повышая соотношение содержания ЛПВП к общему холестерину и значительно снижая содержание общих триглицеридов и общего холестерина. В связи с этим он имеет преимущество перед диуретиками и бета-адреноблокаторами, которые не влияют благоприятно на указанные параметры. Учитывая установленную связь артериальной гипертензии и липидного профиля крови с ИБС, нормализация АД и концентрации липидов на фоне приема доксазозина приводят к снижению риска развития ИБС.

Наблюдалось, что лечение доксазозином приводило к регрессии гипертрофии левого желудочка, угнетению агрегации тромбоцитов и усилению активности тканевого активатора плазминогена. Кроме того, установлено, что доксазозин повышает чувствительность к инсулину у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе.

Доксазозин не обладает побочными метаболическими эффектами и может применяться у больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом, левожелудочковой недостаточностью и подагрой.

Исследования in vitro показали антиоксидантные свойства 6’ и 7’-гидроксиметаболитов доксазозина в концентрации 5 мкмоль.

В контролируемых клинических исследованиях, проведенных у больных артериальной гипертензией, лечение доксазозином сопровождалось улучшением эректильной функции. Кроме того, у больных, получавших доксазозин, вновь возникшие нарушения эректильной функции отмечались реже, нежели у пациентов, получавших антигипертензивные средства.

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. После однократного приема в дозе 50 мг C_max диклофенака калия в плазме крови достигается через 20-60 мин и составляет в среднем 5.5 мкмоль/л. При приеме во время еды количество всасывающегося диклофенака не изменяется, хотя начало и скорость всасывания могут несколько замедляться. Абсорбция диклофенака линейно зависит от дозы препарата.

Связывание с белками плазмы крови (в основном с альбуминами) высокое - до 99%. Кажущийся V_d составляет 0.12-0.17 л/кг. Проникает в синовиальную жидкость, где его C_max достигается на 2-4 ч позже, чем в плазме крови. T_1/2 диклофенака калия из синовиальной жидкости составляет 3-6 ч. Через 2 ч после достижения C_max в плазме концентрация диклофенака в синовиальной жидкости выше, чем в плазме, и ее значения остаются более высокими на протяжении периода до 12 ч. При соблюдении рекомендуемого режима дозирования кумуляции не отмечается.

Диклофенак метаболизируется в печени. 50% активного вещества подвергается метаболизму во время "первого прохождения" через печень. Метаболизм осуществляется частично путем глюкуронизации неизмененной молекулы, но преимущественно посредством однократного и многократного гидроксилирования и метоксилирования, что приводит к образованию нескольких фенольных метаболитов (3'-гидрокси-, 4'-гидрокси-, 5'-гидрокси-, 4',5- дигидрокси- и 3'-гидрокси-4'-метоксидиклофенака), большинство из которых превращается в глюкуронидные конъюгаты. Два фенольных метаболита биологически активны, но в значительно меньшей степени, чем диклофенак. В метаболизме участвует изофермент CYP2C9.

Системный клиренс составляет 260±56 мл/мин. Конечный T_1/2 составляет 1-2 ч. T_1/2 четырех метаболитов, включая два фармакологически активных, также непродолжителен и составляет 1-3 ч. Выводится в основном почками: около 60% - в виде метаболитов, менее 1% - в неизмененном виде. Остальная часть дозы выводится с желчью в виде метаболитов.

При КК менее 10 мл/мин расчетные C_ss гидроксиметаболитов диклофенака примерно в 4 раза выше, чем у здоровых добровольцев, при этом метаболиты выводятся исключительно с желчью.

Всасывание и распределение

После приема внутрь в терапевтических дозах доксазозин хорошо всасывается; С_max достигается примерно через 2 ч. Доксазозин примерно на 98% связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Доксазозин подвергается активной биотрансформации в печени. Первичными путями метаболизма доксазозина являются О-деметилирование и гидроксилирование. Исследования in vitro показали, что основной путь элиминации доксазозина идет посредством изофермента CYP3A4; тем не менее, пути элиминации посредством изоферментов CYP2D6 и CYP2C9 также участвуют в процессе, однако в меньшей степени. Лишь менее 5% дозы выводится в неизмененном виде.

Выведение из плазмы крови является двухфазным с конечным T_1/2 22 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз/сут.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По данным фармакокинетических исследований у лиц пожилого возраста и больных с почечной недостаточностью фармакокинетика доксазозина существенно не отличается от таковой у пациентов более молодого возраста с нормальной функцией почек.

