Диане-35 и Симпразол

Контрацепция у женщин с явлениями андрогенизации; лечение андрогензависимых заболеваний/состояний у женщин ("вульгарные" угри (acne papulopustulosa, acne nodulocystica); себорея; андрогенная алопеция; гирсутизм).

Смешанные бактериальные инфекции, вызванные чувствительными грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами, в комбинации с анаэробными микроорганизмами и/или простейшими: инфекционно-воспалительные заболевания органов брюшной полости и желчевыводящих путей, почек (пиелонефрит) и/или осложненные инфекции мочевыводящих путей, половых органов и органов малого таза (аднексит, простатит, эпидидимит).

Для приема внутрь. Разовую дозу принимают 1 раз/сут по специальной схеме.

Принимают внутрь.

Рекомендуемая доза - 1 таб. 2 раза/сут.

Продолжительность применения данной комбинации при острых инфекциях составляет 5-7 дней, в случае лечения хронических инфекций - 10-14 дней.

Тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), ИБС, инсульт; состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе; осложненные поражения клапанного аппарата сердца (легочная гипертензия, фибрилляция предсердий, подострый бактериальный эндокардит в анамнезе); неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД выше 160 мм рт.ст. или диастолическое АД выше 100 мм рт.ст.); серьезное хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией; сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза, в т.ч. заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий, артериальная гипертензия, немолодой возраст; печеночная недостаточность и тяжелые заболевания печени (до нормализации печеночных проб); активный вирусный гепатит, цирроз печени в стадии декомпенсации; идиопатическая желтуха или зуд во время бывшей беременности; врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора); опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе; мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе; панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе; выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (в т.ч. рак молочной железы и эндометрия) или подозрение на них; кровотечение из влагалища неясного генеза; серповидно-клеточная анемия; отосклероз с ухудшением при беременности; герпес в период беременности в анамнезе; курение в возрасте старше 35 лет; беременность; период лактации; повышенная чувствительность к любому из компонентов комбинации.

С осторожностью

Следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КПК в каждом конкретном случае при наличии перечисленных ниже заболеваний/состояний и факторов риска.

Факторы риска развития тромбоза: курение, ожирение, дислипопротеинемия, артериальная гипертензия, мигрень, пороки клапанов сердца, длительная иммобилизация, серьезные хирургические вмешательства, обширные травмы, наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, нарушения свертывания крови, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников).

Заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет (или предрасположенность, например, необъяснимая глюкозурия), СКВ, нарушение функции почек, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона и НЯК, варикозное расширение вен, флебит поверхностных вен.

Гипертриглицеридемия; заболевания печени; рак молочной железы в семейном анамнезе или доброкачественная опухоль молочной железы в личном анамнезе; диагностированная депрессия в анамнезе; миома матки; желчнокаменная болезнь; непереносимость контактных линз; заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся при беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, холелитиаз, порфирия, хорея Сиденхема, хлоазма).

Повышенная чувствительность к орнидазолу или другим производным нитроимидазола, к ципрофлоксацину или другим препаратам из группы фторхинолонов; тяжелая печеночная недостаточность; почечная недостаточность (КК менее 60 мл/мин); органические заболевания ЦНС; патологические изменения картины крови и аномалии клеток крови; одновременное применение с тизанидином из-за клинически значимых побочных эффектов (артериальная гипотензия, сонливость), связанных с увеличением концентрации тизанидина в плазме крови; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью: заболевания ЦНС (эпилепсия, снижение порога судорожной готовности (или судорожные припадки в анамнезе), выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, нарушение мозгового кровообращения, рассеянный склероз); психические заболевания (депрессия, психоз); печеночная недостаточность средней и легкой степени тяжести; поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении хинолонами; повышенный риск удлинения интервала QT или развития аритмии типа "пируэт" (например, синдром врожденного удлинения интервала QT, заболевания сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия), электролитный дисбаланс (например, при гипокалиемии, гипомагниемии)); одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмические IA и III классов, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики); одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP1А2 (в т.ч. теофиллин, метилксантин, кофеин, дулоксетин, клозапин, ропинирол, оланзапин, агомелатин); одновременное применение препаратов лития; miasthenia gravis; дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; алкоголизм; у пациентов с сахарным диабетом, получающих сопутствующую терапию пероральными гипогликемическими препаратами (например, препаратами сульфонилмочевины) или инсулином; у пациентов пожилого возраста.

Определение частоты побочных реакций: часто (>1/100 и <1/10); нечасто (>1/1000 и <1/100); редко (>1/10 000 и <1/1000).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, депрессия, смена настроения; нечасто - мигрень, снижение либидо; редко - повышение либидо.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боли в животе; нечасто - рвота, диарея.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто - боль в молочных железах, нагрубание молочных желез; нечасто - гипертрофия молочных желез; редко - межменструальные кровотечения, олигоменорея.

