Дианил ПД4 с глюкозой и Ламиктал

• больным хронической почечной недостаточностью для лечения перитонеальным диализом, в тех случаях, когда недиализная медикаментозная терапия признана неадекватной.

Эпилепсия

для взрослых и детей старше 12 лет

• эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии или монотерапии.

для детей от 3 до 12 лет

• эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии (после достижения контроля эпилепсии на фоне комбинированной терапии, сопутствующие противоэпилептические препараты могут быть отменены и прием ламотриджина продолжен в монотерапии);
• монотерапия типичных абсансов.

Биполярное расстройство

для взрослых (18 лет и старше)

• предупреждение нарушений настроения (депрессии, мании, гипомании, смешанных эпизодов) у больных с биполярным аффективным расстройством.

Растворы для перитонеального диализа предназначены только для внутрибрюшинного введения. Не для в/в введения.

Не используйте раствор, если он не прозрачен, изменил цвет, содержит посторонние частицы, если имеются признаки утечки раствора из контейнера или нарушена герметичность упаковки.

Эффлюент следует проверять на наличие фибрина или помутнения, которые могут указывать на наличие перитонита.

Вид терапии (интермиттирующий перитонеальный диализ [ИПД), постоянный амбулаторный перитонеальный диализ [ПАПД] или постоянный циклический перитонеальный диализ [ПЦПД]), частота сеансов, состав раствора, объем распора для одного сеанса обмена, период пребывания раствора в брюшной полости и длительность диализа должны определяться ответственным врачом, руководящим лечением каждого конкретного больного.

По мере того как масса тела пациента приближается к идеальной «сухой» массе тела, рекомендуется снижение концентрации глюкозы в растворе для перитонеального диализа. Дианил ПД4 с глюкозой, содержащий 3.86% глюкозы, - это жидкость с высоким осмотическим давлением , и использование только этого раствора может вызвать дегидратацию. В большинстве случаен применяют раствор Дианил ПД4 с глюкозой с концентрацией глюкозы 1.36% или 2.27%. Если требуется удаление дополнительного объема жидкости, то следует использовать раствор Дианил ПД4 с глюкозой, содержащий 3.86% глюкозы. О необходимости удалить избыточное количество жидкости судят по массе тела пациента

Для детей в возрасте старше 2 лет рекомендуемый объем раствора составляет от 800 до 1400 мл/м² на один цикл, максимально 2 л с учетом переносимости. Для детей в возрасте до 2 лет рекомендуемый объем раствора составляет от 200 до 1000 мл/м².

Пациенты на постоянном амбулаторном неритонеалыюм диализе (ПАПД) обычно проводят 4 цикла в сутки (24 ч). Пациентам на автоматическом неритонеальном диализе обычно проводят 4-5 циклов ночью и до 2 циклов в течение дня. Объем вводимого в брюшную полость диализного раствора зависит от площади поверхности тела и обычно составляет от 2 до 2 л.

Перед началом лечения перитонеальным диализом необходимо проведение обучения пациентов и их родственников лечащим врачом.

Инструкция по проведению процедуры

Во время процедуры и по ее окончании необходимо соблюдать правила асептики для снижения риска инфицирования.

Загрязнение люэровского запирающего коннектора может привести к развитию перитонита. Нарушение последовательности наложения зажимов может привести к поступлению воздуха в брюшную полость.

После удаления внешнего мешка убедитесь в отсутствии минимальных протечек, крепко сжав контейнер. Если обнаружатся протечки, не используйте раствор, так как стерильность может быть нарушена Только для однократного применения. Неиспользованный остаток раствора следует уничтожить.

Для полной подготовки системы обратитесь к инструкциям, сопровождающим вспомогательное оборудование.

Для обеспечения комфорта больного раствор следует подогреть до температуры тела (37°С). Подогрев раствора для перитонеального диализа следует осуществлять во внешнем мешке с использованием только сухого тепла. Растворы не следует нагревать в воде или в микроволновой печи из-за возможности причинения вреда или дискомфорта пациенту. Контейнер с раствором должен быть теплым на ощупь. Температура выше 45°С может изменить состав раствора. Если используется способ подогрева, обеспечивающий подогрев до температуры выше 45°С, следует часто проверять температуру контейнера на ощупь. Как только контейнер станет теплым, его следует убрать от источника тепла.

Подготовка к применению

1. Соберите набор.
2. Надорвите внешний мешок продольно снизу и извлеките контейнер с раствором. Пластик может оказаться мутным за счет абсорбции влаги в процессе стерилизации. Это является нормальным и не влияет на качество и безопасность раствора. Мутность постепенно уменьшится.
3. Если требуется добавление какого-то лекарственного средства, следуйте приведенным ниже инструкциям при подготовке к использованию.
4. Положите контейнер на рабочую поверхность.
5. Отвинтите магистрали.
6. Осмотрите коннектор пациента, чтобы убедится, что вытяжное кольцо не присоединено к коннектору.
7. Осмотрите магистрали и дренажный контейнер на предмет нахождения в них раствора. Если раствор обнаружится, составные части необходимо выбросить. Обратите внимание: допускается наличие маленьких капель раствора.
8. Сдавите контейнер, чтобы проверить на наличие протечки или сломанных хрупких заглушек. Обратите внимание, не проходит ли струя раствора через хрупкую заглушку. Не используйте раствор, если контейнер или хрупкая заглушка протекают, т.к. может быть нарушена стерильность.

В случае необходимости дополнительного введения лекарств

1. Осмотрите контейнер, чтобы убедится в том, что герметичный резиновый медикаментозный порт на месте. Не используйте, если резиновый порт для инъекций не присоединен к порту контейнера.
2. Наденьте маску.
3. Подготовьте медикаментозный порт в соответствии с правилами асептики.
4. Используя шприц длиной 2.5 см, иглой 19-25 калибра, пунктируйте опечатанный инъекционный канал и введите лекарство.
5. Расположите контейнер так, чтобы медикаментозный порт находился вверху. Сожмите и постучите по порту, чтобы удалить раствор. Тщательно смешайте лекарство и раствор, встряхивая контейнер.

Выполнение процедуры

1. Наденьте маску и вымойте руки.
2. Убедитесь, что переходная трубка закрыта.
3. Сломайте коннектор хрупкой заглушки (голубой), сжав трубку над верхушкой заглушки, перегибая сб вперед - назад до тех пор, пока заглушка не отломится от основы.
4. Удалите вытяжное кольцо с коннектора больного.
5. Снимите запирательный колпачок с переходной трубки больного и немедленно присоедините магистраль к коннектору больного, прикрутив его до упора.
6. Пережмите линию течения раствора
7. Сломайте хрупкую заглушку (зеленую), сжав трубку над верхушкой заглушки и перегнув вперед и назад до тех пор, пока ее части не отделятся друг от друга.
8. Подвесьте новый контейнер с раствором.
9. Поместите дренажный контейнер ниже уровня брюшной полости.

10.Откройте клапан переходной трубки, чтобы удалить раствор из брюшной полости. Осторожно: во время слива раствора нити фибрина могут прикрепиться к коннектору хрупкой заглушки.

11.Закройте клапан переходной трубки после окончания слива.

12.Откройте зажим линии тока раствора и сливайте новый раствор напрямую в дренажный контейнер в течение 5 секунд.

13.Пережмите дренажную линию.

14.Откройте клапан переходной трубки и начинайте заливать раствор в брюшную полость.

1. Закройте клапан переходной трубки после окончания залива раствора.
2. Подготовьте новый отсоединяемый колпачок.

17.Отсоедините переходную трубку больного от контейнера и присоедините новый колпачок к переходной трубке.

Препарат принимают внутрь. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывать, не разламывать.

Если рассчитанная доза препарата Ламиктал (например, при применении у детей (только при эпилепсии) или у пациентов с нарушением функции печени) не может быть разделена на целое количество таблеток более низкой дозировки, то пациенту должна быть назначена такая доза, которая соответствует ближайшему значению целой таблетки более низкой дозировки.

Возобновление применения препарата

В случае возобновления применения препарата Ламиктал следует оценить необходимость повышения дозы препарата до поддерживающей пациентам, которые прекратили прием препарата по какой-либо причине, поскольку высокие начальные дозы и отклонение от рекомендуемого режима повышения дозы сопровождается риском развития тяжелой формы сыпи. Чем больше прошло времени после последнего приема препарата, тем с большей осторожностью следует повышать дозу препарата до поддерживающей. Если время после прекращения приема превышает 5 периодов полувыведения, доза ламотриджина должна повышаться до поддерживающей согласно соответствующей схеме. Терапию препаратом Ламиктал не следует возобновлять у пациентов, прекращение лечения у которых было связано с появлением сыпи, кроме случаев, когда потенциальная польза от такой терапии очевидно превышает возможный риск.

Эпилепсия

Монотерапия эпилепсии

Взрослые и дети старше 12 лет (Таблица 1)

Начальная доза препарата Ламиктал при монотерапии составляет 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель с последующим повышением дозы до 50 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза для сохранения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг/сут в 1-2 приема. Некоторым пациентам для достижения терапевтического эффекта требуется доза препарата Ламиктал 500 мг/сут.