Имеются лишь ограниченные данные, полученные у пациентов с нарушенной функцией печени, и о влиянии препаратов, способных изменять печеночный метаболизм (например, циметидин). В клиническом исследовании у 12 больных с умеренным нарушением функции печени однократное применение доксазозина сопровождалось увеличением AUC на 43% и снижением истинного перорального клиренса на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при назначении доксазозина, равно как и других лекарственных средств, полностью подвергающихся биотрансформации в печени, пациентам с нарушениями функции печени (см. раздел "Особые указания").

Назначать диклофенак калия в I и II триместрах беременности следует только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Диклофенак, как другие ингибиторы синтеза простагландинов, противопоказан в III триместре беременности (т.к. возможно подавление сократительной способности матки и преждевременное закрытие артериального протока у плода).

Поскольку диклофенак, как и другие НПВС, может оказывать отрицательное действие на фертильность, женщинам, желающим забеременеть, не рекомендуется принимать препарат.

У пациенток, испытывающих трудности, связанные с детородной функцией, или проходящих обследование по поводу бесплодия, препарат следует отменить.

Несмотря на то, что диклофенак калия выделяется с грудным молоком в малом количестве, препарат не следует назначать кормящим женщинам во избежание нежелательного влияния на ребенка.

Хотя в экспериментальных исследованиях на животных препарат не оказывал тератогенного действия, но при применении его в исключительно высоких дозах наблюдалось снижение выживаемости плода. Указанные дозы примерно в 300 раз превосходили максимальные рекомендуемые дозы для человека.

Зафиксирован случай проникновения доксазозина в женское грудное молоко. Исследования на лабораторных животных показали, что доксазозин накапливается в молоке.

Из-за отсутствия адекватных, хорошо контролируемых исследований у беременных или кормящих женщин безопасность применения препарата Кардура во время беременности или в период кормления грудью еще не установлена. В связи с этим во время беременности или в период лактации препарат Кардура можно применять только в том случае, когда, по мнению врача, потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с ИБС, цереброваскулярными заболеваниями, застойной сердечной недостаточностью, дислипидемией/гиперлипидемией, сахарным диабетом, заболеванием периферических артерий, анемией, бронхиальной астмой, артериальной гипертензией, отечным синдромом, дивертикулитом, печеночной порфирией, при КК <60 мл/мин, наличием в анамнезе данных о развитии язвенного поражения ЖКТ, при длительном применении НПВП, у пациентов с тяжелыми соматическими заболеваниями, при сопутствующей терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, у пациентов пожилого возраста, у курящих, часто употребляющих алкоголь.

Следует соблюдать особую осторожность при применении диклофенака калия у пациентов, получающих препараты, увеличивающие риск желудочно-кишечных кровотечений: системные кортикостероиды, антикоагулянты, антиагреганты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

При развитии у пациентов на фоне применения диклофенака калия кровотечений или изъязвлений ЖКТ препарат следует отменить.

Для снижения токсического действия на ЖКТ диклофенак калия следует назначать в минимальной эффективной дозе.

Пациентам с повышенным риском развития желудочно-кишечных осложнений, а также больным, получающим терапию низкими дозами ацетилсалициловой кислоты, следует принимать гастропротекторы (ингибиторы протоновой помпы или мизопростол).

При длительном лечении диклофенаком калия рекомендуется проводить контроль функции почек у пациентов с артериальной гипертензией, нарушениями функции сердца или почек, пожилых больных, получающих диуретики или другие препараты, влияющие на почечную функцию, а также у больных со значительным уменьшением ОЦК любой этиологии, например, в период до и после массивных хирургических вмешательств. После прекращения терапии диклофенаком калия обычно отмечается нормализация показателей почечной функции до исходного уровня.

При применении диклофенака калия и других НПВС наблюдались отдельные случаи развития тяжелых дерматологических и аллергических реакций: эксфолиативного дерматита, синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, редко со смертельным исходом. Наибольшие риск и частота развития тяжелых дерматологических реакций отмечается в первый месяц лечения диклофенаком. При развитии у пациентов, получающих диклофенак, кожной сыпи, поражения слизистых или других симптомов гиперчувствительности препарат следует отменить.

В редких случаях у пациентов, не страдающих аллергией на диклофенак, при применении диклофенака калия и других НПВС отмечались анафилактические/анафилактоидные реакции.

Обострение астмы (непереносимость НПВС/астма, провоцируемая приемом НПВС), отек Квинке и крапивница наиболее часто отмечаются у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, сезонным аллергическим ринитом, носовыми полипами, хронической обструктивной болезнью легких или хроническими инфекционными заболеваниями дыхательных путей (особенно связанными с аллергических ринитоподобными симптомами). У данной группы пациентов, а также у больных с аллергией на другие препараты (сыпь, зуд или крапивница) при назначении диклофенака калия следует соблюдать особую осторожность (готовность к проведению реанимационных мероприятий).