Прочие: часто - увеличение массы тела; нечасто - задержка жидкости в организме, сыпь, крапивница; редко - аллергические реакции, узловатая эритема, многоформная эритема, снижение веса, ухудшение переносимости контактных линз, при длительном применении - хлоазма.

Все женщины, принимающие комбинированные пероральные контрацептивы (КПК), подвержены повышенному риску тромбозов и тромбоэмболий, некоторому повышению риска возникновения и ухудшения течения других заболеваний. При приеме КПК могут отмечаться нерегулярные (ациклические) кровотечения из влагалища (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения.

Обусловленные ципрофлоксацином

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - грибковые суперинфекции; редко - псевдомембранозный колит (в очень редких случаях со смертельным исходом).

Со стороны системы кроветворения: нечасто - эозинофилия; редко - лейкопения, анемия, нейтропения, лейкоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитемия; очень редко - гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения (угрожающая жизни), угнетение костного мозга (угрожающее жизни).

Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции, аллергический отек/ангионевротический отек; очень редко - анафилактические реакции, анафилактический шок (угрожающий жизни), сывороточная болезнь.

Со стороны обмена веществ: редко - гипергликемия, гипогликемия; частота неизвестна - тяжелая гипогликемия, вплоть до развития гипогликемической комы, особенно у пожилых пациентов, пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемические препараты или инсулин.

Психические нарушения: нечасто - психомоторная гиперактивность/ажитация; редко - спутанность сознания и дезориентация, тревожность, нарушение сновидений (ночные кошмары), депрессия (усиление поведения с целью самоповреждения, такое как суицидальные поступки/мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид), галлюцинации; очень редко - психотические реакции (усиление поведения с целью самоповреждения, такое как суицидальные поступки/мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид); частота неизвестна - нарушения внимания, нервозность, нарушение памяти, делирий.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, нарушение сна, нарушение вкуса; редко - парестезии и дизестезии, гипестезии, тремор, судороги (включая приступы эпилепсии), вертиго; очень редко - мигрень, нарушение координации движений, нарушение обоняния, гиперестезия, внутричерепная гипертензия (мозговая псевдотуморозная симптоматика); частота неизвестна - периферическая невропатия и полиневропатия.

Со стороны органа зрения: редко - расстройства зрения; очень редко - нарушение цветового восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах, потеря слуха; очень редко - нарушения слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - тахикардия, вазодилатация, снижение АД, обморок; очень редко - васкулит; частота неизвестна - удлинение интервала QT, желудочковые аритмии (в т.ч. типа "пируэт").

Со стороны дыхательной системы: редко - нарушение дыхания (включая бронхоспазм).

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея; нечасто - снижение аппетита и количества принимаемой пищи, рвота, боль в животе, диспепсия, метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз, повышение концентрации билирубина; редко - нарушения функции печени, желтуха, гепатит (неинфекционный); очень редко - панкреатит, некроз тканей печени (в крайне редких случаях прогрессирующий до угрожающей жизни печеночной недостаточности).

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, зуд, крапивница; редко - реакции фотосенсибилизации, образование волдырей; очень редко - петехии, многоформная эритема, узловатая эритема, синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), в т.ч. потенциально угрожающий жизни синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз); частота неизвестна - острая генерализованная пустулезная экзантема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия; редко - миалгия, артрит, повышение мышечного тонуса, мышечные судороги; очень редко - мышечная слабость, тендинит, разрыв сухожилий (преимущественно ахилловых), обострение симптомов миастении.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нарушение функции почек; редко - почечная недостаточность, гематурия, кристаллурия, тубулоинтерстициальный нефрит.

Прочие: часто - реакции в месте инъекции; нечасто - болевой синдром неспецифической этиологии, общее недомогание, лихорадка; редко - отеки, повышенное потоотделение; очень редко - нарушение походки.

Со стороны лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - повышение активности ЩФ в крови; редко - изменение содержания протромбина, повышение активности амилазы; частота неизвестна - повышение МНО (у пациентов, получающих антагонисты витамина К).

Обусловленные орнидазолом

Со стороны системы кроветворения: нечасто - угнетение костномозгового кроветворения, нейтропения.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, сонливость, усталость, головная боль; редко - тремор, ригидность мышц, нарушение координации движений, судороги, временная потеря сознания, сенсорная или смешанная периферическая невропатия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - нарушения функции ЖКТ, в т.ч. тошнота, рвота, диарея, "металлический" привкус во рту; частота неизвестна - изменение активности АЛТ и АСТ, желтуха.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности (сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке).

