Диартрин и Прогестерон

• симптоматическое лечение остеоартроза тазобедренных и коленных суставов при отсутствии необходимости достижения быстрого эффекта.

Бесплодие вследствие недостаточности желтого тела.

Назначение препарата должен выполнять специалист с опытом лечения остеоартрита (остеоартроза).

Препарат принимают внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не открывая, и запивать стаканом воды.

Стандартный прием - по 1 капс. 2 раза/сут (утром и вечером после еды). Поскольку у некоторых пациентов может развиться жидкий стул или диарея, рекомендуется начинать прием препарата по 50 мг 1 раз/сут с вечерним приемом пищи в течение первых 2-4 недель. Затем возможно применение по 50 мг 2 раза/сут с пищей: первый раз с утренним приемом пищи, второй - с вечерним приемом пищи.

Эффект от лечения следует ожидать через 2-4 недели. Препарат принимают непрерывно длительно или курсами продолжительностью не менее 4 месяцев.

Поскольку пациенты пожилого возраста более уязвимы для осложнений, связанных с острой диареей, не рекомендуется назначать препарата пациентам в возрасте старше 65 лет с диареей в анамнезе. Не требуется никакого изменения дозы при лечении пациентов старшего возраста. Однако следует проявлять осторожность. В случае возникновения диареи пациенту необходимо прекратить лечение и проконсультироваться с лечащим врачом.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) доза препарата должна быть снижена в два раза до 50 мг (1 капсула/сут).

В/м - 12.5 мг/сут в течение 2 недель с момента овуляции.

• повышенная чувствительность к диацереину, другим компонентам препарата или производным антрахинона;
• воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона);
• кишечная непроходимость;
• боль в животе неясного генеза;
• пациенты с заболеваниями печени (в т.ч. в анамнезе);
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: почечная недостаточность средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин), синдром раздраженной толстой кишки, пациенты в возрасте 65 лет и старше.

Тромбоз глубоких вен, тромбофлебит; тромбоэмболические нарушения (тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт), внутричерепное кровоизлияние или наличие данных состояний/заболеваний в анамнезе; кровотечения из влагалища неясного генеза; неполный аборт; порфирия; установленные или подозреваемые злокачественные новообразования молочных желез и половых органов; тяжелые заболевания печени (в т.ч. холестатическая желтуха, гепатит, синдромы Дубина-Джонсона, Ротора, злокачественные опухоли печени) в настоящее время или в анамнезе; идиопатическая желтуха, зуд или герпес во время предыдущей беременности; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); повышенная чувствительность к прогестерону.

С осторожностью

Заболевания сердечно-сосудистой системы, артериальная гипертензия, хроническая почечная недостаточность, сахарный диабет, бронхиальная астма, эпилепсия, мигрень, депрессия, гиперлипопротеинемия, нарушения функции печени легкой и средней степени тяжести, фоточувствительность.

Определение частоты побочных реакций представлено в следующем порядке, согласно классификации ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным).

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны пищеварительной системы: редко - диарея, тошнота, рвота, боль в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, сыпь.

Прочие: редко - недомогание; частота неизвестна - интенсивное окрашивание мочи (в зависимости от pH) от желтого до коричневого цвета (не имеет клинического значения и не требует отмены препарата или снижения его дозы).

Пациент должен быть предупрежден о том, что если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются или отмечаются другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, необходимо сообщить об этом врачу.

Со стороны иммунной системы: кожный зуд, сыпь, крапивница, анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы: гирсутизм.

Со стороны обмена веществ: отеки, увеличение или уменьшение массы тела, снижение аппетита, гипертермия.

Со стороны психики: апатия, дисфория, депрессия, лабильность настроения.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, астения, неврит зрительного нерва.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения.

Со стороны сосудов: повышение АД, тромбоэмболия (в т.ч. легочной артерии), тромбоз сосудов головного мозга или вен сетчатки, тромбофлебит, геморрагическая сыпь.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, вздутие живота, запор, диарея, боль в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит, холестатическая желтуха, холестатический гепатит.

Со стороны половых органов и молочной железы: изменение либидо; "прорывное" кровотечение; "мажущие" кровянистые выделения; аменорея; укорочение менструального цикла; эрозия шейки матки; спазм мышц матки, выделения из влагалища, зуд и ощущение дискомфорта во влагалище, вульвовагинит, синдром гиперстимуляции яичников, «приливы», злокачественные заболевания молочной железы; изменение вязкости секрета шейки матки; предменструальный синдром; галакторея; увеличение, боль и напряжение молочных желез.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине.

Со стороны кожи и подкожных тканей: акне, алопеция, многоформная эритема, узловатая эритема.

Со стороны мочевыделительной системы: цистит.