Т.к. в период применения диклофенака калия, также как и других НПВС, может отмечаться повышение уровня одного или нескольких печеночных ферментов, при длительной терапии препаратом, в качестве меры предосторожности, показан контроль функции печени. При сохранении и прогрессировании нарушений печеночной функции или возникновении признаков заболеваний печени, или других симптомов (например, эозинофилии, сыпи) диклофенак калия необходимо отменить. Следует иметь в виду, что гепатит на фоне применения диклофенака может развиваться без продромальных явлений.

Поскольку при совместном применении диклофенака калия с другими НПВС отмечается увеличение частоты нежелательных побочных явлений при отсутствии улучшения терапевтического ответа, не следует назначать диклофенак вместе и другими НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Противовоспалительное действие диклофенака и других НПВС, может затруднять диагностику инфекционных процессов.

Диклофенак калия, так же, как и другие НПВС, может временно ингибировать агрегацию тромбоцитов. Поэтому у пациентов с нарушениями гемостаза необходим тщательный контроль соответствующих лабораторных показателей.

При длительном применении диклофенака калия, как и других НПВС, показан систематический контроль картины периферической крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения возможно некоторое снижение скорости психомоторных реакций. Пациентам, испытывающим во время приема препарата головокружение или другие нежелательные реакции со стороны ЦНС, включая нарушения зрения, не следует управлять автотранспортом или механизмами.

Постуральная гипотензия/обморок

Как и при лечении любыми альфа-адреноблокаторами, в особенности в начале терапии, у незначительного процента пациентов наблюдалась постуральная гипотензия, проявлявшаяся головокружением и слабостью или же потерей сознания (обмороком) (см. раздел "Режим дозирования"). Перед началом назначения любого альфа-адреноблокатора пациента необходимо предупредить, каким образом следует избегать симптомов развития постуральной гипотензии, в частности необходимо воздерживаться от быстрых перемен положения тела. В начале лечения препаратом Кардура пациенту следует дать рекомендации о необходимости соблюдать осторожность в случае появления слабости или головокружения.

Препарат Кардура следует применять с осторожностью у пожилых пациентов в связи с возможностью развития ортостатической гипотензии. С возрастом увеличивается риск возникновения головокружения, нарушения зрения и обморока.

Пациента необходимо проинформировать об увеличении риска развития ортостатической гипотензии при употреблении алкоголя, длительном стоянии или выполнении физических упражнений, а также при жаркой погоде.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

У больных с ДГПЖ препарат можно назначать как при наличии артериальной гипертензии, так и при нормальном АД. При применении препарата у больных с ДГПЖ с нормальным АД изменение последнего несущественно. При этом у больных с сочетанием артериальной гипертензии и ДГПЖ возможно применение в монотерапии.

Перед началом терапии гиперплазии предстательной железы необходимо исключить ее раковое перерождение.

Доксазозин не влияет на концентрацию ПСА в плазме крови.

Интраоперационный синдром атоничной радужки

Интраоперационный синдром атоничной радужки (вариант синдрома "узкого зрачка") наблюдался у некоторых пациентов при проведении операции по поводу катаракты, которые получают или получали лечение альфа₁-адреноблокаторами. Т.к. интраоперационный синдром атоничной радужки может привести к учащению осложнений во время хирургических вмешательств, необходимо предупредить хирурга о том, что альфа₁-адреноблокаторы принимаются на данный момент или принимались ранее до операции.

Совместное применение с ингибиторами ФДЭ5

Следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Кардура с ингибиторами ФДЭ5, поскольку у некоторых пациентов это может привести к симптоматической гипотензии.

Нарушение функции печени

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Кардура, равно как и других лекарственных средств, полностью подвергающихся биотрансформации в печени, пациентам с нарушением функции печени (см. раздел "Фармакокинетика"), избегая назначения максимальных доз.

Приапизм

Во время пострегистрационных исследований сообщалось о случаях развития длительной эрекции и приапизма на фоне терапии альфа₁-адреноблокаторами, в т.ч. доксазозином. В случае сохранения эрекции в течение более 4 ч следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не была проведена немедленно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (риск развития головокружения, слабости).

Диклофенак может повышать концентрации лития и дигоксина в плазме крови, поэтому рекомендуется проводить измерение концентрации лития и дигоксина в крови при одновременном применении с диклофенаком калия.