Комбинированное низкодозированное монофазное контрацептивное средство с антиандрогенной активностью. Механизм действия обусловлен входящими в его состав антиандрогенным средством стероидного строения - ципротерона ацетатом и пероральным эстрогеном - этинилэстрадиолом. Блокирует рецепторы андрогенов, угнетает секрецию гипофизом гонадотропных гормонов.

Ципротерон обладает способностью конкурентно связываться с рецепторами природных андрогенов (в т.ч. тестостерон, дигидроэпиандростерон, андростендион), образующихся в небольших количествах в организме женщин, главным образом в надпочечниках, яичниках и коже. Блокируя рецепторы андрогенов в органах-мишенях, уменьшает явления андрогенизации у женщин (за счет нарушения процессов, опосредуемых гормон-рецепторными комплексами на уровне основных внутриклеточных механизмов). Наряду с антиандрогенными свойствами, обладает гестагенной активностью, имитирующей свойства имитирующей свойства гормона желтого тел. Угнетает секрецию гипофизом гонадотропных гормонов и тормозит овуляцию, что обусловливает его контрацептивный эффект.

Этинилэстрадиол усиливает центральные и периферические влияния ципротерона на овуляцию, сохраняет высокую вязкость шеечной слизи, что затрудняет проникновение сперматозоидов в полость матки и способствует обеспечению надежного контрацептивного эффекта.

Комбинированное противомикробное и противопротозойное средство.

Ципрофлоксацин - противомикробное средство широкого спектра действия, производное фторхинолона II поколения. Активен в отношении широкого спектра грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Бактерицидное действие ципрофлоксацина осуществляется посредством ингибирования бактериальных топоизомераз II типа (топоизомераза II (ДНК-гираза) и топоизомераза IV), которые необходимы для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК.

Орнидазол - производное 5-нитроимидазола, оказывает антимикробное и антипротозойное действие. Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia (Giardia intestinalis), а также некоторых анаэробных бактерий, в т.ч. Bacteroides spp., Clostridium spp., Fusobacterium spp., и анаэробных кокков (Peptostreptococcus spp., Peptococcus spp.).

Ципротерон полностью всасывается после приема внутрь. C_max в сыворотке крови достигается через 1.6 ч после приема в составе комбинации с этинилэстрадиолом и составляет 15 нг/мл. Биодоступность - 88%. Практически полностью связывается с альбуминами плазмы. В течение курса лечения наблюдается кумуляция: сывороточная концентрация увеличивается с 15 нг/мл в 1-й день лечения до 21 нг/мл в конце 1 цикла и до 24 нг/мл в конце 3 цикла лечения. AUC увеличивается в 2.2 раза (конец 1 цикла) и в 2.4 раза (конец 3 цикла). C_ss создается примерно через 16 дней после начала лечения. Метаболизируется в печени посредством различных реакций, в т.ч. гидроксилирования и конъюгации. Основной метаболит - 15-гидроксиципротерон. T_1/2 из плазмы двухфазный, T_1/2 составляет 0.8 ч и 2.3 сут соответственно для первой и второй фазы. Общий плазменный клиренс составляет 3.6 мл/мин/кг. Основная часть введенной дозы выводится почками в виде метаболитов, оставшаяся часть - с желчью в неизмененном виде. Т_1/2 составляет 1.9 сут.

После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. C_max в сыворотке крови достигается через 1.7 ч и составляет 80 пг/мл. Практически полностью связывается с белками плазмы. Во время всасывания и "первого прохождения" через печень метаболизируется, что приводит к снижению биодоступности. Кажущийся V_d составляет 5 л/кг. C_ss создается через 3-4 дня после начала лечения. T_1/2 из плазмы двухфазный, T_1/2 составляет 1-2 ч и 20 ч соответственно для первой и второй фазы. Плазменный клиренс – 5 мл/мин/кг. Выводится в виде метаболитов через кишечник и почками в соотношении 4:6, Т_1/2 составляет около 1 дня.

Ципрофлоксацин

После приема внутрь ципрофлоксацин быстро всасывается преимущественно из тонкой кишки. C_max ципрофлоксацина в плазме крови достигается через 1-2 ч. Биодоступность составляет около 70-80%. Значения C_max в плазме крови и AUC возрастают пропорционально дозе. Связывание ципрофлоксацина с белками плазмы крови составляет 20-30%; активное вещество присутствует в плазме крови преимущественно в неионизированной форме. Ципрофлоксацин свободно распределяется в тканях и жидкостях организма. V_d в организме составляет 2-3 л/кг. Концентрация ципрофлоксацина в тканях значительно превышает концентрацию в сыворотке крови.