Дети в возрасте от 3 до 12 лет (Таблица 2)

Начальная доза препарата Ламиктал при монотерапии пациентов с типичными абсансами составляет 0.3 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель с последующим повышением дозы до 0.6 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 0.6 мг/кг каждые 1-2 недели до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет от 1 до 10 г/кг/сут в 1 или 2 приема, хотя некоторым пациентам с типичными абсансами для достижения желаемого терапевтического эффекта требуются более высокие дозы.

Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и отклоняться от режима последующего повышения дозы.

В составе комбинированной терапии эпилепсии

Взрослые и дети старше 12 лет (Таблица 1)

У пациентов, которые уже получают вальпроат в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них, начальная доза препарата Ламиктал составляет 25 мг через день в течение 2 недель, в дальнейшем - по 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 25-50 мг/сут каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема.

У таких пациентов, которые получают сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами или другие препараты, которые индуцируют глюкуронизацию ламотриджина, в сочетании или без других противоэпилептических препаратов (за исключением вальпроатов), начальная доза препарата Ламиктал составляет 50 мг 1 раз/сут в течение 2 недель, в дальнейшем - 100 мг/сут в 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 100 мг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 200-400 мг/сут в 2 приема.

Некоторым пациентам для достижения терапевтического эффекта может потребоваться доза 700 мг/сут.

У пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина, начальная доза препарата Ламиктал составляет 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель, в дальнейшем - 50 мг/сут 1 раз/сут в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема.

Таблица 1. Рекомендуемый режим дозирования препарата Ламиктал при лечении эпилепсии у взрослых и детей старше 12 лет

Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата Ламиктал и отклоняться от режима последующего повышения дозы.

Дети в возрасте от 3 до 12 лет (Таблица 2)

У пациентов, принимающих препарат вальпроаты в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них, начальная доза ламотриджина составляет 0.15 мг/кг/сут 1 раз/сут в течение 2 недель, в дальнейшем - 0.3 мг/кг/сут 1 раз/сут в течение 2 недель. Затем доза может быть увеличена максимально на 0.3 мг/кг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза при этом составляет 1-5 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная суточная доза составляет 200 мг/сут.

У пациентов, которые получают противоэпилептические препараты или другие препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина, в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроатов), начальная доза препарата Ламиктал составляет 0.6 мг/кг/сут в 2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем - 1.2 мг/кг/сут в 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать не более чем на 1.2 мг/кг/сут каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза, при которой достигается оптимальный терапевтический эффект, составляет 5-15 мг/кг/сут 2 раза/сут. Максимальная доза составляет 400 мг/сут.

У пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронирование ламотриджина, начальная доза препарата Ламиктал составляет 0.3 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем - 0.6 мг/кг/сут 1 или 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 0.6 мг/кг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза, при которой достигается оптимальный терапевтический эффект составляет 1-10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная доза составляет 200 мг/сут.

Вероятно, что пациентам в возрасте от 3 до 6 лет потребуется поддерживающая доза, находящаяся на верхней границе рекомендуемого диапазона.

Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата Ламиктал и отклоняться от режима последующего повышения дозы.

Для обеспечения надлежащей поддерживающей терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела ребенка и корректировать дозу препарата при ее изменении. При необходимости, для обеспечения точного дозирования на начальном этапе терапии следует применять препарат Ламиктал в более низкой дозе с последующим переходом на таблетки дозировкой 25 мг, 50 мг или 100 мг.

Таблица 2. Рекомендуемый режим дозирования препарата Ламиктал при лечении эпилепсии у детей в возрасте от 3 до 12 лет (суточная доза в мг/кг/сут)

У пациентов, принимающих противоэпилептические препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином в настоящее время неизвестно, должен использоваться режим дозирования, рекомендованный для применения ламотриджина в комбинации с вальпроатами.

Если рассчитанная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет 2.5-5 мг, то можно назначить препарат Ламиктал в дозировке 5 мг через день в течение первых 2 недель.

Если рассчитанная суточная доза у пациентов, принимающих вальпроат, составляет менее 2.5 мг, препарат Ламиктал назначать не следует.

Необходимо принимать во внимание, что препарат Ламиктал в доступной дозировке 5 мг не обеспечивает точное дозирование ламотриджина в соответствии с рекомендациями в начале терапии у детей с массой тела менее 17 кг.

Дети младше 3 лет

Применение препарата Ламиктал не изучено в качестве монотерапии у детей возрасте до 2 лет или в качестве дополнительной терапии у детей в возрасте до 1 месяца. Безопасность и эффективность препарата Ламиктал в качестве дополнительной терапии парциальных судорог у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены.

У детей младше 3 лет применение твердых лекарственных форм (которые предварительно нельзя растворить и т.п.) не разрешено.

Общие рекомендации по дозированию ламотриджина при лечении эпилепсии

При отмене сопутствующих противоэпилептических препаратов или добавлении на фоне приема ламотриджина противоэпилептических препаратов или других лекарственных препаратов необходимо принимать во внимание то, что это может оказать влияние на фармакокинетику ламотриджина.

Биполярное аффективное расстройство

Взрослые пациенты старше 18 лет

Вследствие риска появления сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и отклоняться от режима последующего повышения доз.

Необходимо следовать переходному режиму дозирования, который включает в себя повышение дозы препарата Ламиктал в течение 6 недель до поддерживающей стабилизирующей дозы (Таблица 3), после чего при наличии показаний можно отменять другие психотропные препараты и/или противоэпилептические препараты (Таблица 4).

Таблица 3. Рекомендуемый режим повышения дозы препарата Ламиктал для достижения поддерживающей суточной стабилизирующей дозы для взрослых (старше 18 лет) при биполярном аффективном расстройстве

* Целевая стабилизирующая доза изменяется в зависимости от клинического эффекта.

а) Комбинированная терапия ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например, вальпроатами

Начальная доза препарата Ламиктал у пациентов, дополнительно принимающих препараты, ингибирующие глюкуронизацию, такие как вальпроаты, составляет 25 мг через день в течение 2 недель, затем - 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Дозу следует увеличивать до 50 мг 1 раз/сут (или в 2 приема) на 5 неделе. Обычная целевая доза для получения оптимального терапевтического эффекта составляет 100 мг/сут (в 1 или 2 приема). Однако доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы 200 мг в зависимости от клинического эффекта.

б) Комбинированная терапия индукторами глюкуронизации ламотриджина у пациентов, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроаты. Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном и другими индукторами глюкуронизации ламотриджина.

Начальная доза препарата Ламиктал у пациентов, одновременно принимающих препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина, и не принимающих вальпроаты, составляет 50 мг 1 раз/сут в течение 2 недель, затем - 100 мг/сут в 2 приема в течение 2 недель. На 5-й неделе дозу следует увеличить до 200 мг/сут в 2 приема. На 6-й неделе доза может быть увеличена до 300 мг/сут, однако обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 400 мг/сут (в 2 приема) и назначается, начиная с 7-й недели лечения.

в) Монотерапия ламотриджином или комбинированная терапия у пациентов, принимающих препараты, которые не оказывают существенного индуцирующего или ингибирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина

Начальная доза препарата Ламиктал составляет 25 мг 1 раз/сут в течение 2 недель, затем - 50 мг/сут (в 1 или 2 приема) в течение 2 недель. Дозу следует увеличить до 100 мг/сут на 5-й неделе. Обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 200 мг/сут (в 1 или 2 приема). Однако в клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне от 100 мг до 400 мг.

После достижения целевой суточной поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены (Таблица 4).

Таблица 4. Поддерживающая стабилизирующая общая суточная доза препарата Ламиктал для лечения биполярного аффективного расстройства после отмены сопутствующих психотропных или противоэпилептических препаратов

* При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сут.

а) Терапия ламотриджином после отмены комбинированной терапии ингибиторами глюкуронизации ламотриджина (например, вальпроатами)

После отмены вальпроатов целевую стабилизирующую дозу препарата Ламиктал следует удвоить и поддерживать на этом уровне.

б) Терапия ламотриджином после отмены комбинированной терапии с индукторами глюкуронизации ламотриджина в зависимости от исходной поддерживающей дозы. Этот режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона или других индукторов глюкуронизации ламотриджина

Дозу препарата Ламиктал следует постепенно снижать в течение 3 недель после отмены индукторов глюкуронизации.

в) Терапия ламотриджином после отмены сопутствующих психотропных препаратов, не оказывающих ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина

В период отмены сопутствующих препаратов должна быть сохранена целевая доза препарата Ламиктал , достигнутая в процессе режима повышения.

Коррекция суточной дозы препарата Ламиктал у пациентов с биполярным аффективным расстройством после добавления других препаратов

Отсутствует клинический опыт по коррекции суточных доз препарата Ламиктал после добавления других препаратов. Однако на основании исследований по оценке взаимодействия препаратов можно дать следующие рекомендации (Таблица 5).

Таблица 5. Коррекция суточных доз препарата Ламиктал у взрослых (18 лет и старше) с биполярным аффективным расстройством после добавления других препаратов

Отмена терапии препаратом Ламиктал у пациентов с биполярным аффективным расстройством

Во время проведения клинических исследований резкая отмена препарата Ламиктал не вызывала увеличения частоты, тяжести или изменения характера нежелательных явлений по сравнению с плацебо. Таким образом, пациентам можно отменять препарат Ламиктал без постепенного снижения его дозы.