При одновременном применении с диуретиками и антигипертензивными препаратами диклофенак, как и другие НПВС, может снижать их гипотензивное действие. Поэтому у пациентов, особенно пожилого возраста, при одновременном применении диклофенака и диуретиков или гипотензивных препаратов следует регулярно контролировать АД, функцию почек и степень гидратации (особенно при комбинации с диуретиками и ингибиторами АПФ вследствие повышения риска нефротоксичности). Одновременное применение калийсберегающих диуретиков может приводить к повышению концентрации калия в сыворотке крови (в случае такого сочетания лекарственных средств данный показатель следует часто контролировать).

Одновременное системное применение диклофенака и других системных НПВС или ГКС может увеличивать частоту возникновения нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы.

Имеются отдельные сообщения о повышении риска кровотечений у пациентов, принимавших диклофенак в комбинации с антикоагулянтами и антиагрегантами. Поэтому в случае такого сочетания лекарственных средств рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами.

Одновременное применение диклофенака с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина повышает риск развития желудочно-кишечных кровотечений.

В клинических исследованиях установлено, что при совместном применении диклофенак не влияет на эффективность пероральных гипогликемических препаратов. Однако имеются отдельные сообщения о развитии как гипогликемических, так и гипергликемических состояний на фоне применения диклофенака, требующих изменения дозы гипогликемических препаратов. У пациентов, получающих одновременное лечение гипогликемическими препаратами и диклофенаком, следует регулярно проводить измерение концентрации глюкозы крови.

Следует соблюдать осторожность при назначении НПВС, включая диклофенак, менее чем за 24 ч до или после приема метотрексата, т.к. в таких случаях может повышаться концентрация метотрексата в крови и усиливаться его токсическое действие.

Изменяя активность простагландинов в почках, диклофенак, как и другие НПВС, может усиливать нефротоксичность циклоспорина. При одновременном применении с циклоспорином доза диклофенака должна быть ниже, чем у пациентов, не получающих циклоспорин.

Имеются отдельные сообщения о развитии судорог у больных, получавших одновременно антибактериальные средства производные хинолона и НПВС.

Следует соблюдать осторожность при совместном назначении диклофенака и мощных ингибиторов CYP2C9 (таких как сульфинпиразон и вориконазол) из-за возможного увеличения концентрации диклофенака в сыворотке крови и усиления системного действия, вызванного ингибированием метаболизма диклофенака.

При одновременном применении фенитоина и диклофенака необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови из-за возможного усиления его системного воздействия.

Совместное применение препарата Кардура с ингибиторами ФДЭ5 у некоторых пациентов может привести к симптоматической гипотензии (см. раздел "Особые указания").

В исследованиях in vitro было показано, что доксазозин является субстратом изофермента CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении доксазозина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин или вориконазол (см. раздел "Фармакологическое действие").

Большая (98%) часть доксазозина в плазме крови связана с белками. Результаты исследования плазмы крови человека in vitro свидетельствуют о том, что доксазозин не влияет на связывание с белками дигоксина, варфарина, фенитоина или индометацина. В клинической практике препарат Кардура применялся без каких-либо признаков взаимодействия с тиазидными диуретиками, фуросемидом, бета-адреноблокаторами, антибиотиками, гипогликемическими средствами для приема внутрь, урикозурическими средствами и антикоагулянтами.

НПВП (особенно индометацин), эстрогены и симпатомиметические средства могут снижать антигипертензивное действие доксазозина.

Доксазозин, устраняя альфа-адреностимулирующие эффекты эпинефрина, может приводить к развитию тахикардии и артериальной гипотензии.

При одновременном приеме с силденафилом для лечения легочной гипертензии повышается риск ортостатической гипотензии.

При однократном применении препарата Кардура по 1 мг/сут в течение 4 дней при одновременном приеме циметидина в дозе 400 мг 2 раза/сут наблюдалось 10% повышение средних значений AUC и статистически незначимое увеличение среднего уровня С_max и среднего Т_1/2 доксазозина. Подобное 10% повышение средних значений AUC доксазозина на фоне приема циметидина находится в рамках колебаний вариабельности (27%) средних значений AUC для доксазозина в сравнении с плацебо.

При одновременном применении с другими гипотензивными средствами усиливает выраженность их действия (необходима коррекция дозы).

Не рекомендуется принимать одновременно с другими блокаторами α-адренорецепторов.

При одновременном применении с индукторами микросомального окисления в печени возможно повышение эффективности доксазозина, а с ингибиторами – снижение.

Симптомы: выраженное снижение АД, иногда сопровождающееся обмороками.

Лечение: необходимо немедленно уложить больного на спину и приподнять ноги, при необходимости провести симптоматическую терапию. Связывание доксазозина с белками плазмы крови высокое, поэтому диализ не эффективен.