Биотрансформируется в печени. В крови могут обнаруживаться четыре метаболита ципрофлоксацина в небольших концентрациях: диэтилципрофлоксацин (M1), сульфоципрофлоксацин (М2), оксоципрофлоксацин (М3), формилципрофлоксацин (М4), три из которых (M1-М3) проявляют антибактериальную активность in vitro, сопоставимую с антибактериальной активностью налидиксовой кислоты. Антибактериальная активность in vitro метаболита M4, присутствующего в меньшем количестве, больше соответствует активности норфлоксацина.

Ципрофлоксацин выводится из организма преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции; незначительное количество - через ЖКТ. Почечный клиренс составляет 0.18-0.3 л/ч/кг, общий клиренс - 0.48-0.60 л/ч/кг. Примерно 1% вводимой дозы выводится с желчью. В желчи ципрофлоксацин присутствует в высоких концентрациях. У пациентов с неизмененной функцией почек Т_1/2 составляет обычно 3-5 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

При нарушении функции почек Т_1/2 увеличивается.

Орнидазол

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ, в среднем на 90%. C_max орнидазола в плазме крови отмечается спустя 3 ч после приема препарата. Связывание с белками плазмы крови составляет около 13%. Орнидазол проникает в грудное молоко и большинство тканей, спинномозговую жидкость, другие жидкости организма, проходит через ГЭБ и плацентарный барьер. Концентрации орнидазола в плазме крови находятся в диапазоне 6-36 мг/л, то есть на уровне, считающимся оптимальным для различных показаний к применению препарата. После многократного применения здоровыми добровольцами в дозах 500 мг или 1000 мг через каждые 12 ч коэффициент кумуляции был равен 1.5-2.5.

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и глюкуронирования с образованием, в основном, 2-гидроксиметил- и альфа-гидроксиметилметаболитов. Оба метаболита менее активны в отношении Trichomonas vaginalis и анаэробных бактерий, чем неизмененный орнидазол. Т_1/2 составляет около 13 ч. После однократного применения препарата 85% от принятой дозы выводится в течение первых 5 дней, главным образом, в виде метаболитов: 60-70% почками и 20-25% через кишечник. В неизмененном виде выводится почками (4%).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с циррозом печени Т_1/2 дольше (22 в сравнении с 14 ч), а клиренс - ниже (35 в сравнении с 51 мл/мин) по сравнению со здоровыми людьми. Интервал дозирования у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью должен быть удвоен.

Орнидазол выводится во время гемодиализа. Перед началом проведения гемодиализа необходимо принять дополнительно орнидазол (50% от назначенной дозы).

Применение противопоказано при беременности и в период лактации.

Противопоказано применение данной комбинации при беременности и в период грудного вскармливания.

Перед началом или возобновлением применения препаратов, содержащих данную комбинацию женщине необходимо провести тщательное общемедицинское (включая измерение АДД, ЧСС, определение ИМТ) и гинекологическое обследование, включая исследование молочных желез и цитологическое исследование соскоба с шейки матки (тест по Папаниколау), исключить беременность. Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально. Обычно контрольные обследования следует проводить не реже 2 раз в год.

Следует предупредить женщину, что данная комбинация не предохраняет от ВИЧ-инфекции и других заболеваний, передающихся половым путем.

Имеются данные о повышении частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболии (таких как тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт) при применении КПК. Данные заболевания отмечаются редко. Риск развития венозной тромбоэмболии максимален в первый год приема таких препаратов. Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии повышается: с возрастом; у курящих (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск в дальнейшем повышается, особенно у женщин старше 35 лет) при наличии отягощенного семейного анамнеза (например, венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте). В случае наследственной предрасположенности женщину следует направить к соответствующему специалисту для решения вопроса о возможности применения КПК; при ожирении (ИМТ > 30 кг/м²), дислипопротеинемии, артериальной гипертензии, мигрени, заболеваний клапанов сердца, фибрилляции предсердий, длительной иммобилизации, серьезном хирургическом вмешательстве, любой операции на нижних конечностях или обширной травмы. В этих ситуациях необходимо прекратить применение КПК (в случае планируемой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и не возобновлять прием в течение 2 недель после окончания иммобилизации.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозной тромбоэмболии остается спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, СКВ, тетании, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или НЯК) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения КПК (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.

Важным фактором риска развития рака шейки матки является персистенция папилломавируса. Результаты некоторых эпидемиологических исследований свидетельствуют о дополнительном повышении этого риска при длительном использовании КПК, тем не менее, это утверждение остается противоречивым, поскольку окончательно не установлено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например скрининг состояния шейки матки и половое поведение, включая более редкое применение барьерных методов контрацепции.