Дети и подростки младше 18 лет

Препарат Ламиктал не показан для лечения биполярного аффективного расстройства у детей и подростков младше 18 лет. Безопасность и эффективность применения ламотриджина при биполярном аффективном расстройстве у пациентов этой возрастной группы не оценивались. Таким образом, рекомендации по дозированию не могут быть даны.

Общие рекомендации по дозированию препарата Ламиктал у особых групп пациентов

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы

а) Применение препарата Ламиктал пациентами, уже получающими гормональные контрацептивы: несмотря на то, что пероральные гормональные контрацептивы повышают клиренс ламотриджина, нет необходимости в специальных рекомендациях по режиму повышения дозы препарата Ламиктал только на основании приема гормональных контрацептивов. Режим повышения доз должен соответствовать рекомендуемым указаниям в зависимости от того, добавляется ли препарат Ламиктал к вальпроатам (ингибиторам глюкуронизации ламотриджина) или индукторам глюкуронизации ламотриджина; или препарат Ламиктал применяется в отсутствие вальпроатов или индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. Таблицу 1 для применения при эпилепсии и Таблицу 3 для применения при биполярном аффективном расстройстве).

б) Применение гормональных контрацептивов пациентами, уже получающими поддерживающие дозы препарата Ламиктал и не получающими индукторы глюкуронизации ламотриджина: в большинстве случаев требуется повышение поддерживающей дозы ламотриджина, но не более чем в 2 раза. При назначении гормональных контрацептивов рекомендуется повышение дозы ламотриджина на 50-100 мг/сут каждую неделю в зависимости от клинической картины. Не рекомендуется превышать эти цифры, если клиническое состояние пациента не требует дальнейшего повышения дозы препарата Ламиктал .

в) Прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, уже получающими поддерживающие дозы препарата Ламиктал и не получающими индукторы глюкуронирования ламотриджина: в большинстве случаев требуется снижение дозы препарата Ламиктал , но не более чем на 50%. Рекомендуется постепенное снижение суточной дозы препарата Ламиктал на 50-100 мг каждую неделю (скорость снижения не должна превышать 25% от суточной дозы в неделю) в течение более 3 недель, если клиническое состояние пациента не требует иного.

Применение атазанавира/ритонавира

Несмотря на тот факт, что при совместном применении с атазанавиром/ритонавиром концентрация ламотриджина в плазме снижалась, коррекции режима дозирования препарата Ламиктал при одновременном применении с атазанавиром/ритонавиром не требуется. Повышение дозы препарата Ламиктал должно проводиться на основании рекомендаций, исходя из того, добавляется ли ламотриджин к терапии вальпроатами (ингибиторами глюкуронизации ламотриджина) либо к терапии индукторами глюкуронизации ламотриджина, либо ламотриджин применяется в отсутствии вальпроатов или индукторов глюкуронизации ламотриджина.

У пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы препарата Ламиктал и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина, при применении атазанавира/ритонавира дозу ламотриджина, возможно, будет необходимо повысить, а при отмене атазанавира в комбинации с ритонавиром - понизить.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Не требуется коррекции режима дозирования по сравнению с рекомендуемой схемой. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе практически не отличается от таковой у взрослых в возрасте до 65 лет.

Нарушение функции печени

Начальную, возрастающую и поддерживающую дозы обычно следует уменьшить приблизительно на 50% и 75% у пациентов с умеренной (стадия В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (стадия С по шкале Чайлд-Пью) степенью нарушения функции печени соответственно. Возрастающая и поддерживающая дозы должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью препарат Ламиктал следует применять с осторожностью. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальные дозы препарата Ламиктал следует рассчитывать в соответствии с режимом дозирования для пациентов, принимающих противоэпилептические препараты. У пациентов со значительным снижением функции почек может быть рекомендовано снижение поддерживающих доз.

• тяжелый лактатный ацидоз;
• не подлежащие коррекции механические дефекты, препятствующие процедуре эффективного перитонеального диализа или повышающие риск развития инфекции;
• подтвержденная документально утрата перитопсальной функции или обширные спайки, приводящие к нарушению перитонеальной функции.

С осторожностью:

1) при нарушениях целостности брюшины или диафрагмы вследствие операции, травмы, врожденной аномалии до момента полного заживления, абдоминальных опухолях, инфекциях брюшной стенки, грыжах, каловых свищах, колостомах или илеостомах, частых эпизодах дивертикулита, воспалительных или ишемических заболеваниях кишечника, больших поликистозных почках и прочих состояниях, связанных с нарушениями целостности брюшины, брюшной стенки или брюшной полости;

2) при прочих состояниях, в т.ч. недавно перенесенной трансплантации аортального клапана и тяжелых легочных заболеваниях.

• повышенная чувствительность к ламотриджину или любому компоненту препарата.

Указанные в данном разделе нежелательные реакции представляют собой реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговом периоде. Они могли быть связаны как с применением раствора Дианил ПД4 с глюкозой, так и с проведением самой процедуры перитонеального диализа.

Инфекционные и паразитарные заболевания: грибковый перитонит, бактериальный перитонит, инфекции, связанные с катетером.

Со стороны обмена веществ и питания: гиповолемия, гиперволемия, задержка жидкости, гипокалиемия, гипонатриемия, дегидратация, гипохлоремия.

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ.

Со стороны ЖКТ: склерозирующий инкапсулирующий перитонит, перитонит, мутный перитонеальный эфлуэнт, рвота, диарея, тошнота, запор, абдоминальные боли, вздутие живота, абдоминальный дискомфорт.

Со стороны кожи и подкожных тканей: синдром Стивенса-Джонсона, крапивница, сыпь (включая зудящую, эритематозную и генерализованную), зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, мышечные спазмы, костно-мышечная боль.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: генерализованный отек, повышение температуры, недомогание, боль в месте введения; осложнения, связанные с катетером.

Врач должен проинструктировать пациента о необходимости сообщать обо всех случаях усугубления побочных эффектов, указанных в инструкции по применению, а также о возникновении любых нежелательных явлений, не указанных в инструкции.

Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией или биполярным аффективным расстройством, были разделены на отдельные разделы, специфичные показаниям к применению. Дополнительные нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного наблюдения по обоим показаниям к применению, включены в подраздел "Пострегистрационное наблюдение". При рассмотрении общего профиля безопасности препарата Ламиктал следует ознакомиться с информацией, содержащейся во всех трех разделах.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Эпилепсия

Следующие нежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией и при определении общего профиля безопасности препарата Ламиктал должны рассматриваться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в ходе клинических исследований у пациентов с биполярным аффективным расстройством и пострегистрационного применения препарата.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - кожная сыпь; редко - синдром Стивенса-Джонсона, очень редко - токсический эпидермальный некролиз.

В двойных слепых дополнительных клинических исследованиях у взрослых кожная сыпь возникала у 10% пациентов и менее, принимавших препарат Ламиктал , и у 5% пациентов, принимавших плацебо. У 2% пациентов возникновение кожной сыпи послужило причиной отмены препарата Ламиктал . Сыпь, в основном макуло-папулезного характера, обычно появляется в течение первых 8 недель с момента начала терапии и проходит после отмены препарата Ламиктал .

Имеются сообщения о редких случаях развития тяжелой, потенциально опасной для жизни кожной сыпи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя в большинстве случаев при отмене препарата происходило обратное развитие симптомов, у некоторых больных остались необратимые рубцы, и в редких случаях были зарегистрированы смертельные исходы, связанные с приемом препарата.

Общий риск развития сыпи тесно связан с высокими начальными дозами препарата Ламиктал и превышением рекомендуемой дозы при его применении; с сопутствующим применением вальпроевой кислоты.

Также были получены сообщения о развитии сыпи в рамках синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями (см. нарушения Со стороны иммунной системы*).

Со стороны системы кроветворения: очень редко - гематологические нарушения (включая нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию, агранулоцитоз), лимфаденопатия. Гематологические нарушения и лимфаденопатия могут быть связаны или не связаны с синдромом гиперчувствительности (см. нарушения Со стороны иммунной системы*).

Со стороны иммунной системы: очень редко - синдром гиперчувствительности* (включая такие симптомы как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, нарушения со стороны крови и функции печени, ДВС-синдром, полиорганная недостаточность).

* Также были получены сообщения о развитии сыпи в рамках синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица и нарушения со стороны крови и функции печени. Синдром протекает с различной степенью клинической тяжести и может в редких случаях приводить к развитию ДВС-синдрома и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (т.е. лихорадка, лимфаденопатия) могут присутствовать даже при отсутствии явных признаков сыпи. При развитии таких симптомов пациент должен быть немедленно осмотрен врачом и, если не будет установлена другая причина развития симптомов, препарата Ламиктал следует отменить.

Со стороны психики: часто - агрессивность, раздражительность; очень редко - тики, галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, бессонница, головокружение, тремор; нечасто - атаксия; редко - нистагм.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нечеткость зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея; очень редко - повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени, печеночная недостаточность. Нарушения функции печени обычно развиваются в сочетании с реакциями гиперчувствительности, но в единичных случаях отмечались и в отсутствии явных признаков гиперчувствительности.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - волчаночноподобный синдром.

Прочие: часто - утомляемость.