Общие реакции: общее недомогание, усталость

Местные реакции: гиперемия, раздражение и/или боль в месте введения, гематома, уплотнение, отек и зуд в месте инъекции.

Диацереин – производное антрахинолина, деацетилированное производное реина.

Метаболизируется до активного метаболита реина, ингибирует активность интерлейкина-1, играющего важную роль в развитии воспаления и деградации хряща при остеоартрозе.

Диацереин ингибирует действие других цитокинов, включая интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-α. Диацереин также замедляет образование металлопротеиназ (коллагеназа, эластаза), которые участвуют в процессе повреждения хрящевой ткани. При длительном применении диацереин стимулирует синтез протеогликанов и не влияет на синтез простагландинов. Действие развивается через 2-4 недели.

Диацереин обладает анальгезирующей и противовоспалительной активностью при приеме внутрь.

Гормон, идентичный естественному гормону желтого тела яичника. Связываясь с рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней, проникает в ядро, где активируя ДНК, стимулирует синтез РНК.

Способствует переходу слизистой оболочки матки из фазы пролиферации, вызываемой фолликулярным гормоном эстрадиолом, в секреторную фазу. После оплодотворения способствует переходу в состояние, необходимое для развития оплодотворенной яйцеклетки. Уменьшает возбудимость и сократимость мускулатуры матки и маточных труб. Способствует образованию нормального эндометрия. Стимулирует развитие концевых элементов молочной железы, индуцирует лактацию.

Стимулируя протеинлипазу, увеличивает запасы жира, повышает утилизацию глюкозы. Увеличивая концентрацию базального и стимулированного инсулина, способствует накоплению в печени гликогена, повышает выработку гонадотропных гормонов гипофиза; уменьшает азотемию, увеличивает выведение азота с мочой.

Всасывание и распределение

Диацереин быстро всасывается из ЖКТ и полностью деацетилируется до реина. Биодоступность увеличивается на 25% при одновременном приеме с пищей.

T_max реина в плазме крови - 144 мин. При однократном приеме 50 мг диацереина C_max реина в плазме крови - 3.15 мг/л, при многократном приеме, в связи с кумуляцией препарата, C_max повышается.

Связывание реина с белками (альбумином) практически 100%. Реин проникает через плацентарный барьер и ГЭБ.

Выведение

T_1/2 – 255 мин. Реин выводится почками в неизменном виде (20%) и в виде глюкуронида (60%) и сульфата (20%).

После в/м введения всасывается быстро и практически полностью. После в/м введения 10 мг прогестерона C_max в плазме достигается в течение приблизительно 8 ч и остается выше базального уровня в течение около 24 ч. Прогестерон активно связывается с белками плазмы крови, главным образом, с альбумином (50-54%) и кортикостероид-связывающим глобулином (43-48%). Метаболизируется в печени с образованием метаболитов - прегнандиола и прегнанолона, которые конъюгируют с глюкуроновой и серной кислотами. В метаболизме участвует изофермент СYР2С19. Метаболиты прогестерона выводятся почками - 50-60%, через кишечник - более 10%. Количество метаболитов, выводимых почками, колеблется в зависимости от фазы желтого тела. T_1/2 - несколько минут.

Исследований, подтверждающих безопасность применения диацереина в период беременности и кормления грудью, не проводилось. Данных о влиянии диацереина на развитие плода нет. Применение при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Продолжительность лечения в зависимости от достигнутого результата может быть длительной. В период, предшествующий развитию терапевтического эффекта, препарат можно принимать одновременно с анальгетиками и НПВП.

Необходим периодический контроль показателей крови, печеночных ферментов, мочи.

При ухудшении функции почек врач должен снизить дозу препарата.

Не рекомендуется применение диацереина при быстро прогрессирующем остеоартрозе тазобедренного и коленного суставов вследствие медленного развития клинического эффекта лекарственного препарата.

Диарея

Прием диацереина часто приводит к развитию диареи (см. раздел "Побочное действие"), что может вызвать обезвоживание и гипокалиемию. При развитии диареи следует прекратить прием препарата и немедленно связаться с врачом, чтобы обсудить альтернативное лечение.

Необходимо проявлять осторожность, если пациент одновременно получает диуретики, т.к. могут развиться обезвоживание и гипокалиемия. Особую осторожность следует соблюдать при гипокалиемии у пациентов, получавших сердечные гликозиды (дигитоксин, дигоксин) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Следует избегать одновременного применения слабительных лекарственных средств.

Гепатотоксичность

В ходе пострегистрационного мониторинга были выявлены случаи повышения активности печеночных ферментов в сыворотке крови и симптоматическое острое поражение печени (см. раздел "Побочное действие").