Связь между применением КПК и раком молочной железы не доказана. Имеется несколько повышенный относительный риск развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, принимающих КПК в настоящее время. Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения этих препаратов. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием тщательного наблюдения и более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих КПК. У женщин, когда-либо использовавших КПК, выявляются более ранние стадии рака молочной железы и клинически он менее выражен, чем у женщин, никогда не применявших КПК.

В единичных случаях на фоне применения КПК наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких случаях - злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае появлении сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени у пациенток, принимающих КПК.

У женщин с гипертриглицеридемией (или наличия этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время применения КПК.

Несмотря на то, что небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КПК, клинически значимое повышение АД отмечалось редко. Тем не менее, если во время применения КПК развивается стойкое, клинически значимое повышение АД следует отменить эти препараты и начать лечение артериальной гипертензии. Прием КПК может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются как при беременности, так и при приеме КПК, но их связь с приемом КПК не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; СКВ; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом. Также описаны случаи болезни Крона и НЯК на фоне применения КПК.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены КПК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму. Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая развивается впервые при беременности или предыдущего применения половых гормонов, требует прекращения приема КПК.

Хотя КПК могут оказывать влияние на резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у пациентов с сахарным диабетом, применяющих низкодозированные КПК (<0.05 мг этинилэстрадиола). Тем не менее, женщин с сахарным диабетом следует тщательно наблюдать во время применения КПК.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщинам со склонностью к хлоазме во время применения КПК следует избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

Лечение (контрацепцию) необходимо немедленно прекратить при наступлении беременности, развитии мигренеподобных головных болей (если их не было ранее), появлении ранних признаков флебита или флеботромбоза (непривычные боли или вздутие вен на нижних конечностях), при появлении желтухи, нарушений зрения, цереброваскулярных расстройств, колющих болей неясной этиологии при дыхании или кашле, боли и чувства стеснения в грудной клетке, при повышении АД.

Прием также прекращают за 3 месяца до планируемой беременности, за 6 недель до планируемого хирургического вмешательства и при длительной иммобилизации.

Прием КПК может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, содержание транспортных белков в плазме, показатели углеводного обмена, параметры коагуляции и фибринолиза.

Возможно изменение результатов кожных аллергических проб, снижение концентрации ЛГ и ФСГ.

В связи с тем, что контрацептивное действие в полной мере проявляется к 14 дню от начала приема, в первые 2 недели рекомендуется дополнительно применять негормональные (барьерные) методы контрацепции.

Назначение после родов рекомендуется не ранее первой нормальной после родов менструации.

В случаях появления ациклических кровянистых выделений в течение первых 3 недель гормональной контрацепции возможно продолжение приема препарата, как правило, кровянистые выделения прекращаются самостоятельно. При отсутствии кровотечения в период 7-дневного интервала между приемом препарата, прием таблеток следует прекратить до исключения беременности.

На фоне применения КПК могут отмечаться нерегулярные (ациклические) кровянистые выделения/кровотечения из влагалища (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому, оценку любых нерегулярных кровотечений следует проводить после периода адаптации, составляющего приблизительно три цикла.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности.

При лечении орнидазолом в высоких дозах или продолжительности лечения в течение 10 дней рекомендуется регулярный лабораторный и клинический мониторинг.

При лечении трихомониаза следует проводить одновременное лечение половых партнеров.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями ЦНС, например, с рассеянным склерозом.

У пациентов, получающих терапию препаратами лития, необходимо контролировать концентрацию лития, электролитов и креатинина в плазме крови во время лечения орнидазолом.

Имеется определенный риск у пациентов с поражениями печени, головного мозга, злоупотребляющих алкоголем.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, наблюдается сокращение Т_1/2. Может потребоваться коррекция дозы препарата (дополнительная доза орнидазола до или после гемодиализа).

Эффект других лекарственных средств может усиливаться или ослабляться в период применения данной комбинации.

У пациентов, имеющих заболевания, вызванные Candida spp., может наблюдаться ухудшение течения данного заболевания.

При лечении тяжелых инфекций, стафилококковых инфекций и инфекций, обусловленных анаэробными бактериями, ципрофлоксацин следует применять в комбинации с соответствующими антибактериальными средствами.

Ципрофлоксацин не рекомендуется использовать для лечения инфекций, вызванных Streptococcus pneumoniae, из-за его ограниченной эффективности в отношении возбудителя.

При генитальных инфекциях, предположительно вызванных штаммами Neisseria gonorrhoeae, устойчивыми к фторхинолонам, следует учитывать информацию о локальной резистентности к ципрофлоксацину и подтверждать чувствительность возбудителя лабораторными тестами.

Устойчивость к фторхинолонам Escherichia coli, наиболее распространенного патогенного микроорганизма, вызывающего инфекции мочевыводящих путей, варьирует в зависимости от региона РФ. При назначении рекомендуется принимать во внимание локальную распространенность резистентности Escherichia coli к фторхинолонам.