Биполярное аффективное расстройство

Следующие нежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований у пациентов с биполярным аффективным расстройством и при определении общего профиля безопасности препарата Ламиктал должны рассматриваться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией и пострегистрационного наблюдения.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - кожная сыпь; редко - синдром Стивенса-Джонсона. При оценке всех исследований (контролируемых и неконтролируемых) по препарату Ламиктал у пациентов с биполярным аффективным расстройством кожная сыпь возникала у 12% всех пациентов, получавших Ламиктал , тогда как кожная сыпь в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с биполярным аффективным расстройством возникала у 8% пациентов, получавших Ламиктал , и у 6% пациентов, получавших плацебо.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - ажитация, сонливость, головокружение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Прочие: часто - боль, боль в спине.

Пострегистрационное наблюдение

Данный раздел включает нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного наблюдения по обоим показаниям к применению. При определении общего профиля безопасности препарата Ламиктал данные нежелательные реакции должны рассматриваться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией и биполярным аффективным расстройством.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: редко - алопеция.

Нарушения психики: очень редко - кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, атаксия, головная боль, головокружение; часто - нистагм, тремор, бессонница; редко - асептический менингит; очень редко - ажитация, неустойчивость походки, двигательные расстройства, ухудшение симптомов болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз. Имеются сообщения о том, что препарат Ламиктал может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона и в единичных случаях вызывать экстрапирамидные симптомы хореоатетоз у пациентов без предшествующих нарушений.

Со стороны органа зрения: очень часто - диплопия, нечеткое зрение; редко - конъюнктивит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея.

Только при эпилепсии

Со стороны нервной системы: очень редко - повышение частоты судорожных припадков.

Для пациентов с почечной недостаточностью перитонеальный диализ является процедурой, позволяющей удалить из организма токсические вещества, образующиеся в процессе метаболизма азотсодержащих соединений и в норме выводящиеся почками, а также поддерживать адекватное регулирование водного, электролитного и кислотно-щелочного балансов.

Эта процедура выполняется путем введения раствора для перитонеального диализа в брюшную полость через катетер. В результате осмоса и диффузии через брюшину происходит обмен веществами между перитонеальными капиллярами и диализной жидкостью. По истечении определенного времени экспозиции раствор насыщается токсическими веществами, после чего должен быть заменен. За исключением лактата, являющегося предшественником бикарбоната, концентрации электролитов в растворе подобраны таким образом, чтобы нормализовать концентрации электролитов в плазме больного. Продукты азотного обмена, присутствующие в высоких концентрациях в крови, переходят через брюшину в диализный раствор. Глюкоза делает раствор гиперосмолярным плазме, создавая осмотический градиент, способствующий переходу жидкости из плазмы в раствор.

Механизм действия

Результаты фармакологических исследований свидетельствуют о том, что ламотриджин является блокатором потенциалзависимых натриевых каналов, при этом действие самого препарата зависит от величины электрического заряда и характеризуется эффектом самопотенциирования. Ламотриджин подавляет непрерывно повторяющуюся импульсацию нейронов и ингибирует высвобождение глутамата (нейромедиатор, играющий ключевую роль в развитии эпилептических припадков). Предполагается, что эти эффекты вносят вклад в противосудорожные свойства ламотриджина.

В то же время механизмы, с помощью которых ламотриджин оказывает терапевтическое действие при биполярном аффективном расстройстве, не установлены, однако взаимодействие с потенциалзависимыми натриевыми каналами, вероятно, является важным.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях по оценке влияния препарата на ЦНС результаты, полученные у здоровых добровольцев, принимавших ламотриджин в дозе 240 мг, не отличались от результатов в группе плацебо. В то же время в ходе раздельного приема 1000 мг фенитоина и 10 мг диазепама наблюдалось значительное ухудшение точной зрительно-моторной координации и движения глаз, увеличение качания тела и проявление субъективного седативного действия.

В другом исследовании однократный прием внутрь карбамазепина в дозе 600 мг значительно ухудшал точную зрительно-моторную координацию и движения глаз, вместе с тем увеличивал качание тела и ЧСС, в то время как после приема 150 мг и 300 мг ламотриджина результаты не отличались от применения плацебо.

Клиническая эффективность и безопасность у детей в возрасте от 1 до 24 месяцев

Эффективность и безопасность комбинированной терапии парциальных припадков у пациентов в возрасте от 1 до 24 месяцев оценивали в небольшом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с прекращением применения изучаемого препарата. Лечение было начато у 177 пациентов с использованием режима титрования дозы аналогичного режиму для детей в возрасте от 2 до 12 лет. Уровни ламотриджина в сыворотке крови определяли в конце 2-й недели титрования, в дальнейшем дозу либо снижали, либо не повышали, если концентрация превышала значение 0.41 мкг/мл, что соответствовало ожидаемому уровню концентрации для взрослых в данной временной точке. Для некоторых пациентов к концу 2-й недели потребовалось снижение дозы до 90%. 38 пациентов, ответивших на лечение (уменьшение частоты приступов более чем на 40%), были рандомизированы в группу плацебо или продолжения лечения ламотриджином. Доля лиц, у которых лечение оказалось неэффективным, составила 84% (16 из 19 человек) в группе плацебо и 58% (11 из 19 человек) в группе ламотриджина. Различие не являлось статистически значимым: 26.3%, доверительный интервал (ДИ) 95% 2.6-50.2%, p= 0.07.

В общей сложности 256 пациентов в возрасте от 1 до 24 месяцев получали лечение ламотриджином в диапазоне доз от 1 до 15 мг/кг/сут на протяжении до 72 недель. Профиль безопасности ламотриджина у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет являлся таким же, как и у детей старшего возраста, за исключением того, что клинически значимое усиление припадков (>50%) регистрировалось чаще у детей в возрасте до 2 лет (26%) по сравнению с детьми старшего возраста (14%).

Клиническая эффективность и безопасность при синдроме Леннокса-Гасто

Отсутствуют данные о проведении монотерапии при припадках, связанных с синдромом Леннокса-Гасто.

Клиническая эффективность в отношении предупреждения расстройств настроения у пациентов с биполярным аффективным расстройством

Эффективность ламотриджина в предотвращении расстройств настроения у пациентов с биполярным аффективным расстройством I типа оценивалась в двух исследованиях. Исследование SCAB2003 представляло собой многоцентровое двойное слепое рандомизированное двойное маскированное исследование, контролируемое при помощи плацебо и препарата лития, по оценке применения фиксированных доз для долгосрочного предупреждения рецидивов депрессии и повторного развития симптомов депрессивного эпизода и/или мании у пациентов с биполярным аффективным расстройством I типа, которые ранее или в момент исследования испытывали депрессивный эпизод. После стабилизации с помощью монотерапии или комбинированной терапии ламотриджином пациентов рандомизировали в одну из пяти групп лечения: ламотриджином (50, 200, 400 мг/сут), препаратом лития (уровень в сыворотке крови от 0.8 до 1.1 ммоль/л) или плацебо с максимальной продолжительностью лечения 76 недель (18 месяцев). Первичной конечной точкой являлось "время до вмешательства по поводу расстройства настроения (TIME)", где под вмешательствами подразумевали применение дополнительной фармакотерапии или электросудорожной терапии (ЕСТ). Дизайн исследования SCAB2006 сходен с дизайном исследования SCAB2003, но отличался от исследования SCAB2003 оценкой изменяемой дозы ламотриджина (от 100 до 400 мг/сут), а также включением пациентов с биполярным аффективным расстройством I типа, у которых недавно или в момент исследования наблюдался эпизод мании. Результаты представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Обобщенные результаты исследований по изучению эффективности ламотриджина в отношении предупреждения расстройств настроения у пациентов с биполярным аффективным расстройством I типа

В результате дополнительного анализа времени до возникновения первого эпизода депрессии и до первого эпизода мании/гипомании или смешанного эпизода в группе пациентов, принимающих ламотриджин, время до возникновения эпизода депрессии было значительно больше, чем в группе пациентов, принимающих плацебо. Различия в группах лечения по отношению ко времени возникновения эпизода мании/гипомании или смешанного эпизода являлись статистически незначимыми.

Эффективность ламотриджина в комбинации с препаратами, стабилизирующими настроение, недостаточно изучена.

Применение у детей (в возрасте 10-12 лет) и у подростков (в возрасте 13-17 лет)

Проведено многоцентровое плацебо-контролируемое двойное слепое рандомизированное исследование с отменой препарата в параллельных группах, в котором оценивали эффективность и безопасность лекарственной формы ламотриджина с немедленным высвобождением в качестве вспомогательной поддерживающей терапии для задержки наступления эпизодов расстройств настроения у детей и подростков (в возрасте 10-17 лет) мужского и женского пола с диагнозом биполярного аффективного расстройства I типа, которые достигли стадии ремиссии или улучшения состояния после эпизода биполярного аффективного расстройства на фоне лечения ламотриджином в комбинации с нейролептиком или другими препаратами, стабилизирующими настроение. По результатам анализа первичной эффективности (время до развития эпизода биполярного аффективного расстройства - TOBE) статистическая значимость не была достигнута (р=0.0717), таким образом, эффективность не была продемонстрирована. Кроме того, результаты анализа безопасности выявили увеличение количества сообщений о суицидальном поведении у пациентов, получавших лечение ламотриджином: 5% (4 пациента) в группе ламотриджина по сравнению с 0 в группе плацебо.

Изучение влияния ламотриджина на сердечную проводимость

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев оценивали эффект многократного применения ламотриджина (в дозах до 400 мг/сут) на сердечную проводимость, определяемую при помощи ЭКГ в 12 отведениях. Отсутствовало клинически значимое влияние ламотриджина на интервал QT по сравнению с плацебо.