Перед началом лечения пациента следует опросить о сопутствующих, текущих и имеющихся в анамнезе заболеваниях печени, провести обследование для выявления нарушений функционального состояния печени. Заболевания печени являются противопоказанием к применению диацереина (см. раздел "Противопоказания").

Необходимо выполнять контроль лабораторных и клинических проявлений повреждения печени, соблюдать меры предосторожности при одновременном применении с другими лекарственными средствами с характерным риском развития гепатотоксических реакций. Пациентам следует рекомендовать ограничить потребление алкоголя во время применения диацереина.

Лечение препаратом диацереина необходимо прекратить, если выявлено повышение активности печеночных ферментов или подозревается развитие симптомов поражения печени. Пациента следует проинформировать о признаках и симптомах гепатотоксичности и рекомендовать немедленно обращаться к врачу в случае появления подозрения на развитие симптомов поражения печени.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние на концентрацию внимания, быстроту психомоторных реакций при управлении транспортными средствами, механизмами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности не изучалось.

Не применяется с целью контрацепции.

До начала применения прогестерона необходимо проведение медицинского обследования, включающего обследование молочных желез и органов малого таза и исследование мазка по Папаниколау.

Следует принимать с осторожностью у пациенток с заболеваниями и состояниями, которые могут усугубляться при задержке жидкости (артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, хроническая почечная недостаточность, эпилепсия, мигрень, бронхиальная астма); у пациенток с сахарным диабетом; нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести; фоточувствительностью.

Необходимо наблюдать за пациентками с депрессией в анамнезе, и в случае развития депрессии тяжелой степени, необходимо отменить прогестерон.

Пациентки с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием их в анамнезе должны также периодически наблюдаться врачом.

При длительном лечении прогестероном необходимо регулярно проводить медицинские осмотры (включая исследование функции печени); лечение необходимо отменить в случае возникновения отклонений от нормальных показателей функциональных проб печени или холестатической желтухи.

При применении прогестерона возможно снижение толерантности к глюкозе и увеличение потребности в инсулине и других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом.

В случае появления аменореи в процессе лечения необходимо исключить беременность.

В случае ациклических кровотечений не следует применять прогестерон до выяснения их причины, включая проведение гистологического исследования эндометрия.

При наличии в анамнезе хлоазмы или склонности к ее развитию пациенткам рекомендуется избегать УФ-облучения.

Из-за риска развития тромбоэмболических осложнений следует прекратить применение прогестерона в случае возникновения: зрительных нарушений, таких как потеря зрения, экзофтальм, двоение в глазах, сосудистые поражения сетчатки; мигрени; венозной тромбоэмболии или тромботических осложнений, независимо от их локализации.

При наличии тромбофлебита в анамнезе, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением.

Применение прогестерона может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, включая показатели функции печени, щитовидной железы; параметры коагуляции; концентрацию прегнандиола.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами или занятии деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Антациды уменьшают абсорбцию диацереина.

При одновременном приеме с лекарственными средствами, влияющими на микрофлору кишечника (в т.ч. с антибиотиками), а также с веществами, изменяющими качество содержимого кишечника и скорость его опорожнения (например, клетчатка), может повыситься частота нежелательных реакций со стороны пищеварительной системы.

Лекарственные средства, содержащие алюминия гидроксид и/или магния гидроксид, снижают биодоступность диацереина.

Одновременное применение со слабительными средствами не рекомендуется.

Прогестерон усиливает действие диуретиков, гипотензивных лекарственных средств, иммунодепрессантов, антикоагулянтов.

Уменьшает лактогенный эффект окситоцина.

Одновременное применение с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени CYP3A4, такими как барбитураты, противоэпилептические препараты (фенитоин), рифампицин, фенилбутазон, спиронолактон, гризеофульвин, сопровождается ускорением метаболизма прогестерона в печени.

Одновременный прием прогестерона с некоторыми антибиотиками (пенициллины, тетрациклины) может привести к снижению его эффективности из-за нарушения кишечно-печеночной рециркуляции половых гормонов вследствие изменения кишечной микрофлоры.

Степень выраженности указанных взаимодействий может варьировать у разных пациенток, поэтому прогноз клинических эффектов перечисленных взаимодействий затруднен.

Кетоконазол может увеличить биодоступность прогестерона.

Прогестерон может повышать концентрацию кетоконазола и циклоспорина.

Прогестерон может снизить эффективность бромокриптина.

Прогестерон может вызвать снижение толерантности к глюкозе, вследствие чего - увеличить потребность в инсулине или других гипогликемических препаратах у пациенток с сахарным диабетом.

Биодоступность прогестерона может быть снижена у курящих пациенток и при чрезмерном употреблении алкоголя.

Симптомы: диарея, слабость.

Лечение: симптоматическое. При выраженной диарее необходимо восполнение водно-электролитного баланса.