Ципрофлоксацин оказывает влияние на удлинение интервала QT. Учитывая, что для женщин характерна большая средняя продолжительность интервала QT по сравнению с мужчинами, они более чувствительны к препаратам, вызывающим удлинение интервала QT. У пожилых пациентов также отмечается повышенная чувствительность к действию препаратов, вызывающих удлинение интервала QT или у пациентов с повышенным риском удлинения интервала QT или развития аритмии типа "пируэт".

Иногда уже после приема первой дозы может развиться гиперчувствительность к препарату, в т.ч. аллергические реакции, о чем пациенту следует немедленно сообщить лечащему врачу. В редких случаях после первого применения могут возникнуть анафилактические реакции вплоть до анафилактического шока. В этих случаях применение препарата следует немедленно прекратить и провести соответствующее лечение.

При возникновении во время или после лечения ципрофлоксацином тяжелой и длительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, который требует немедленной отмены препарата и назначения соответствующего лечения (ванкомицин внутрь в дозе 250 мг 4 раза/сут). В данной ситуации противопоказано применение препаратов, подавляющих перистальтику кишечника.

При применении ципрофлоксацина отмечались случаи некроза печени и жизнеугрожающей печеночной недостаточности. При наличии признаков заболевания печени, таких как анорексия, желтуха, темная моча, зуд, болезненный живот, прием данной комбинации следует прекратить.

У пациентов, принимающих ципрофлоксацин и перенесших заболевание печени, может наблюдаться временное повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ или холестатическая желтуха.

Пациентам с тяжелой миастенией следует применять ципрофлоксацин с осторожностью, т.к. возможно обострение симптомов. При первых признаках тендинита (болезненный отек в области сустава, воспаление) применение препарата следует прекратить, исключить физические нагрузки, т.к. существует риск разрыва сухожилия, а также проконсультироваться с врачом.

При приеме ципрофлоксацина могут отмечаться случаи тендинита и разрыва сухожилий (преимущественно ахиллова сухожилия) иногда билатерально, уже в течение первых 48 ч после начала терапии. Воспаление и разрыв сухожилия могут возникнуть даже через несколько месяцев после прекращения лечения ципрофлоксацином. У пожилых пациентов и у пациентов с заболеваниями сухожилий, одновременно получающих лечение ГКС, существует повышенный риск возникновения тендинопатии. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе указания на заболевания сухожилий, связанные с приемом хинолонов.

Ципрофлоксацин, как и другие фторхинолоны, может провоцировать судороги и снижать порог судорожной готовности. Пациентам с эпилепсией и перенесшим заболевания ЦНС (например, снижение порога судорожной готовности, судорожные припадки в анамнезе, нарушения мозгового кровообращения, органические поражения головного мозга или инсульт) в связи с угрозой развития побочных реакций со стороны ЦНС, ципрофлоксацин следует применять только в тех случаях, когда ожидаемый клинический эффект превосходит возможный риск развития побочного действия препарата.

При применении ципрофлоксацина сообщалось о случаях развития эпилептического статуса. При возникновении судорог применение препарата следует прекратить.

Психические реакции могут возникнуть даже после первого применения фторхинолонов, включая ципрофлоксацин. В редких случаях депрессия или психотические реакции могут прогрессировать до суицидальных мыслей и суицидальных попыток, в т.ч. завершенных. В случае развития любых побочных эффектов со стороны ЦНС, включая нарушения психики, необходимо немедленно отменить данную комбинацию и начать соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно.

У пациентов, принимающих фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, отмечались случаи сенсорной или сенсомоторной полиневропатии, гипестезии, дизестезии или слабости. При возникновении таких симптомов как боль, жжение, покалывание, онемение, слабость, пациентам следует проинформировать врача прежде, чем продолжить применение данной комбинации.

Как и в случае с другими фторхинолонами, при применении ципрофлоксацина возможно изменение концентрации глюкозы в крови, включая гипо- и гипергликемию. На фоне терапии ципрофлоксацином дисгликемия чаще может возникать у пациентов пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом, получающих сопутствующую терапию пероральными гипогликемическими препаратами (например, препаратами сульфонилмочевины) или инсулином. При применении ципрофлоксацина у таких пациентов возрастает риск развития гипогликемии, вплоть до гипогликемической комы. Необходимо информировать пациентов о симптомах гипогликемии (спутанность сознания, головокружение, "волчий" аппетит, головная боль, нервозность, ощущение сердцебиения или учащение пульса, бледность кожных покровов, испарина, дрожь, слабость). Если у пациента развивается гипогликемия, необходимо немедленно прекратить лечение ципрофлоксацином и начать соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно. При проведении лечения ципрофлоксацином у пациентов пожилого возраста, у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

При приеме ципрофлоксацина может возникнуть реакция фотосенсибилизации, поэтому пациентам следует избегать контакта с прямыми солнечными лучами и УФ-излучением. Лечение следует прекратить, если наблюдаются симптомы фотосенсибилизации (например, изменение кожных покровов напоминает солнечные ожоги).