Абсорбированные электролиты метаболизнруются обычным образом. Глюкоза может метаболизироваться различными путями: гликолиз до пирувата, разложение до углекислого газа и воды в пентозофосфатном цикле.

Всасывание

Ламотриджин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, практически не подвергаясь метаболизму первого прохождения. C_max в плазме крови достигается приблизительно через 2.5 ч после приема ламотриджина внутрь. Время достижения C_max незначительно увеличивается после приема пищи, но степень всасывания остается неизменной. Наблюдаются значительные индивидуальные колебания C_max в равновесном состоянии, однако с редкими колебаниями концентраций у каждого отдельного человека.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 55%. Очень маловероятно, что высвобождение препарата из белков плазмы крови может приводить к развитию токсического эффекта.

V_d составляет 0.92-1.22 л/кг.

Фармакокинетика ламотриджина является линейной при применении в дозах до 450 мг наивысшей исследованной дозы при однократном применении.

Метаболизм

Установлено, что уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы) участвуют в метаболизме ламотриджина. Ламотриджин незначительно увеличивает собственный метаболизм в зависимости от дозы. Однако отсутствуют данные, подтверждающие, что ламотриджин влияет на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов, и предполагается, что взаимодействие между ламотриджином и другими препаратами, метаболизирующимися ферментами системы цитохрома Р450, маловероятно.

Выведение

Кажущийся плазменный клиренс у здоровых людей составляет приблизительно 30 мл/мин. Клиренс ламотриджина, главным образом, является метаболическим с последующим выведением глюкуронид-конъюгатов с мочой. Менее 10% препарата выводится почками в неизмененном виде, только около 2% производных ламотриджина выводится через кишечник. Клиренс и Т_1/2 не зависят от дозы. Кажущийся Т_1/2 из плазмы крови у здоровых добровольцев составляет примерно 33 ч (диапазон от 14 до 103 ч). В исследованиях с участием пациентов с синдромом Жильбера средний кажущийся клиренс препарата был снижен на 32% по сравнению с контрольной группой, что однако не выходило за границы значений для общей популяции.

На Т_1/2 ламотриджина большое влияние оказывают совместно принимаемые лекарственные препараты.

Средний Т_1/2 снижается приблизительно до 14 ч при одновременном применении с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем приблизительно до 70 ч при совместном применении только с вальпроатом.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети. У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых; наиболее высокие значения выявлены у детей в возрасте до 5 лет. У детей Т_1/2 ламотриджина обычно короче, чем у взрослых, среднее значение составляет приблизительно 7 ч при одновременном применении с фермент-индуцирующими препаратами, такими как карбамазепин и фенитоин, и значения параметра увеличиваются в среднем до 45-50 ч при совместном применении только с вальпроатом.

Грудные дети в возрасте от 2 до 26 месяцев. У 143 детей в возрасте от 2 до 26 месяцев с массой тела от 3 до 16 кг клиренс уменьшался по сравнению с детьми старшего возраста с той же массой тела, принимающих внутрь такие же дозы в расчете на кг массы тела, как и дети старше 2 лет. У грудных детей в возрасте до 26 месяцев средний Т_1/2 составлял 23 ч при применении в комбинации с лекарственными препаратами, индуцирующими ферменты, 136 ч при сопутствующем применении с вальпроатом и 38 ч у пациентов, получавших лечение без индукторов/ингибиторов ферментов. В группе пациентов детского возраста от 2 до 26 месяцев клиренс при приеме препарата внутрь характеризовался высокой межиндивидуальной вариабельностью (47%). Предполагаемые уровни в сыворотке крови у детей в возрасте от 2 до 26 месяцев в целом находились в том же диапазоне, что и у более старших детей, хотя увеличение значения C_max, вероятно, может наблюдаться у некоторых детей с массой тела менее 10 кг.

Пациенты пожилого возраста. Результаты популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с эпилепсией молодого и пожилого возраста, включенных в одни и те же исследования, не показали клинически значимые различия в клиренсе ламотриджина. После приема однократных доз ламотриджина наблюдали снижение кажущегося клиренса на 12% с 35 мл/мин в возрасте 20 лет до 31 мл/мин в возрасте 70 лет. После 48 недель терапии снижение составило 10% с 41 до 37 мл/мин между группами молодых пациентов и пациентов пожилого возраста. Кроме того, фармакокинетику ламотриджина изучали у 12 здоровых добровольцев пожилого возраста после однократного приема ламотриджина в дозе 150 мг. Средний клиренс у лиц пожилого возраста (0.39 мл/мин/кг) находится в диапазоне значений среднего уровня клиренса (от 0.31 до 0.65 мл/мин/кг), установленного в 9 исследованиях с участием лиц молодого и среднего возраста после однократного приема в дозах от 30 до 450 мг.

Пациенты с нарушением функции почек. Каждый из 12 добровольцев с хронической почечной недостаточностью и 6 лиц, находящихся на гемодиализе, получили однократную дозу ламотриджина 100 мг. Среднее значение клиренса составило 0.42 мл/мин/кг (хроническая почечная недостаточность), 0.33 мл/мин/кг (между сеансами гемодиализа) и 1.57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0.58 мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Средний Т_1/2 из плазмы крови составил 42.9 ч (хроническая почечная недостаточность), 57.4 ч (между сеансами гемодиализа) и 13 ч (во время гемодиализа) по сравнению с 26.2 ч у здоровых добровольцев. В среднем около 20% (диапазон составляет от 5.6 до 35.1) количества ламотриджина, находящегося в организме, было выведено в течение 4-часового сеанса гемодиализа. Для пациентов данной популяции начальная доза ламотриджина должна быть основана на том, какие препараты применяются совместно. Снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительным нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени. Проведено фармакокинетическое исследование по оценке однократного применения ламотриджина с участием 24 пациентов с различной степенью нарушения функции печени и 12 здоровых добровольцев в качестве контроля. Медиана кажущегося клиренса ламотриджина составляла 0.31, 0.24 или 0.10 мл/мин/кг у пациентов со стадиями печеночной недостаточности А, В или С (по шкале Чайлд-Пью) соответственно по сравнению с 0.34 мл/мин/кг у здоровых лиц группы контроля. Как правило, начальная доза, доза в период титрования и поддерживающая доза должны быть уменьшены у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени.

Исследования применения раствора Дианил ПД4 с глюкозой у беременных и кормящих женщин не проводились. До принятия решения о назначении раствора Дианил ПД4 с глюкозой врач должен тщательно оценить соотношение возможного риска для плода и пользы для матери.

Беременность

Риск, связанный с противоэпилептическими препаратами в целом

Женщинам, способным к деторождению, необходимо проконсультироваться со специалистами.

В случае если женщина планирует беременность, необходимость в лечении противоэпилептическими препаратами должна быть пересмотрена. У женщин, которым проводится лечение эпилепсии, следует избегать внезапного прекращения противоэпилептической терапии, т.к. это может привести к возобновлению припадков, что может иметь серьезные последствия для женщины и будущего ребенка. У потомства матерей, получавших противоэпилептические препараты, риск врожденных пороков развития увеличивается в 2-3 раза по сравнению с ожидаемой заболеваемостью населения в целом, составляющей около 3%. Наиболее часто регистрируемыми пороками являются расщелина верхней губы, пороки сердца и сосудов, дефекты развития нервной трубки. Множественная терапия противоэпилептическими препаратами связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, чем монотерапия, в этой связи, по возможности, следует применять монотерапию.

Риск, связанный с приемом ламотриджина

Ламотриджин оказывает слабое ингибирующее влияние на редуктазу дигидрофолиевой кислоты и поэтому, теоретически, может привести к повышенному риску нарушения развития эмбриона и плода вследствие снижения уровня фолиевой кислоты. Следует рассмотреть возможность приема фолиевой кислоты во время планирования беременности и на ранних стадиях беременности.

Данные пострегистрационного наблюдения из нескольких проспективных регистров беременности позволили задокументировать исходы беременностей около 8 700 женщин, получавших монотерапию препаратом Ламиктал в I триместре беременности. В целом, полученные данные не подтверждают общего увеличения риска возникновения врожденных пороков развития. Хотя из ограниченного количества регистров беременности имеются сообщения об увеличении риска развития пороков ротовой полости, завершенное исследование по типу случай-контроль не выявило увеличения риска развития пороков ротовой полости по сравнению с другими серьезными пороками развития, возникающими после применения ламотриджина.

Данных по применению препарата Ламиктал при комбинированной терапии недостаточно, чтобы оценить, связан ли риск возникновения пороков развития с другими препаратами, применяемыми в комбинации с ламотриджином.

Так же, как и другие препараты, препарат Ламиктал следует назначать во время беременности только в том случае, если ожидаемая терапевтическая польза превышает потенциальный риск.

Физиологические изменения при беременности могут оказывать влияние на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении уровня ламотриджина в плазме крови во время беременности с возможным риском потери контроля припадков. После родов уровень ламотриджина может быстро увеличиваться с риском развития нежелательных реакций, зависящих от дозы. Поэтому уровень ламотриджина в сыворотке крови следует контролировать перед, во время и после беременности, а также сразу после родов. При необходимости следует провести подбор дозы для поддержания уровня ламотриджина в сыворотке крови на том же уровне, что и до беременности, или подобрать дозу в зависимости от клинического ответа. Кроме того, после родов следует контролировать нежелательные реакции, связанные с дозой.