Известно, что ципрофлоксацин является умеренным ингибитором изофермента CYP1А2. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, метаболизируемых этим ферментом, таких как теофиллин, метилксантин, кофеин, дулоксетин, ропинирол, клозапин, оланзапин, агомелатин, т.к. увеличение концентрации этих препаратов в плазме крови, обусловленное ингибированием их метаболизма ципрофлоксацином, может вызвать специфические нежелательные реакции. Во избежание развития кристаллурии недопустимо превышение рекомендованной суточной дозы, необходимо также достаточное потребление жидкости и поддержание кислой реакции мочи.

В условиях in vitro ципрофлоксацин может мешать бактериологическому исследованию Mycobacterium tuberculosis, подавляя ее рост, что приводит к ложноотрицательным результатам при диагностике данного возбудителя у пациентов, принимающих ципрофлоксацин.

Использование в педиатрии

Применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано, т.к. нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста костей ребенка.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Влияние на печеночный метаболизм препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты печени, может привести к возрастанию клиренса половых гормонов, что в свою очередь может привести к прорывным кровотечениям или снижению надежности контрацепции. К таким лекарственным средствам относятся: фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, возможно также - окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, невирапин) и их комбинации также потенциально могут влиять на печеночный метаболизм.

Во время применения препаратов, влияющих на микросомальные ферменты печени, и в течение 28 дней после их отмены следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Некоторые антибиотики (например, пенициллины и тетрациклины) могут снижать кишечно-печеночную циркуляцию эстрогенов, тем самым, понижая концентрацию этинилэстрадиола. Во время применения антибиотиков (таких как пенициллины и тетрациклины) и в течение 7 дней после их отмены следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

КПК могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме и тканях. Может потребоваться коррекция режима дозирования препаратов.

Ципрофлоксацин

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ципрофлоксацина, как и других фторхинолонов, пациентам, получающим лекарственные препараты, вызывающие удлинение интервала QT (например, антиаритмические препараты класса IA или класса III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики).

Одновременный прием таблетированных форм ципрофлоксацина и катионсодержащих препаратов, минеральных добавок, содержащих кальций, магний, алюминий, железо; сукральфата, антацидов, полимерных фосфатных соединений (таких как севеламер, карбонат лантана) и препаратов с большой буферной емкостью (диданозин), содержащих магний, алюминий или кальций, снижает всасывание ципрофлоксацина. В таких случаях препарат следует принимать либо за 1-2 ч до, либо через 4 ч после приема этих препаратов.

Следует избегать одновременного применения ципрофлоксацина и молочных продуктов или напитков, обогащенных минералами (например, молоко, йогурт, обогащенный кальцием апельсиновый сок), поскольку при этом всасывание ципрофлоксацина может уменьшаться. Однако кальций, входящий в состав других пищевых продуктов, существенно не влияет на всасывание ципрофлоксацина.

При сочетанном применении ципрофлоксацина и препаратов, содержащих омепразол, может отмечаться незначительное снижение C_max ципрофлоксацина в плазме и уменьшение AUC.

Одновременное применение ципрофлоксацина и препаратов, содержащих теофиллин, может вызвать нежелательное повышение концентрации теофиллина в плазме крови и соответственно, возникновение теофиллин-индуцированных неблагоприятных явлений; в очень редких случаях эти неблагоприятные явления могут быть угрожающими для жизни пациента. Если одновременное применение этих двух препаратов неизбежно, рекомендуется проводить постоянный контроль концентрации теофиллина в плазме крови и, если необходимо, снизить дозу теофиллина.

Одновременное применение ципрофлоксацина и кофеина или пентоксифиллина (окспентифиллин) может приводить к увеличению концентрации производных ксантина в плазме крови.

Сочетание очень высоких доз хинолонов (ингибиторов ДНК-гиразы) и некоторых НПВП (исключая ацетилсалициловую кислоту) может провоцировать судороги.

При одновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, содержащих циклоспорин, наблюдалось кратковременное преходящее повышение концентрации креатинина в плазме крови. В таких случаях необходимо 2 раза в неделю определять концентрацию креатинина в крови.

При одновременном применении ципрофлоксацина и пероральных гипогликемических средств, главным образом, препаратов сульфонилмочевины (например, глибенкламида, глимепирида), развитие гипогликемии предположительно обусловлено усилением действия пероральных гипогликемических средств.