Период грудного вскармливания

Ламотриджин в различной степени проникает в грудное молоко, общая концентрация ламотриджина у детей, находящихся на грудном вскармливании, может достигать примерно 50% от концентрации ламотриджина, зарегистрированной у матери. Таким образом, у некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, сывороточная концентрация ламотриджина может достигать уровня, при котором проявляются фармакологические эффекты.

Необходимо соотносить потенциальную пользу от кормления грудным молоком и потенциальный риск развития нежелательных реакций у ребенка.

Если женщина, принимающая препарат Ламиктал , решает кормить грудью, то у ребенка необходимо мониторировать появление каких-либо нежелательных реакций.

Фертильность

Исследования по изучению репродуктивной функции животных при применении ламотриджина не выявили нарушения фертильности.

Исследования по влиянию ламотриджина на фертильность человека не проводились.

Применение препарата Ламиктал не изучено в качестве монотерапии эпилепсии у детей возрасте до 2 лет или в качестве дополнительной терапии у детей в возрасте до 1 месяца. Безопасность и эффективность препарата Ламиктал в качестве дополнительной терапии парциальных судорог у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены.

У детей младше 3 лет применение твердых лекарственных форм (которые предварительно нельзя растворить и т.п.) не разрешено.

Препарат Ламиктал не показан для лечения биполярного аффективного расстройства у детей и подростков младше 18 лет.

Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Во избежание риска тяжелой дегидратации и гиповолемии и для сведения к минимуму потери белка рекомендуется выбирать раствор для перитонеального диализа с наименьшей осмолярностью, достаточной для удаления необходимого количества жидкости за каждый сеанс.

Необходимо тщательно контролировать состояние водного баланса и постоянно следить за массой тела больного во избежание развития гипер- или гипогидратации, которые могут приводить к таким тяжелым последствиям как застойная сердечная недостаточность, снижение объема циркулирующей крови, шок.

При назначении раствора каждому конкретному больному следует учитывать возможное взаимодействие между диализной терапией и терапией, назначенной в связи с другими заболеваниями.

У больных сахарным диабетом с сопутствующей азотемией следует регулярно контролировать потребность в инсулине во время и после проведения диализа растворами, содержащими глюкозу.

В процессе перитонеального диализа могут возникать значительные потери белка, аминокислот, водорастворимых витаминов и лекарственных препаратов, что может потребовать возмещения.

Инкапсулирующий перитонеальный склероз (ИПС) является известным редким осложнением терапии перитонеальным диализом. ИПС отмечался у пациентов, использующих растворы для перитонеального диализа, в т.ч. Дианил ПД4 с глюкозой. Имеются редкие сообщения о летальных исходах ИПС у пациентов, применявших раствор Дианил ПД4 с глюкозой.

В случае развития перитонита выбор антибиотиков проводят с учетом выделенного возбудителя и его чувствительности. До идентификации микроорганизма могут быть назначены антибиотики широкого спектра действия.

Пациентам с тяжелым лактатным ацидозом не следует назначать терапию растворами для перитонеального диализа на основе лактата. У пациентов с состояниями, которые, как известно, повышают риск развития лактатного ацидоза (например, острая почечная недостаточность, врожденные нарушения метаболизма, лечение такими препаратами, как метформин и нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскритггазы (НИОТ)] обязательно следует контролировать возникновение лактатного ацидоза перед началом и во время терапии растворами для перитонеального диализа на основе лактата. Избыточное применение раствора для перитонеального диализа Дианил ПД4 с глюкозой с высоким содержанием глюкозы при лечении перитонеальным диализом может привести к значительному удалению жидкости из организма.

В растворах для перитонеального диализа отсутствует калий из-за риска возникновения гиперкалиемии. При нормальном содержании калия в сыворотке крови или при гипокалиемии может потребоваться добавление раствора калия хлорида к раствору Дианил ПД4 с глюкозой (до достижения концентрации калия 4 мэкв/л) для предотвращения тяжелой гипокалиемии. Добавление хлорида калия может проводиться только по назначению врача после тщательной оценки сывороточной концентрации калия и общего содержания калия в организме.

У пациентов с гиперкальциемией следует рассматривать возможность использования раствора Дианил ПД4 с глюкозой с низким содержанием кальция. У пациентов, получающих такой раствор, необходимо контролировать уровень кальция в крови для своевременного выявления гипокалытиемии или ухудшения гиперкальциемии. В этих обстоятельствах врачу следует рассмотреть возможность коррекции доз препаратов, связывающих фосфаты, и/или аналогов витамина D.

У пациентов, получающих лечение сердечными гликозидами, следует тщательно контролировать уровни калия в сыворотке крови.

Периодически следует проверять содержание в сыворотке крови электролитов (в частности магния, бикарбонатов, калия, кальция и фосфатов), биохимический состав крови (включая паратиреоидный гормон) и гематологические параметры.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих процедуры перитонеального диализа, могут возникать нежелательные эффекты, которые могут влиять на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Кожная сыпь

Имеются сообщения о нежелательных кожных реакциях, которые возникали обычно в течение первых 8 недель после начала терапии ламотриджином. Большинство высыпаний носит легкий характер и проходит самостоятельно, однако есть сообщения о высыпаниях, потребовавших госпитализации пациента и прекращения приема ламотриджина. Данные реакции включали такие потенциально опасные для жизни поражения кожи, как синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN), а также лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), известную как синдром гиперчувствительности (HSS). Тяжелые кожные высыпания у взрослых пациентов, включенных в исследование и принимавших ламотриджин в соответствии с существующими рекомендациями, развивались с частотой примерно 1 на 500 пациентов с эпилепсией. Примерно в половине этих случаев зарегистрирован синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000).

По данным клинических исследований у пациентов с биполярным аффективным расстройством частота тяжелых кожных высыпаний составляет приблизительно 1 на 1000 пациентов.

У детей риск развития тяжелых кожных высыпаний выше, чем у взрослых.

По имеющимся данным, полученным из ряда исследований, частота кожных высыпаний, потребовавших госпитализации, у детей c эпилепсией составляла от 1 на 300 до 1 на 100 детей.

У детей начальные проявления сыпи могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачи должны принимать во внимание возможность реакции детей на препарат, проявляющейся развитием сыпи и лихорадки в течение первых 8 недель терапии.

Кроме того, суммарный риск развития сыпи в значительной мере связан с:

• высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемого режима повышения дозы ламотриджина;
• сопутствующим применением вальпроатов.

Осторожность также необходима при лечении пациентов, имеющих в анамнезе аллергические реакции или сыпь в ответ на прием других противоэпилептических препаратов, поскольку частота развития незначительной сыпи у пациентов с таким анамнезом наблюдалась в 3 раза чаще при применении ламотриджина, чем у пациентов, не отягощенных таким анамнезом.

Всех пациентов (взрослых и детей), у которых развилась сыпь, следует сразу осмотреть, прием препарата Ламиктал необходимо немедленно прекратить, за исключением тех случаев, когда очевидно, что развитие сыпи не связано с лечением ламотриджином. Не рекомендуется возобновлять прием препарата Ламиктал в случаях, когда его предшествующее назначение было отменено в связи с развитием сыпи, если только ожидаемая польза очевидно не превышает риск. В случае развития у пациента SJS, TEN или DRESS при применении ламотриджина лечение препаратом никогда не следует возобновлять. Сообщалось, что сыпь может являться частью синдрома гиперчувствительности, связанного с проявлением различных системных симптомов, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, гематологические нарушения, нарушения функции печени и асептический менингит. Тяжесть проявления синдрома варьирует в широких пределах и в редких случаях может приводить к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания и полиорганной недостаточности. Необходимо отметить, что ранние проявления синдрома гиперчувствительности (например, лихорадка, лимфаденопатия) могут наблюдаться, даже если отсутствуют явные проявления сыпи. При развитии подобных симптомов пациента следует немедленно осмотреть и, если не будет установлена другая причина симптомов, препарат Ламиктал необходимо отменить.

Асептический менингит

Развитие асептического менингита являлось обратимым при отмене препарата в большинстве случаев и возобновлялось в ряде случаев при повторном его применении. Повторное применение приводило к быстрому возвращению симптомов, которые часто были более тяжелыми. Препарат Ламиктал не назначают повторно пациентам, у которых прекращение лечения было связано с асептическим менингитом, связанным с предыдущим лечением ламотриджином.

Усиление клинических проявлений и суицидальный риск

Суицидальные мысли и суицидальное поведение отмечались у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по нескольким показаниям. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов показал незначительное увеличение риска проявления суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, доступные данные не исключают возможность повышения риска при применении ламотриджина.

Таким образом, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков суицидальных мыслей и поведения, должно быть предусмотрено соответствующее лечение. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть проинформированы о необходимости медицинской консультации при возникновении суицидальных мыслей и суицидального поведения.

У пациентов с биполярным аффективным расстройством могут усугубиться симптомы депрессии и/или проявиться признаки суицидальных мыслей/поведения вне зависимости от применения лекарственных препаратов для лечения биполярного аффективного расстройства, включая Ламиктал . Поэтому за пациентами, принимающими Ламиктал для лечения биполярного аффективного расстройства, следует тщательно наблюдать с целью выявления усиления клинических проявлений (включая развитие новых симптомов) и суицидальных мыслей/поведения, особенно в начале курса лечения или во время изменения дозы.