Пробенецид замедляет скорость выведения ципрофлоксацина почками. Одновременное применение ципрофлоксацина и препаратов, содержащих пробенецид, приводит к повышению концентрации ципрофлоксацина в плазме крови.

При одновременном применении ципрофлоксацина и фенитоина наблюдалось изменение (повышение или понижение) содержания фенитоина в плазме крови. Во избежание ослабления противосудорожного эффекта фенитоина вследствие снижения его концентрации, а также для предотвращения нежелательных явлений, связанных с передозировкой фенитоина при прекращении приема ципрофлоксацина, рекомендуется осуществлять контроль терапии фенитоином у пациентов, принимающих оба препарата, включая определение содержания фенитоина в плазме крови в течение всего периода одновременного применения обоих препаратов и непродолжительное время после завершения комбинированной терапии.

При одновременном применении метотрексата и ципрофлоксацина может замедляться почечно-канальцевый транспорт метотрексата, что может сопровождаться повышением концентрации метотрексата в плазме крови. При этом может увеличиваться вероятность развития побочных эффектов метотрексата. В связи с этим за пациентами, получающими одновременную терапию метотрексатом и ципрофлоксацином, должно быть установлено тщательное наблюдение.

В результате клинического исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, содержащих тизанидин, выявлено увеличение концентрации тизанидина в плазме крови: увеличение C_max в 7 раз (от 4 до 21 раза), увеличение показателя AUC в 10 раз (от 6 до 24 раз). Увеличение концентрации тизанидина в плазме крови может вызвать снижение АД и сонливость. Таким образом, одновременное применение ципрофлоксацина и препаратов, содержащих тизанидин, противопоказано.

В ходе проведения клинических исследований было показано, что одновременное применение дулоксетина и мощных ингибиторов изофермента CYP1А2 (таких как флувоксамин), может привести к увеличению AUC и C_max дулоксетина. Несмотря на отсутствие клинических данных о возможном взаимодействии с ципрофлоксацином, можно предвидеть вероятность подобного взаимодействия при одновременном применении ципрофлоксацина и дулоксетина.

Одновременное применение ропинирола и ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изофермента CYP1А2, приводит к увеличению C_max и AUC ропинирола на 60% и 84% соответственно. Следует контролировать неблагоприятные эффекты ропинирола во время его совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

В исследовании на здоровых добровольцах было установлено, что одновременное применение препаратов, содержащих лидокаин, и ципрофлоксацин, умеренного ингибитора изофермента CYP1А2, приводит к снижению клиренса лидокаина на 22% при его в/в введении. Несмотря на хорошую переносимость лидокаина при одновременном применении с ципрофлоксацином, возможно усиление побочных эффектов вследствие взаимодействия.

При одновременном применении клозапина и ципрофлоксацина в дозе 250 мг в течение 7 дней, наблюдалось увеличение плазменных концентраций клозапина и N-десметилклозапина на 29% и 31% соответственно. Следует контролировать состояние пациента и при необходимости проводить коррекцию режима дозирования клозапина во время его совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

При одновременном применении у здоровых добровольцев ципрофлоксацина в дозе 500 мг и силденафила в дозе 50 мг, отмечалось увеличение C_max и AUC силденафила в 2 раза. В связи с этим применение данной комбинации возможно только после оценки соотношения польза/риск.

Совместное применение ципрофлоксацина и антагонистов витамина К (например, варфарина, аценокумарола, фенпрокумона, флуиндиона) может приводить к усилению их антикоагулянтного действия. Величина этого эффекта может изменяться в зависимости от сопутствующих инфекций, возраста и общего состояния пациента, поэтому сложно оценить влияние ципрофлоксацина на увеличение МНО. Следует достаточно часто контролировать МНО во время совместного применения ципрофлоксацина и антагонистов витамина К, а также в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

В клинических исследованиях было показано, что флувоксамин как сильный ингибитор изофермента CYP1А2 заметно ингибирует метаболизм агомелатина, что приводит к 60-кратному увеличению воздействия агомелатина. Несмотря на отсутствие клинических данных о возможном взаимодействии с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором изофермента CYP1А2, подобные эффекты можно ожидать при одновременном применении агомелатина и ципрофлоксацина.

Совместное применение ципрофлоксацина и золпидема не рекомендуется, поскольку оно может приводить к увеличению концентрации золпидема в плазме крови.

Орнидазол

Орнидазол усиливает действие непрямых антикоагулянтов кумаринового ряда, что требует соответствующей коррекции их дозы.

Одновременное применение с фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени уменьшает Т_1/2 орнидазола из плазмы крови.

При совместном применении орнидазола с ингибиторами микросомальных ферментов печени (например, циметидин) уменьшает Т_1/2 орнидазола из плазмы крови.