У некоторых пациентов, например, имеющих в анамнезе суицидальное поведение или мысли, взрослых пациентов молодого возраста и пациентов с выраженным суицидальным мышлением до начала лечения, риск появления суицидальных мыслей или попыток суицида может быть более высоким, и за ними необходимо тщательно наблюдать во время лечения.

Следует рассмотреть возможность изменения режима терапии, включая возможность прекращения применения препарата, у пациентов с усилением клинических проявлений (включая развитие новых симптомов) и/или появлением суицидального мышления/поведения, особенно если эти симптомы носят тяжелый характер, внезапно появились или не являлись частью симптомов, присутствовавших у пациента ранее.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина

Применение комбинированного препарата этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) приблизительно в 2 раза повышает клиренс ламотриджина, что приводит к снижению уровня ламотриджина. Снижение уровня ламотриджина связано с потерей контроля над припадками. После титрования дозы для достижения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев необходимо повышение поддерживающих доз ламотриджина, но не более чем в 2 раза. При прекращении приема гормональных контрацептивов клиренс ламотриджина может уменьшиться вдвое. Увеличение уровня ламотриджина может сопровождаться развитием нежелательных реакций, зависящих от дозы. Следует наблюдать пациентов с целью выявления таких реакций.

У женщин, уже не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина и принимающих гормональные контрацептивы, схема лечения которых включает неделю, свободную от приема препарата (т.е. недельный перерыв в приеме контрацептива), в этот период времени будет наблюдаться постепенное транзиторное повышение уровня ламотриджина. Изменения уровня ламотриджина такого порядка могут быть связаны с возникновением нежелательных реакций. Поэтому в качестве препаратов первого выбора следует рассмотреть возможность приема противозачаточных средств, которые не включают неделю без применения контрацептива (например, непрерывные гормональные контрацептивы или негормональные методы).

Взаимодействие между другими пероральными контрацептивами или гормональной заместительной терапией и ламотриджином не изучалось, однако данные препараты могут подобным образом влиять на фармакокинетические параметры ламотриджина.

Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов

В исследовании по оценке взаимодействия с участием 16 здоровых добровольцев показано, что совместное применение ламотриджина и гормонального контрацептива (комбинация этинилэстрадиол/левоноргестрел) приводит к умеренному повышению клиренса левоноргестрела и изменениям уровня ФСГ и ЛГ в сыворотке крови. Влияние этих изменений на овуляторную активность яичников неизвестно. Однако нельзя исключить возможность, что у некоторых пациентов, принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения могут вызвать снижение эффективности контрацептивов. Поэтому такие пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу об изменениях менструального цикла, например, о межменструальных кровотечениях.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин характеризуется незначительным ингибирующим влиянием в отношении редуктазы дигидрофолиевой кислоты, поэтому существует вероятность влияния на метаболизм фолатов при длительной терапии. Однако ламотриджин не вызывал существенные изменения уровня гемоглобина, среднего объема эритроцитов, уровня фолатов в эритроцитах или сыворотке крови при длительности применения до 1 года и не снижал уровень фолатов в эритроцитах при длительности применения до 5 лет.

Почечная недостаточность

В исследованиях с однократным применением ламотриджина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не выявлено значительного изменения уровня ламотриджина в плазме крови. Однако накопление глюкуронидного метаболита весьма вероятно, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Нельзя назначать препарат Ламиктал пациентам, уже получающим какие-либо другие препараты, содержащие ламотриджин, без консультации врача.

Развитие детей

Данные о влиянии ламотриджина на рост, половое и когнитивное созревание, эмоциональное и поведенческое развитие детей отсутствуют.

Меры предосторожности при эпилепсии

Резкая отмена препарата Ламиктал , как и других противоэпилептических препаратов, может спровоцировать развитие судорог. Если резкое прекращение терапии не является требованием безопасности (например, при появлении сыпи), дозу препарата Ламиктал следует снижать постепенно в течение 2 недель.

В литературе имеются сообщения о том, что тяжелые судорожные приступы, включая эпилептический статус, могут привести к развитию рабдомиолиза, мультиорганных нарушений и диссеминированного внутрисосудистого свертывания иногда с летальным исходом. Подобные случаи наблюдались и при лечении пациентов ламотриджином. Вместо уменьшения может наблюдаться клинически значимое увеличение частоты развития припадков. У пациентов, страдающих более чем одним типом припадков, наблюдающуюся пользу в виде контроля одного типа припадков следует соотносить с любым отмеченным ухудшением припадков другого типа.

При применении ламотриджина могут усиливаться миоклонические припадки.

Существующие данные позволяют предположить, что ответ на лечение ламотриджином в комбинации с индукторами ферментов менее выражен, чем при комбинации с противоэпилептическими препаратами, не индуцирующими ферменты печени. Причина этого явления остается неясной.

У детей, принимающих ламотриджин для лечения типичных абсансов, эффективность препарата может сохраняться не у всех пациентов.

Меры предосторожности при биполярном аффективном расстройстве

Лечение антидепрессантами сопровождается увеличением риска развития суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков младше 18 лет с депрессивным расстройством тяжелой степени и другими психическими нарушениями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Т.к. эффект всех противоэпилептических средств характеризуется индивидуальной вариабельностью, то пациенты, принимающие препарат Ламиктал для лечения эпилепсии, должны проконсультироваться со своим врачом о специфических сложностях при вождении автомобиля.

Исследования по оценке влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев показано, что влияние ламотриджина на точную зрительно-моторную координацию, движения глаз, качание тела, а также субъективное седативное действие препарата не отличалось от плацебо. В клинических исследованиях ламотриджина зарегистрированы сообщения о нежелательных реакциях неврологического характера, таких как головокружение и диплопия. Поэтому прежде, чем приступить к управлению автомобилем или механизмами, пациенты должны оценить влияние препарата Ламиктал на свое состояние.

Исследований по взаимодействию раствора для перитонеального диализа Дианил ПД4 с глюкозой с другими лекарственными средствами не проводилось. При перитонеальном диализе возможно снижение концентрации диализуемых лекарственных средств в крови. При назначении раствора каждому конкретному больному следует учитывать возможное взаимодействие между диализной терапией и терапией, назначенной по поводу других заболеваний. Например, быстрое выведение калия может вызвать аритмии у больных, получающих препараты сердечных гликозидов; проявления интоксикации дигиталисом могут маскироваться повышенным уровнем калия или магния или гипокальциемией. Коррекция электролитного баланса диализом может обострить признаки и симптомы интоксикации сердечными гликозидами. И наоборот, проявления интоксикации могут возникнуть при средних дозах сердечных гликозидов при низком уровне калия или высоком уровне кальция.

У больных сахарным диабетом, получающих терапию инсулином, в начале применения перитонеального диализа с раствором Дианил ПД4 с глюкозой следует проводить мониторирование концентрации глюкозы в плазме крови и корригировать дозу инсулина, если необходимо. Специально спланированных исследований по изучению взаимодействия с гепарином и антибиотиками не проводилось.

Исследования in vitro показали совместимость с раствором Дианил ПД4 с глюкозой гепарина, а также следующих антибактериальных препаратов: амфотерицин В, ампициллин, азлоциллин, цефапирин, цефазолин, цефепин, цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон, ципрофлоксацин, клиндамицин, ко-тримоксазол, дефероксамин, эритромицин, гентамицин, линезолид, мезлоциллин, миконазол, моксифлоксацин, нафцилпин, офлоксацин, пенициллин G, пиперациллин, тейкопланин, тикарциллин, тобрамицин и ванкомицин. Однако, аминогликозиды не следует смешивать с пенициллинами из-за химической несовместимости.

Было обнаружено, что уридин 5’-дифосфо (УДФ-)-глюкуронилтрансферазы (УГТ) являются ферментами, отвечающими за метаболизм ламотриджина. Поэтому лекарственные препараты, которые являются индукторами или ингибиторами глюкуронирования, могут влиять на кажущийся клиренс ламотриджина. Сильные или умеренные индукторы изофермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4), которые также, как известно, являются индукторами УГТ, могут также усиливать метаболизм ламотриджина. Лекарственные препараты, которые, как было продемонстрировано, оказывают клинически значимое влияние на метаболизм ламотриджина, перечислены в Таблице 6.

Отсутствуют доказательства того, что ламотриджин вызывает клинически значимую индукцию или ингибирование изоферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать свой собственный метаболизм, но этот эффект выражен умеренно и маловероятно, что имеет клинически значимые последствия.

Таблица 6. Влияние других препаратов на глюкуронизацию ламотриджина

* Указания по дозированию препарата см. в разделе "Режим дозирования".

** Влияние прочих пероральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии не изучалось, хотя они могут оказывать подобное влияние на фармакокинетические параметры ламотриджина.

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами

Вальпроевая кислота, которая ингибирует глюкуронизацию ламотриджина, снижает скорость его метаболизма и удлиняет его средний T_1/2 почти в 2 раза. Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенабарбитал и примидон), которые индуцируют микросомальные ферменты печени, ускоряют глюкуронирование ламотриджина и его метаболизм. Сообщалось о развитии нежелательных явлений со стороны ЦНС, включавших головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, начавших принимать карбамазепин на фоне терапии ламотриджином. Эти симптомы обычно проходили после снижения дозы карбамазепина. Аналогичный эффект наблюдался при приеме ламотриджина и окскарбазепина здоровыми добровольцами, результат снижения доз не изучался.

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев при применении ламотриджина в дозе 200 мг и окскарбазепина в дозе 1200 мг окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин не изменял метаболизм окскарбазепина.

В исследовании с участием здоровых добровольцев совместное применение фелбамата (1200 мг 2 раза/сут) и ламотриджина (100 мг 2 раза/сут в течение 10 дней) не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики ламотриджина.

На основании ретроспективного анализа уровня препарата в плазме крови у пациентов, принимавших ламотриджин с габапентином и без него, выявлено, что габапентин не приводит к изменению кажущегося клиренса ламотриджина.

Возможное лекарственное взаимодействие леветирацетама и ламотриджина исследовалось путем оценки сывороточных концентраций обоих препаратов в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Эти данные показывают, что ламотриджин не влияет на фармакокинетику леветирацетама, а леветирацетам не влияет на фармакокинетику ламотриджина.

Совместное применение прегабалина (200 мг 3 раза/сут) не оказывало влияния на равновесные концентрации ламотриджина в плазме крови. Фармакокинетические взаимодействия между ламотриджином и прегабалином отсутствуют.

Применение топирамата не приводило к изменению концентрации ламотриджина в плазме крови. Прием ламотриджина приводил к увеличению концентрации топирамата на 15%.

В ходе исследования пациентов с эпилепсией совместное применение зонисамида (200- 400 мг/сут) с ламотриджином (150-500 мг/сут) в течение 35 дней не оказывало значительного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

Одновременное применение лакосамида (200, 400 или 600 мг/сут) не влияло на концентрацию ламотриджина в плазме крови в плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с парциальными припадками.

В объединенном анализе данных трех плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых изучали дополнительное применение перампанела у пациентов с парциальными припадками и первичными генерализованными тонико-клоническими припадками, наиболее высокая изученная доза перампанела (12 мг/сут) приводила к повышению клиренса ламотриджина менее чем на 10%. Эффект такой величины не рассматривается как клинически значимый.

Несмотря на то, что ранее сообщалось об изменении концентрации в плазме крови других противоэпилептических препаратов, контролируемые исследования не показали, что ламотриджин влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противоэпилептических препаратов. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие противоэпилептические препараты из участков связывания с белками.

Взаимодействие с другими психотропными препаратами

Фармакокинетика лития при приеме безводного глюконата лития (по 2 г 2 раза/сут в течение 6 дней) у 20 здоровых добровольцев не менялась при совместном применении ламотриджина в дозе 100 мг/сут.

Многократный прием бупропиона внутрь не оказывал статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина у 12 участников и вызывал только незначительное увеличение AUC ламотриджина глюкуронида.

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев оланзапин в дозе 15 мг снижал AUC и С_max ламотриджина в среднем на 24% и 20% соответственно. Эффект такой величины, как правило, не является клинически значимым. Ламотриджин в дозе 200 мг не влиял на фармакокинетику оланзапина.

Многократный прием ламотриджина внутрь (400 мг/сут) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона после приема разовой дозы 2 мг у 14 здоровых взрослых добровольцев.

При этом отмечалась сонливость:

• у 12 из 14 добровольцев при совместном применении рисперидона в дозе 2 мг и ламотриджина;
• у 1 из 20 добровольцев при приеме только рисперидона;
• ни у одного добровольца при приеме только ламотриджина.

В исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярным аффективным расстройством I типа, получавших по установленной схеме ламотриджин (не менее 100 мг/сут), дозы арипипразола увеличивали с 10 мг/сут до конечного значения 30 мг/сут в течение 7-дневного периода и далее продолжали лечение с приемом препарата 1 раз/сут в течение еще 7 дней. Наблюдалось среднее снижение примерно на 10% С_max и AUC ламотриджина. Не ожидается, что влияние такой величины будет иметь клиническое последствие.

В экспериментах по ингибированию in vitro было показано, что при совместной инкубации амитриптилин, бупропион, клоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам оказывали минимальное влияние на образование основного метаболита ламотриджин-2-N-глюкуронида. Данные по изучению метаболизма буфуралола микросомальными ферментами печени, выделенными у человека, позволили сделать вывод, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP2D6. Результаты исследований in vitro также позволяют предположить, что клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон вряд ли могут оказывать влияние на клиренс ламотриджина.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина. В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев отмечено, что прием комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела в одной таблетке, вызывал приблизительно двукратное повышение клиренса ламотриджина (после его приема внутрь), что приводило к снижению AUC и С_max ламотриджина в среднем на 52% и 39% соответственно. В течение недели, свободной от приема препарата (т.е. при недельном перерыве в приеме контрацептива), наблюдалось постепенное повышение концентрации ламотриджина в сыворотке крови, при этом концентрация ламотриджина, измеренная в конце этой недели перед введением следующей дозы, была в среднем примерно в 2 раза выше, чем в период совместного приема.

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов. В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев показано, что в период равновесных концентраций ламотриджин в дозе 300 мг не влиял на фармакокинетику этинилэстрадиола - компонента комбинированного перорального контрацептива. Отмечалось умеренное повышение клиренса компонента перорального контрацептива - левоноргестрела (после его приема внутрь), что приводило к снижению AUC и С_max левоноргестрела в среднем на 19% и 12% соответственно. Измерение сывороточного уровня ФСГ, ЛГ и эстрадиола во время этого исследования выявило некоторое уменьшение подавления гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя измерение сывороточного прогестерона ни у одной из 16 женщин не выявило гормонального подтверждения овуляции. Влияние умеренного повышения клиренса левоноргестрела и изменения сывороточного уровня ФСГ и ЛГ на овуляционную активность яичников не установлено. Влияние других доз ламотриджина (кроме 300 мг/сут) не изучалось, и исследования с другими гормональными препаратами не проводились.

Взаимодействие с другими препаратами

В исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев выявлено, что рифампицин повышал клиренс ламотриджина и снижал его Т_1/2 благодаря индукции ферментов печени, ответственных за глюкуронизацию. Пациентам, одновременно принимающим рифампицин, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронизации.

В исследовании с участием здоровых добровольцев при применении лопинавира и ритонавира наблюдалось снижение примерно на 50% концентрации ламотриджина в плазме крови, возможно, вследствие индукции глюкуронизации. Пациентам, одновременно принимающим лопинавир и ритонавир, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронизации.

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев прием атазанавира и/или ритонавира (300 мг/100 мг) приводил к снижению значений AUC и С_max ламотриджина в плазме крови (в разовой дозе 100 мг) в среднем на 32% и 6% соответственно.

Результаты исследований in vitro по оценке влияния ламотриджина на катионные переносчики органических субстратов показали, что именно ламотриджин, а не его метаболит 2(N)-глюкуронид, является ингибитором катионных переносчиков органических субстратов в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные показывают, что ламотриджин является ингибитором катионных переносчиков органических субстратов со значением IC₅₀, равным 53.8 мкМ.

Влияние на лабораторные показатели

Ламотриджин, как сообщалось, влияет на проведение некоторых экспресс-методов анализа мочи с целью выявления запрещенных препаратов, что может привести к ложноположительным результатам, в частности при выявлении фенциклидина. Для подтверждения положительного результата должен использоваться более специфичный альтернативный химический метод.

Следствиями возможной передозировки могут быть гиперволемия, гиповолемия, нарушения электролитного обмена или гипергликемия. Использование избыточного количества раствора для перионеального диализаДианил ПД4 с глюкозой 3.86% может привести к значительной потере воды пациентом.

Мероприятия в случае возникновения гиперволемии заключаются во введении гипертонических растворов для перитонеального диализа и ограничении введения жидкости. Терапия гиповолемии проводится посредством заместительного введения жидкости перорально или в/в, в зависимости от степени дегтадратации. Терапия электролитных нарушений проводится в соответствии с типом электролитного нарушения, установленного при анализе крови. Наиболее вероятным нарушением является гипокалиемия. Коррекция гипокалиемии проводится лечащим врачом и заключается в пероральном приеме препаратов калия или в добавлении калия хлорида в раствор для перитонеального диализа.

Терапия гипергликемии у пациентов, больных диабетом, заключается в коррекции доз инсулина.

Симптомы: сообщалось об однократном приеме доз ламотриджина, превышающих максимальные терапевтические в 10-20 раз, включая случаи летального исхода. Передозировка проявилась симптомами, включавшими нистагм, атаксию, нарушения сознания, припадки эпилепсии и кому. При передозировке у пациентов также наблюдалось расширение комплекса QRS (задержка внутрижелудочковой проводимости). Расширение комплекса QRS длительностью более 100 мс может быть связана с более выраженной токсичностью.

Лечение: в случае передозировки пациента необходимо госпитализировать и провести соответствующую поддерживающую терапию. По показаниям следует провести лечение, направленное на уменьшение всасывания (активированный уголь). Дальнейшее ведение пациента должно осуществляться согласно клиническим показаниям. Опыт применения гемодиализа при лечении передозировки отсутствует. У 6 добровольцев с почечной недостаточностью 20% ламотриджина было выведено из организма во время 4-часового сеанса гемодиализа.